Н2 антагонист - H2 antagonist

Шариковая модель из циметидин, прототип H2антагонист рецепторов.

ЧАС2 антагонисты, иногда называемый H2RA[1] а также называется ЧАС2 блокираторы, являются классом лекарства которые блокируют действие гистамин на гистамин H2 рецепторы из париетальные клетки в желудок. Это снижает производство желудочная кислота. ЧАС2 антагонисты могут использоваться при лечении диспепсия, пептические язвы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Их превзошли ингибиторы протонной помпы (ИЦП); ИЦП омепразол Было обнаружено, что он более эффективен как для заживления, так и для облегчения симптомов язв и рефлюкс-эзофагита, чем H2 блокираторы ранитидин и циметидин.[2]

ЧАС2 антагонисты - это разновидность антигистаминный препарат, хотя обычно термин «антигистаминный препарат» часто используется для ЧАС1 антагонисты, которые снимают аллергические реакции. Как H1 антагонисты, некоторые H2 антагонисты действуют как обратные агонисты скорее, чем антагонисты рецепторов, из-за учредительная деятельность этих рецепторов.[3]

Прототип H2 антагонист, называемый циметидин, был разработан Сэр Джеймс Блэк[4] в Smith, Kline & French - сейчас GlaxoSmithKline - в середине-конце 1960-х гг. Впервые он поступил в продажу в 1976 году и продавался под торговой маркой Tagamet, который стал первым наркотик-блокбастер. Использование количественные отношения структура-деятельность (QSAR) привел к разработке других агентов - начиная с ранитидин, сначала продано как Zantac, который имеет меньше побочных эффектов и лекарственные взаимодействия и более мощный.

Члены класса

Этот список не может быть исчерпывающим.

История и развитие

Циметидин был прототипом гистамина H2антагонист рецепторов, из которого были разработаны более поздние препараты. Циметидин стал кульминацией проекта Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline). Джеймс В. Блэк, К. Робин Ганеллин, и другие для разработки гистаминовый рецептор антагонист, который подавляет секрецию кислоты в желудке.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не повлиял на образование кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H1, а тот, на который действует гистамин, стимулирует секрецию желудочной кислоты в виде H2.

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, исходя из структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного H2 рецептор. Первый прорыв был Nα-гуанилгистамин, частичный H2антагонист рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была усовершенствована, что в конечном итоге привело к развитию буримамид, особый конкурентный антагонист в H2 рецептор. Буримамид в 100 раз мощнее, чем Nα-гуанилгистамин, доказавший свою эффективность на H2 рецептор.

Эффективность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке за счет константа диссоциации кислоты соединения, привело к развитию метиамид. Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемым нефротоксичность и агранулоцитоз. Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за тиомочевина группа и подобные гуанидин аналоги исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным H2 антагонист.

Ранитидин (обычная торговая марка Zantac) была разработана Glaxo (также сейчас GlaxoSmithKline ), пытаясь сопоставить успех Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарств с использованием уже достаточно доработанной модели гистамина H.2 рецептор и количественные отношения структура-активность (QSAR ). Glaxo усовершенствовала модель, заменив имидазол -кольцо циметидина с фуран -кольцо с азот -содержащий заместитель, и при этом развился ранитидин, который, как было обнаружено, имеет гораздо лучший профиль переносимости (т.е. побочные реакции на лекарства ), более продолжительное действие и в десять раз превышающее активность циметидина.

Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым в мире лекарством, отпускаемым по рецепту.2Антагонисты -рецепторы с тех пор в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), с омепразол становится самым продаваемым лекарством на протяжении многих лет.

Фармакология

H2 антагонисты являются конкурентными антагонистами гистамина в париетальных клетках ЧАС2 рецептор. Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулированную едой. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, выделяемый Клетки ECL в желудке блокируется от связывания париетальной клетки H2 рецепторы, стимулирующие секрецию кислоты; следовательно, другие вещества, способствующие секреции кислоты (например, гастрин и ацетилхолин ) оказывают пониженное влияние на париетальные клетки, когда H2 рецепторы заблокированы.

Клиническое использование

ЧАС2-антагонисты используются врачами при лечении кислотозависимых желудочно-кишечные заболевания, включая:[5]

Люди, страдающие нечастой изжогой, могут принимать либо антациды или H2антагонисты рецепторов для лечения. H2-антагонисты обладают рядом преимуществ по сравнению с антацидами, в том числе большей продолжительностью действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большей эффективностью и возможностью профилактического использования перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозионного эзофагит поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем H2-антагонисты.[нужна цитата ]

Побочные эффекты

ЧАС2 антагонисты, как правило, хорошо переносятся, за исключением циметидина, при котором все следующие побочные реакции на лекарственные средства (НЛР) являются общий. Нечастые ADR включают: гипотония. Редкие ADR включают: Головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, понос, запор и сыпь.[5] Кроме того, гинекомастия встречались у 0,1% - 0,5% мужчин, получавших циметидин от негиперсекреторных состояний в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, получавших лечение от патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызвать потерю либидо и бессилие, все из которых обратимы после прекращения приема.[7]

Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди H2 пользователи-антагонисты.[8]

Лекарственные взаимодействия

Формула скелета из фамотидин. В отличие от циметидина, фамотидин не взаимодействует с другими лекарственными средствами.

В отношении к фармакокинетика, циметидин, в частности, нарушает некоторые механизмы организма метаболизм лекарств и выведение через печень цитохром P450 (CYP) путь. Чтобы быть конкретным, циметидин является ингибитором ферментов P450. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Уменьшая метаболизм лекарств с помощью этих ферментов, циметидин может увеличить их сыворотка концентрации к токсичный уровни. Затрагиваются многие лекарства, в том числе варфарин, теофиллин, фенитоин, лидокаин, хинидин, пропранолол, лабеталол, метопролол, метадон, трициклические антидепрессанты, немного бензодиазепины, дигидропиридин блокаторы кальциевых каналов, сульфонилмочевины, метронидазол,[9] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этиловый спирт и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).

Недавно разработанный H2Антагонисты -рецепторы с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким мощным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все еще имеет несколько взаимодействий с последним (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом).[10] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет значимых взаимодействий.[9]

Рекомендации

  1. ^ Фрэнсис К.Л. Чан (21 апреля 2017 г.). «Исследование ASP (PPI_H2RA)-H2RA по сравнению с PPI для профилактики рецидивов UGIB у пользователей с высоким риском низких доз ASA». ClinicalTrials.gov. Получено 1 ноября 2017.
  2. ^ Эрикссон С., Лангстрем Г., Рикнер Л., Карлссон Р., Несдал Дж. (1995). «Омепразол и антагонисты Н2-рецепторов в остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 7: 467–75. PMID  7614110.. Исправление опубликовано в Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии 1996;8:192.
  3. ^ Панула П., Чазот П.Л., Коварт М. и др. (2015). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVIII. Гистаминовые рецепторы". Фармакологические обзоры. 67 (3): 601–55. Дои:10.1124 / пр.114.010249. ЧВК  4485016. PMID  26084539.
  4. ^ "Сэр Джеймс У. Блэк - биография". Nobelprize.org. Получено 7 апреля 2015.
  5. ^ а б Росси S (ред.) (2005). Австралийский справочник по лекарствам 2005. Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам. ISBN  0-9578521-9-3
  6. ^ Миллер, Ронал Д; Эрикссон, Ларс; Флейшер, Ли А; Винер-Крониш, Жанин П. (25 ноября 2014 г.). Анестезия Миллера Управление дыхательными путями у взрослых (8-е изд.). Эльзевир. С. 1647–1681.
  7. ^ Drugs.com «Побочные эффекты циметидина»
  8. ^ Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). «Использование кислотосупрессивных препаратов и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ». CMAJ. 183 (3): 310–9. Дои:10.1503 / cmaj.092129. ЧВК  3042441. PMID  21173070. (скорректированное отношение шансов [ОШ] 1,22)
  9. ^ а б Хамфрис Т.Дж., Мерритт Дж.Дж. (август 1999 г.). «Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения кислотных заболеваний». Пищевая фармакология и терапия. 13 Дополнение 3: 18–26. Дои:10.1046 / j.1365-2036.1999.00021.x. PMID  10491725.[мертвая ссылка ]
  10. ^ Кирх В., Хёнш Х, Яниш HD (1984). «Взаимодействие и невзаимодействие с ранитидином». Клиническая фармакокинетика.. 9 (6): 493–510. Дои:10.2165/00003088-198409060-00002. PMID  6096071.