Бусульфан - Википедия - Busulfan

Бусульфан
Клинические данные
Торговые наименования	Майеран, Бусилвекс, Бусульфекс IV
Другие имена	1,4-бутандиол диметансульфонат
AHFS /Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a682248
Данные лицензии	Европа EMA: по ИНН; нас DailyMed: Бусульфан; нас FDA: Бусульфан;
Беременность; категория	AU: D; нас: D (свидетельство риска); ;
Маршруты; администрация	Устно, внутривенный
Код УВД	L01AB01 (ВОЗ) ;
Легальное положение
Легальное положение	AU: S4 (Только по рецепту) ; CA: ℞-только ; Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) ; нас: ℞-только ; Европа: Только прием ;
Фармакокинетический данные
Биодоступность	60–80% (перорально)
Связывание с белками	32.4%
Метаболизм	Печень
Устранение период полураспада	2,5 часа
Экскреция	Моча (25–60%)
Идентификаторы
	Название ИЮПАК Бутан-1,4-диил диметансульфонат;
Количество CAS	55-98-1 ;
PubChem CID	2478;
IUPHAR / BPS	7136;
DrugBank	DB01008 ;
ChemSpider	2384 ;
UNII	G1LN9045DK;
КЕГГ	D00248 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 28901 ;
ЧЭМБЛ	ChEMBL820 ;
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID3020910 ;
ECHA InfoCard	100.000.228
Химические и физические данные
Формула	C6ЧАС14О6S2
Молярная масса	246.29 г · моль−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение;
	Улыбки O = S (= O) (OCCCCOS (= O) (= O) C) C;
	ИнЧИ InChI = 1S / C6H14O6S2 / c1-13 (7,8) 11-5-3-4-6-12-14 (2,9) 10 / h3-6H2,1-2H3 ; Ключ: COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N ;
	(проверять)

Бусульфан (Myleran, GlaxoSmithKline, Бусульфекс IV, Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) это химиотерапевтический препарат используется с 1959 года. Это неспецифический клеточный цикл. алкилирующий противоопухолевый агент, в классе алкилсульфонаты. Его химическое обозначение - 1,4-бутандиолдиметансульфонат.

История

Бусульфан одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения хронический миелоидный лейкоз (CML) в 1999 году. Бусульфан был основой химиотерапевтический лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) до тех пор, пока он не будет вытеснен новым золотым стандартом, иматиниб, хотя в определенной степени он все еще используется из-за относительно низкой стоимости препарата.

Показания

Бусульфан используется в педиатрии и у взрослых в сочетании с циклофосфамид или же флударабин /клофарабин в качестве кондиционирующего агента до трансплантация костного мозга, особенно в хронический миелолейкоз (CML) и другие лейкемии, лимфомы, и миелопролиферативные заболевания. Бусульфан может контролировать опухолевую нагрузку, но не может предотвратить трансформацию или исправить цитогенные нарушения.

Препарат был недавно использован в исследовании для изучения роли транспортируемых тромбоцитами серотонин в печень регенерация.^[1]

Доступность

Майеран выпускается в таблетках, покрытых белой пленкой, с 2 мг бусульфана на таблетку. После 2002 г. появился большой интерес к внутривенному введению бусульфана. Бусульфекс поставляется в виде раствора для внутривенного введения с 6 мг / мл бусульфана. Бусульфекс оказался столь же эффективным, как и пероральный бусульфан, с предположительно менее токсичными побочными эффектами. Фармакокинетические и динамические исследования подтверждают это использование, что побудило его использовать в режимах трансплантации, особенно у ослабленных пациентов. Флударабин + бусульфан - типичный пример такого использования.

Побочные эффекты

Токсичность может включать интерстициальную легочный фиброз («легкое бусульфана»), гиперпигментация, припадки, печеночный (веноокклюзионная болезнь ) (VOD) или синдром синусоидальной обструкции (SOS),^[2]^[3] рвота и синдром истощения. Бусульфан также вызывает тромбоцитопения, состояние пониженной крови тромбоцит количество и активность, а иногда и медуллярный аплазия.^[4] Судороги и VOD являются серьезной проблемой при терапии бусульфаном, и для предотвращения этих эффектов часто используется профилактика. VOD в печени - это токсичность, ограничивающая дозу. Симптомы VOD включают увеличение веса, повышенное билирубин, болезненно гепатомегалия, и отек. Причина, по которой бусульфан вызывает VOD, в основном неизвестна и может быть смертельной. ^[3] Урсодиол может рассматриваться для профилактики веноокклюзионных заболеваний.

Перед приемом бусульфана часто назначают противорвотные средства, чтобы предотвратить рвоту (рвоту).

Фенитоин может использоваться одновременно для предотвращения судорог. Леветирацетам, показал эффективность в качестве профилактики судорог, вызванных бусульфаном. Бензодиазепины может также использоваться при судорогах, вызванных бусульфаном.^[5]

Бусульфан внесен в список МАИР как группа 1 канцероген.

Способ применения и дозы, фармакокинетика.

В качестве дополнительной терапии с циклофосфамид для кондиционирования перед трансплантация костного мозга Взрослым и детям с массой тела> 12 кг внутривенно (IV) бусульфан (Bulsulfex) вводят из расчета 0,8 мг / кг каждые шесть часов в течение 16 доз (четыре дня). Бусульфан внутривенно обычно вводится в течение двух часов. Как внутривенные, так и пероральные препараты требуют профилактики. противорвотное средство агенты, вводимые до дозы бусульфана и запланированные противорвотные средства вводится после этого. Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно различается у разных людей.^[6] Рекомендуется принимать бусульфан натощак, чтобы снизить риск тошнота и рвота.

Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение одного часа после перорального приема. Около 30% препарата связывается с белками плазмы, такими как альбумин.

Бусульфан терапевтический мониторинг лекарств заполняется на основе минимальных (перед дозой) уровней с целевым шестичасовым площадь под кривой (AUC) от 900 до 1500 микромоль · мин. AUC (шесть часов)> 1500 микромоль · мин связаны с VOD в печени, и следует рассмотреть возможность последующего снижения дозы. AUC (шесть часов) <900 микромоль · мин связаны с неполным Костный мозг абляция следует рассмотреть возможность последующего увеличения дозы. Корректировка дозы осуществляется с помощью кинетика первого порядка, так что скорректированная доза = текущая доза × (целевая AUC / фактическая AUC).

Лекарственные взаимодействия

Бусульфан метаболизируется через глутатион конъюгация в печени с неактивным метаболиты. Итраконазол может снизить клиренс бусульфана до 25%, что приводит к повышению уровня AUC> 1500 микромоль · мин и повышению риска VOD в печени. Одновременное использование ацетаминофен в течение 72 часов после использования бусульфана может снизить клиренс бусульфана (что приводит к увеличению AUC бусульфана), поскольку ацетаминофен также метаболизируется через глутатион и может исчерпать запасы. Фенитоин увеличивает печеночный клиренс бусульфана (что приводит к снижению AUC бусульфана). Однако клинические исследования бусульфана были завершены на пациентах, принимавших фенитоин, поэтому коррекция эмпирической дозы не требуется, если пациенты принимают фенитоин с бусульфаном.

Фармакология

Бусульфан - это алкилсульфонат. Это алкилирующий агент который образует ДНК-ДНК внутрицепочечные сшивки между ДНК базы гуанин и аденин и между гуанин и гуанин.^[7] Это происходит через SN2 реакция, в которой относительно нуклеофильный гуанин N7 атакует углерод, прилегающий к мезилат уходящая группа. Сшивание ДНК предотвращает Репликация ДНК. Поскольку внутрицепочечные сшивки ДНК не могут быть восстановлены клеточными механизмами, клетка подвергается апоптоз.^[8]

Комплексообразование

Молекулярное распознавание уреидо-циклодекстрин с бусульфаном.^[9] Образование комплексов наблюдалось при электростатическом взаимодействии между мочевиной и сульфонат часть бусульфана.

Для этого типа комплексообразования использовали другую структуру: два дисахаридильных звена, соединенные с помощью линкеров мочевины с организующей платформой диазакраун-эфира.^[10]

внешняя ссылка

«Бусульфан». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.

[1] Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). «Серотонин, полученный из тромбоцитов, опосредует регенерацию печени». Наука. 312 (5770): 104–7. Bibcode:2006Научный ... 312..104Л. Дои:10.1126 / science.1123842. PMID 16601191. S2CID 43189753.

[pmid8932850-2] Григг А., Гибсон Р., Барди П., Сзер Дж. (1996). «Острый тромбоз воротной вены после трансплантации аутологичных стволовых клеток». Пересадка костного мозга. 18 (5): 949–53. PMID 8932850.

[pmid15571949-3] а ^б Брисс Х, Орбах Д., Лассау Н., Сервуа В., Доз Ф, Дебрей Д., Хельфре С., Хартманн О., Нойеншвандер С. (2004). «Тромбоз воротной вены во время противоопухолевой химиотерапии у детей: отчет о пяти случаях и обзор литературы». Евро. J. Рак. 40 (18): 2659–66. Дои:10.1016 / j.ejca.2004.06.013. PMID 15571949.

[pmid13489262-4] Хейхо Ф.Г., Кок Д. (1957). «Медуллярная аплазия при хроническом миелолейкозе на фоне терапии бусульфаном». Br Med J. 2 (5059): 1468–71. Дои:10.1136 / bmj.2.5059.1468. ЧВК 1962898. PMID 13489262.

[Eberly-2008-5] Eberly, AL .; Андерсон, Г.Д .; Bubalo, JS .; McCune, JS. (Декабрь 2008 г.). «Оптимальная профилактика судорог, вызванных высокими дозами бусульфана». Фармакотерапия. 28 (12): 1502–10. Дои:10.1592 / phco.28.12.1502. PMID 19025431.

[pmid7919328-6] Hassan M, Ljungman P, Bolme P, Ringdén O, Syrůcková Z, Békàssy A, Starý J, Wallin I, Kållberg N (1994). «Биодоступность бусульфана». Кровь. 84 (7): 2144–50. Дои:10.1182 / blood.V84.7.2144.2144. PMID 7919328. Получено 2018-02-04.

[7] Ивамото Т., Хираку Ю., Оикава С., Мизутани Х., Кодзима М., Каваниси С. (май 2004 г.). «Внутрицепочечная сшивка ДНК в последовательности 5'-GA-3 ', образованной бусульфаном, и ее роль в цитотоксическом действии». Рак Науки. 95 (5): 454–8. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03231.x. PMID 15132775.

[8] Карстенс А., Крамер И. (2007). «Химическая и физическая стабильность разбавленных инфузионных растворов бусульфана». EJHP Science. 13: 40–7.

[9] Менуэль С., Джоли Дж. П., Курко Б., Елисей Дж., Германи Н. Э., Марсура А (2007). «Синтез и способность включения псевдокриптанда бис-бета-циклодекстрина в отношении противоракового агента бусульфана». Тетраэдр. 63 (7): 1706–14. Дои:10.1016 / j.tet.2006.10.070.

[10] Порвански С., Флоренция, округ Колумбия, Менуэль С., Джоли Дж. П., Бюлах В., Марсура А. (2009). «Бис-бета-циклодекстринил- и бис-целлобиозил-диазакроуны: синтез и поведение молекулярного комплекса в отношении противоракового агента бусульфана и двух основных аминокислот». Тетраэдр. 65 (31): 6196–6203. Дои:10.1016 / j.tet.2009.05.057.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]