Trabectedin - Trabectedin
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Йонделис |
| Другие имена | эктеинасцидин 743, ET-743 |
| AHFS /Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a615059 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутривенно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетический данные | |
| Биодоступность | Не применимо (только IV) |
| Связывание с белками | 94–98% |
| Метаболизм | Печень (по большей части CYP3A4 -опосредованно) |
| Устранение период полураспада | 180 часов (среднее) |
| Экскреция | Преимущественно каловые |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.223.368  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C39ЧАС43N3О11S |
| Молярная масса | 761.84 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверять) | |
Trabectedin, продается под торговой маркой Йонделис, представляет собой противоопухолевый химиотерапевтический препарат для лечения продвинутых саркома мягких тканей и рак яичников.[2][3]
Наиболее частые побочные реакции включают тошноту, усталость, рвоту, запор, снижение аппетита, диарею, периферические отеки, одышку и головную боль.[2][3]
Он продается компаниями Pharma Mar S.A. и Johnson and Johnson. Он одобрен для использования в Европейском Союзе, России, Южной Корее и США. Европейская комиссия и США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предоставлено орфанный препарат статус trabectedin для сарком мягких тканей и рак яичников.
Открытие и производство
В 1950-х и 1960-х годах Национальный институт рака провел обширную программу скрининга материалов растений и морских организмов. В рамках этой программы извлеките из морской брызг Ecteinascidia turbinata было обнаружено, что он обладает противораковой активностью в 1969 году.[4]Разделение и определение характеристик активных молекул потребовало много лет для разработки достаточно чувствительных методов, и структура одной из них, Ecteinascidin 743, была определена KL Rinehart в Университете штата Иллинойс в 1984 году.[5] Райнхарт собрал свои морские брызги, ныряя с аквалангом на рифах Вест-Индии.[6] Недавно,[когда? ] биосинтетический путь, ответственный за производство препарата, как было установлено, происходит из Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, микробный симбионт оболочки.[7]Испанская компания ФармаМар лицензировал соединение от Университета Иллинойса до 1994 г.[нужна цитата ] и попытался фармить морской брызг с ограниченным успехом.[6] Урожайность от морского сквирта крайне низкая - 1 тонна животных необходимо для выделения 1 грамма трабектина - и около 5 граммов считалось необходимым для клинических испытаний[8] поэтому Райнхарт спросил химика из Гарварда Э. Дж. Кори искать синтетический метод приготовления. Его группа разработала такой метод и опубликовала его в 1996 году.[9] Позже за ним последовал более простой и управляемый метод, который был запатентован Гарвардом и впоследствии передан PharmaMar по лицензии.[6] Электрический ток[когда? ] поставка основана на полусинтетическом процессе, разработанном PharmaMar, начиная с сафрацин B, антибиотик, полученный путем ферментации бактерии Pseudomonas fluorescens.[10] PharmaMar заключила соглашение с Johnson & Johnson о продаже препарата за пределами Европы.[нужна цитата ]
Допуски и показания
Трабектин был впервые испытан на людях в 1996 году.[нужна цитата ]
Саркома мягких тканей
В 2007 году Европейская комиссия дала разрешение на продажу трабектина под торговым названием Yondelis «для лечения пациентов с прогрессирующей саркомой мягких тканей после неудачного лечения. антрациклины и ифосфамид, или которые не подходят для приема этих агентов ".[11][3] Комитет по оценке Европейского агентства медицины, Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP), отметили, что трабектин не оценивался в адекватно спланированном и проанализированном рандомизированном контролируемом исследовании по сравнению с лучшими текущими методами лечения, и что данные клинической эффективности были в основном основаны на пациентах с липосаркома и лейомиосаркома. Однако основное исследование показало значительную разницу между двумя разными схемами лечения трабектином, и из-за редкости заболевания CHMP посчитал, что разрешение на продажу может быть выдано в исключительных обстоятельствах.[12] В рамках одобрения PharmaMar согласился провести дополнительное исследование, чтобы определить, есть ли какие-либо конкретные хромосомные транслокации может быть использован для прогнозирования реакции на трабектин.[13]
Трабектин также одобрен в Южной Корее.[14] и Россия.[нужна цитата ]
В 2015 г. (после исследования фазы III, сравнивающего трабектин с дакарбазин[15]), США FDA одобренный трабектин (Йонделис) для лечения липосаркомы и лейомиосаркомы, которые неоперабельны или дают метастазы. Пациенты должны предварительно пройти курс химиотерапии антрациклином.[16]
Рак яичников и др.
В 2008 году было объявлено о подаче регистрационного досье в Европейское агентство по лекарствам и FDA для Йонделиса при применении в сочетании с пегилированный липосомальный доксорубицин (Doxil, Caelyx) для лечения женщин с рецидивом рак яичников. В 2011 году компания Johnson & Johnson добровольно отозвала заявку в США после запроса FDA о проведении дополнительного исследования фазы III в поддержку заявки.[17]
Trabectedin - это[когда? ] также в фазе II испытаний рака простаты, груди и детей.[18]
Структура
Trabectedin состоит из трех тетрагидроизохинолин части, восемь колец, включая одно 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее цистеин остаток и семь хиральных центров.
Биосинтез
Биосинтез трабектина в Candidatus Endoecteinascidia frumentensis начинается с нагрузки жирных кислот на ацил-лигазный домен модуля EtuA3. Затем загружаются цистеин и глицин как канонические аминокислоты NRPS. Остаток тирозина модифицируется ферментами EtuH, EtuM1 и EtuM2 для добавления гидроксила в мета-положение фенола и добавления двух метильных групп в пара-гидроксильном и метауглеродном положениях. Этот модифицированный тирозин реагирует с исходным субстратом через Реакция Пикте-Шпенглера, где аминогруппа превращается в имин путем депротонирования, затем атакует свободный альдегид с образованием карбокатиона, который гасится электронами из метилфенольного кольца. Это делается в T-домене EtuA2. Эту реакцию проводят второй раз, чтобы получить димер модифицированных остатков тирозина, которые в дальнейшем подверглись циклизации посредством реакции Пикте-Шпенглера, давая бициклический кольцевой фрагмент. Ферменты EtuO и EtuF3 продолжают посттрансляционную модификацию молекулы, добавляя несколько функциональных групп и создавая сульфидный мостик между исходным остатком цистеина и бета-углеродом первого тирозина с образованием ET-583, ET-597, ET-596. и ET-594, которые были ранее изолированы.[7] Треть О-метилированный тирозин добавляют и подвергают циклизации через Pictet-Spangler с получением конечного продукта.[7]
Полный синтез
В полный синтез автор: E.J. Кори [9] использовали этот предложенный биосинтез для руководства своей синтетической стратегией. В синтезе используются такие реакции, как Реакция Манниха, Реакция Пикте-Шпенглера, то Перестановка Курция, и хиральный родий -основан дифосфин -катализированный энантиоселективный гидрирование. Отдельный синтетический процесс также включал Уги реакция чтобы помочь в образовании пентациклического ядра. Эта реакция была беспрецедентной для использования такой многокомпонентной реакции с одним горшком в синтезе такой сложной молекулы.
Механизм действия
Недавно,[когда? ] было показано, что трабектин блокирует связывание ДНК онкогенных фактор транскрипции ФУС-ЧОП и переворачивает программу транскрипции в миксоидная липосаркома. Обращая вспять генетическую программу, созданную этим фактором транскрипции, трабектин способствует дифференцировке и изменяет онкогенный фенотип в этих клетках.[19]
Помимо транскрипционной интерференции, механизм действия трабектина сложен и до конца не изучен. Известно, что это соединение связывает и алкилирует ДНК в положении N2 гуанина. Это известно из in vitro Работают, что это связывание происходит в малой бороздке, охватывает примерно от трех до пяти пар bpbase и наиболее эффективно с последовательностями CGG. Дополнительные подходящие связывающие последовательности представляют собой TGG, AGC или GGC. После связывания этот обратимый ковалентный аддукт изгибает ДНК по направлению к большой бороздке, напрямую мешает активированной транскрипции, отравляет эксцизионная репарация нуклеотидов, связанная с транскрипцией комплекс, способствует деградации РНК-полимеразы II и генерирует двухцепочечные разрывы ДНК.[19]
Общество и культура
Легальное положение
В сентябре 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало оставить использование трабектина для лечения рака яичников без изменений.[20]
Рекомендации
- ^ «Йонделис 1 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 21 сентября 2020 г.. Получено 30 сентября 2020.
- ^ а б c «Йонделистрабектин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 22 сентября 2020 г.. Получено 30 сентября 2020.
- ^ а б c d «Йонделис ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 30 сентября 2020.
- ^ Лихтер; и другие. Worthen LW (ред.). «Еда-лекарства из моря. Сборник: 20–23 августа 1972 г.». 173. Marine Tech Soc: 117–127. Цитировать журнал требует
| журнал =(помощь) - ^ Райнхарт К.Л. (январь 2000 г.). «Противоопухолевые составы из оболочников». Med Res Rev. 20 (1): 1–27. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1128 (200001) 20: 1 <1 :: AID-MED1> 3.0.CO; 2-A. PMID 10608919.
- ^ а б c «Созданы сильнодействующие лекарства от рака - рецепт из морских брызг».
- ^ а б c Рат С.М. и др. (Ноябрь 2011 г.). «Метаомная характеристика консорциума морских беспозвоночных микробов, который производит химиотерапевтический натуральный продукт ET-743». ACS Химическая биология. 6 (11): 1244–56. Дои:10.1021 / cb200244t. ЧВК 3220770. PMID 21875091.
- ^ «Новый ученый».
- ^ а б Э. Дж. Кори; Дэвид Ю. Джин и Роберт С. Каниа (1996). «Энантиоселективный тотальный синтез эктеинасцидина 743». Варенье. Chem. Soc. 118 (38): 9202–9203. Дои:10.1021 / ja962480t.
- ^ К. Куэвас; и другие. (2000). «Синтез эктеинасцидина ЕТ-743 и фталасцидина РТ-650 из цианосафрацина В». Орг. Латыш. 2 (16): 2545–2548. Дои:10.1021 / ol0062502. PMID 10956543.
- ^ «Резюме положительного заключения после авторизации» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 12 ноября 2019.
- ^ «Оценка CHMP» (PDF).
- ^ «Сайт ФармаМар».[мертвая ссылка ]
- ^ "Южная Корея одобрила лекарство от рака Zeltia Yondelis". Рейтер. 8 мая 2008 г.. Получено 30 сентября 2020.
- ^ Трабектин превосходит дакарбазин при лейомиосаркоме, липосаркоме
- ^ FDA одобрило Trabectedin (Yondelis) для лечения прогрессирующей саркомы мягких тканей
- ^ Гроган, Кевин (3 мая 2011 г.). "J&J подает заявку на Yondelis из Zeltia". Журнал PharmaTimes. Лондон, Англия. Интернет PharmaTimes. Архивировано из оригинал 7 мая 2011 г.. Получено 7 мая 2011.
- ^ «Сайт ФармаМар».
- ^ а б Грохар; и другие. (2011). «Эктеинасцидин 743 мешает активности EWS-FLI1 в клетках саркомы Юинга». Неоплазия. 13 (2): 145–153. Дои:10.1593 / neo.101202. ЧВК 3033593. PMID 21403840. и цитируемые там работы.
- ^ «Йонделис». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 30 сентября 2020.
