Приемный перенос клеток - Adoptive cell transfer

Приемный перенос клеток (ДЕЙСТВОВАТЬ) - это передача клетки в пациента.[1] Клетки могли происходить от пациента или от другого человека. Клетки чаще всего происходят из иммунной системы с целью улучшения иммунной функции и характеристик. В аутологичных иммунотерапия рака, Т-клетки извлекаются у пациента, генетически модифицированы и культивируются in vitro и вернулся к тому же пациенту. Для сравнения, аллогенная терапия включает клетки, выделенные и размноженные от донора, отдельно от пациента, получающего клетки.[2]

История

В 1960-е гг. лимфоциты были обнаружены как посредники аллотрансплантат отторжение у животных. Попытки использовать Т-клетки для лечения пересаженных мышиный опухоли требовали культивирования и манипулирования Т-клетками в культуре. Сингенный лимфоциты были перенесены от грызунов, сильно иммунизированных против опухоли, чтобы подавить рост небольших сформировавшихся опухолей, что стало первым примером ACT.[3]

Описание фактора роста Т-клеток интерлейкин-2 (IL-2) в 1976 г. позволил вырастить Т-лимфоциты in vitro, часто без потери эффекторных функций. Высокие дозы ИЛ-2 могут подавлять рост опухоли у мышей. 1982, исследования показали, что внутривенные иммунные лимфоциты могут лечить объемные подкожные лимфомы FBL3. Введение ИЛ-2 после переноса клеток увеличивало терапевтический потенциал.[3]

В 1985 г. введение ИЛ-2 привело к стойкой регрессии опухоли у некоторых пациентов с метастатическая меланома. Лимфоциты, проникающие в строма растущих трансплантируемых опухолей являются концентрированным источником лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL) и может стимулировать регресс установленных опухолей легких и печени. В 1986 году было обнаружено, что человеческие TIL из резецированных меланом содержат клетки, которые могут распознавать аутологичные опухоли. В 1988 г. было показано, что аутологичные TIL уменьшают метастатические опухоли меланомы.[3] TIL, полученные из опухоли, обычно представляют собой смеси CD8+ и CD4+ Т-клетки с небольшим количеством основных контаминирующих клеток.[3]

В 1989 г. Зелиг Эшхар опубликовал первое исследование, в котором был заменен нацеливающий рецептор Т-клеток, и отметил, что это может быть использовано для того, чтобы направить Т-клетки для атаки любого вида клеток; это основная биотехнология, лежащая в основе CAR-T терапия.[4]

Ответы часто были непродолжительными и исчезали через несколько дней после введения. В 2002 году лимфодеплеция с использованием немиелоаблатов. химиотерапия Режим, вводимый непосредственно перед переносом TIL, увеличивал регресс рака, а также стойкую олигоклональную репопуляцию хозяина перенесенными лимфоцитами. У некоторых пациентов вводимые противоопухолевые клетки составляли до 80% CD8.+ Т-клетки через несколько месяцев после инфузии.[3]

Первоначально меланома была единственным раком, который воспроизводимо давал полезные культуры TIL. В 2006 г. введение нормальных циркулирующих лимфоцитов, трансдуцированных ретровирус кодирование Рецептор Т-клеток (TCR), который признал МАРТ-1 меланомно-меланоцитарный антиген, опосредованный регрессией опухоли. В 2010 году введение лимфоцитов, генетически модифицированных для экспрессии рецептор химерного антитела (CAR) против B-клеточного антигена CD19 было показано, что опосредует регресс продвинутого В-клеточная лимфома.[3]

В 2009 году женщине дали Т-клетки, созданные для распознавания рак толстой кишки получил респираторную недостаточность и умер.

К 2010 году врачи начали экспериментальное лечение пациентов с лейкемией с использованием Т-клеток, нацеленных на CD19, с добавлением ДНК для стимуляции деления клеток. По состоянию на 2015 год в исследованиях было пролечено около 350 пациентов с лейкемией и лимфомой. Антиген CD19 появляется только на В-клетки, которые идут наперекосяк при лимфомах и лейкозах. С потерей В-клеток можно бороться с помощью иммуноглобулин.[4]

Стартапы, в том числе Juno Therapeutics использовать комбинацию агрессивных опухолей и FDA готовность одобрить потенциальные методы лечения таких заболеваний для ускорения утверждения новых методов лечения.[4]

При контрольной терапии антитела связываются с молекулами, участвующими в Т-клетка регулирование для удаления тормозных путей, которые блокируют ответы Т-клеток, известное как терапия контрольных точек иммунитета.[4]

По состоянию на 2015 год методика расширилась, чтобы лечить рак шейки матки, лимфома, лейкемия, рак желчного протока и нейробластома[3] а в 2016 г. рак легких, рак молочной железы, саркома и меланома.[5] В 2016 г. специфичный для CD19 рецептор химерного антигена (CAR) -модифицированные Т-клетки использовались для лечения пациентов с рецидивирующим и рефрактерным CD19 +. В клетка злокачественные новообразования, включая B-клеточные острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) с перестройкой лейкоз смешанного происхождения (MLL) ген с CD19 CAR-T-клетками.[6]

В 2016 году исследователи разработали методику, в которой РНК раковых клеток использовалась для выработки Т-клеток и иммунного ответа. Они заключили РНК в отрицательно заряженную жировую мембрану. В естественных условияхэтот электрический заряд направлял частицы к дендритные иммунные клетки которые определяют цели иммунной системы.[7]

В 2017 году исследователи объявили о первом использовании донорских клеток (а не собственных клеток пациентов) для победы над лейкемией у двух младенцев, у которых другие методы лечения оказались неэффективными. Клетки имели четыре генетические модификации. Два были сделаны с использованием ТАЛЕНЫ. Один изменил клетки, чтобы они не атаковали все клетки другого человека. Другая модификация сделала своей мишенью опухолевые клетки.[8]

Процесс

При меланоме резецированный образец меланомы переваривается в одноклеточную суспензию или делится на несколько фрагментов опухоли. Результат индивидуально выращен в Ил-2. Лимфоциты разрастаются. Они разрушают опухоли в образце в течение 2–3 недель. Затем они производят чистые культуры лимфоцитов, которые можно тестировать на реактивность против других опухолей в анализах совместных культур. Затем отдельные культуры размножают в присутствии IL-2 и облучают избыток. анти-CD3 антитела. Последний нацелен на субъединицу эпсилон в организме человека. CD3 комплекс ТКР. 5–6 недель после резекции опухоли, до 1011 лимфоциты могут быть получены.[3]

Перед инфузией проводят препаративную терапию, снижающую лимфоузел, обычно 60 мг / кг. циклофосфамид в течение 2 дней и 25 мг / м2 флударабин управляется в течение 5 дней. Это существенно увеличивает персистентность инфузионных клеток, а также частоту и продолжительность клинических ответов. Затем вводят клетки и IL-2 в количестве 720 000 МЕ / кг до толерантности.[3]

Интерлейкин-21 может играть важную роль в повышении эффективности Т-клеточного in vitro терапии.

В первых испытаниях изготовление сконструированных Т-клеток стоило 75 000 долларов на производство клеток для каждого пациента.[4]

Интерлейкин-2 обычно добавляется к извлеченным Т-клеткам для повышения их эффективности, но в высоких дозах он может иметь токсический эффект. Уменьшение количества вводимых Т-клеток сопровождается снижением уровня ИЛ-2, что снижает побочные эффекты. В пробирке тесты на моделях меланомы и рака почки оправдали ожидания.[9]

В 2016 г. Strep-метка II последовательности были введены в синтетические CAR или природные Т-клеточные рецепторы, чтобы служить маркером для идентификации, быстрой очистки, настройки длины спейсера для оптимальной функции и селективного, покрытого антителом, управляемого микрогранулой, крупномасштабного размножения. Это облегчает cGMP производство чистых популяций сконструированных Т-клеток и позволяет in vivo отслеживание и поиск переданных ячеек для последующих исследовательских приложений.[10]

Генная инженерия

Противоопухолевые рецепторы, генетически модифицированные в нормальные Т-клетки, могут быть использованы для терапии. Т-клетки могут быть перенаправлены путем интеграции генов, кодирующих либо обычные альфа-бета TCR, либо CAR. Легковые автомобили (Рецепторы химерных антител ) были впервые разработаны в конце 1980-х годов и могут быть сконструированы путем связывания вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела с внутриклеточными сигнальными цепями, такими как CD3-zeta, потенциально включая костимулирующие домены, кодирующие CD28 или же CD137. CAR могут обеспечивать распознавание компонентов клеточной поверхности, не ограничиваясь основные комплексы гистосовместимости (MHC). Их можно с высокой эффективностью вводить в Т-клетки, используя вирусные векторы.[3][11]

Корреляция между статусом дифференцировки Т-клеток, клеточной персистентностью и результатами лечения

Улучшенные противоопухолевые ответы наблюдались на моделях мышей и обезьян с использованием Т-клеток на ранних стадиях дифференцировки (таких как наивные клетки или клетки центральной памяти). CD8+ Т-клетки следуют прогрессивному пути дифференцировки из наивных Т-клеток в память стволовых клеток, центральную память, эффекторную память и, в конечном итоге, популяции окончательно дифференцированных эффекторных Т-клеток.[12] CD8+ Т-клетки парадоксальным образом теряют противоопухолевую силу, поскольку они приобретают способность лизировать клетки-мишени и производить цитокин интерферон-γ, качества, которые иначе считались важными для противоопухолевой эффективности.[13][14] Состояние дифференцировки обратно пропорционально распространению и персистенции. Возраст отрицательно коррелирует с клинической эффективностью. CD8+ Т-клетки могут существовать в состоянии, подобном стволовым клеткам, и способны к клональной пролиферации. Стволовые Т-клетки памяти человека экспрессируют генную программу, которая позволяет им широко размножаться и дифференцироваться в другие популяции Т-клеток.[3]

CD4+ Т-клетки также могут способствовать отторжению опухоли. CD4+ Т-клетки усиливают CD8+ Т-клетки функционируют и могут напрямую разрушать опухолевые клетки. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клетки Т-хелперов 17 могут способствовать устойчивому противоопухолевому иммунитету.[3][15][16]

Внутренняя блокада КПП

Другие способы усиления иммунотерапии включают нацеливание на так называемые блокады внутренних иммунных контрольных точек. Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы, включая CBLB. В последнее время, CISH, другая молекула с убиквитинлигазной активностью, как было обнаружено, индуцируется лигированием Т-клеточного рецептора (TCR) и отрицательно регулирует его, направляя критический промежуточный сигнал передачи сигнала PLC-gamma-1 для деградации.[17] Было показано, что делеция CISH в эффекторных Т-клетках резко усиливает передачу сигналов TCR и последующее высвобождение, пролиферацию и выживаемость эффекторных цитокинов. Адаптивный перенос опухолеспецифических эффекторных Т-клеток, нокаутированных или нокаутированных по CISH, приводил к значительному увеличению функциональной авидности и долгосрочному опухолевому иммунитету. Удивительно, но не было никаких изменений в активности предполагаемой цели Cish, STAT5. Таким образом, Cish представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток с потенциалом радикального улучшения адоптивной иммунотерапии рака.[нужна цитата ]

Контекст

Ни объем опухоли, ни место метастаза не влияют на вероятность достижения полного регресса рака. Из 34 человек, полностью ответивших на лечение в двух испытаниях, одно повторилось. Только один пациент с полным регрессом получил более одного лечения. Предварительное лечение с помощью таргетной терапии с использованием Ингибитор брафа вемурафениб (Зелбораф ) не повлияло на вероятность того, что пациенты с меланомой испытают объективный ответ. Предыдущие неудачные иммунотерапевтические препараты не снижали вероятность объективного ответа.[нужна цитата ]

Стволовые клетки

Возникающий метод лечения при различных заболеваниях - перенос стволовые клетки.[18] Клинически этот подход использовался для передачи иммуностимулирующих или толерогенный клетки (часто лимфоциты ) для повышения иммунитета против вирусы и рак[19][20][21] или способствовать терпимости в условиях аутоиммунное заболевание,[22] Такие как Диабет I типа или же ревматоидный артрит. Клетки, используемые в адоптивной терапии, могут быть генетически модифицированы с использованием рекомбинантная ДНК технологии. Одним из примеров этого в случае адоптивной терапии Т-клеток является добавление CAR для перенаправления специфичности цитотоксических и хелперных Т-клеток.[нужна цитата ]

Приложения

Рак

Приемная передача аутологичных лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL)[23][24][25] или генетически перенаправленные мононуклеарные клетки периферической крови[26][27] был использован экспериментально для лечения пациентов с запущенными солидными опухолями, включая меланома и колоректальный рак, а также пациенты с CD19 -выражающий гематологические злокачественные новообразования,[28] рак шейки матки, лимфома, лейкемия, рак желчного протока и нейробластома,[3] рак легких, рак молочной железы, саркома, меланома,[5] рецидивирующий и рефрактерный CD19 + В клетка злокачественные новообразования, включая B-клеточные острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) с перестройкой лейкоз смешанного происхождения (MLL).[6]

Аутоиммунное заболевание

Передача регуляторные Т-клетки использовался для лечения диабета 1 типа и других.[22]

Результаты испытаний

Судебные разбирательства начались в 1990-х годах и ускорились в 2010 году.[3]

КлеткиГодГистология ракаМолекулярная мишеньПациентыКоличество операционныхКомментарии
Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль *1998Меланома2055%Оригинальное использование TIL ACT
1994Меланома8634%
2002Меланома1346%Лимфодеплеция перед переносом клеток
2011Меланома9356%20% CR после 5 лет
2012Меланома3148%
2012Меланома1338%Намерение лечить: 26% OR
2013Меланома5740%Намерение лечить: 29% OR
2014Рак шейки матки922%Вероятно, нацелены на антигены ВПЧ
2014Желчный протокМутировавший ERB21–Выбран для нацеливания на соматическую мутацию
Сенсибилизация in vitro2008МеланомаNY-ESO-1933%Клоны, реагирующие на антигены рака яичек
2014ЛейкемияWT-111–Многие лечились с высоким риском рецидива
Генетически сконструирован с использованием автомобилей2010ЛимфомаCD191100%Первое использование анти-CD19 CAR
2011CLLCD193100%Лентивирус, используемый для трансдукции
2013ВСЕCD195100%Четверо из пяти затем прошли алло-ТГСК.
2014ВСЕCD193090%CR в 90%
2014Лимфома1580%Четыре из семи CR в DLBCL
2014ВСЕCD191688%Многие перешли на алло-ТГСК
2014ВСЕCD192167%Исследование с увеличением дозы
2011НейробластомаGD21127%CR2 CAR в EBV-реактивные клетки
2016ВСЕCD193093%J Clin Invest. 2016;126(6):2123–2138.
Генетически сконструирован с использованием TCR2011Синовиальная саркомаNY-ESO-1667%Первый отчет о солидной опухоли немеланомы
2006МеланомаМАРТ-11145%

Солидные опухоли

Несколько текущих клинических испытаний адоптивных клеточных методов лечения солидных опухолей продолжаются, но проблемы при разработке таких методов лечения этого типа злокачественных новообразований включают отсутствие поверхностных антигенов, которые не обнаруживаются в основных нормальных тканях,[11] труднопроникающая строма опухоли и факторы микроокружения опухоли, препятствующие активности иммунной системы.[29]

Безопасность

Токсичность

Нацеливание на нормальные, немутантные антигенные мишени, которые экспрессируются в нормальных тканях, но сверхэкспрессируются в опухолях, привело к серьезной токсичности в отношении мишени и вне опухоли. Токсичность наблюдалась у пациентов, которые получали TCR с высокой авидностью, которые распознавали либо MART-1, либо gp100 меланомно-меланоцитарные антигены, у мышей при нацеливании на антигены меланоцитов, у пациентов с раком почек с использованием CAR-нацеливания. карбоангидраза 9 и у пациентов с метастатическим колоректальным раком.[3]

Токсичность также может возникать, когда наблюдается ранее неизвестная перекрестная реактивность, направленная на нормальные собственные белки, экспрессируемые в жизненно важных органах. Раковый антиген семенников MAGE-A3 не экспрессируется ни в каких нормальных тканях. Однако нацеливание на HLA-A * 0201-ограниченный пептид в MAGE-A3 вызвало серьезное повреждение серого вещества в головном мозге, потому что этот TCR также распознал другой, но родственный эпитоп, который экспрессируется на низких уровнях в головном мозге. То, что CAR являются потенциально токсичными для аутоантигенов, наблюдали после инфузии CAR Т-клеток, специфичных для ERBB2. Два пациента умерли при лечении HLA-A1-ограниченным MAGE-A3-специфическим TCR, сродство которого было усилено сайт-специфическим мутагенезом.[3]

Раковые антигены семенников представляют собой семейство внутриклеточных белков, которые экспрессируются во время внутриутробного развития, но слабо экспрессируются в нормальных тканях взрослого человека. Более 100 таких молекул подвергаются эпигенетической активации от 10 до 80% типов рака. Однако в них отсутствует высокий уровень экспрессии белка. Приблизительно 10% обычных видов рака экспрессируют достаточно белка, чтобы представлять интерес для противоопухолевых Т-клеток. Низкие уровни некоторых антигенов рака яичек экспрессируются в нормальных тканях с ассоциированной токсичностью. Антиген рака яичек NYESO-1 нацелен через человеческий TCR, трансдуцированный в аутологичные клетки. OR были обнаружены у 5 из 11 пациентов с метастатической меланомой и у 4 из 6 пациентов с сильно рефрактерной синовиально-клеточная саркома.[3]

«Самоубийственные переключатели» позволяют врачам убивать сконструированные Т-клетки в чрезвычайных ситуациях, угрожающих выживанию пациентов.[4]

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов - еще один побочный эффект, который может зависеть от терапевтической эффективности. Когда опухоль разрушается, она высвобождает большое количество сигнальных белковых молекул. Этот эффект убил по меньшей мере семь пациентов.[4]

В-клетки

Молекулы, общие для опухолей и несущественных нормальных органов, представляют собой потенциальные мишени для АКТ, несмотря на связанную с ними токсичность. Например, молекула CD19 экспрессируется более чем в 90% злокачественных новообразований В-клеток и В-клетках, отличных от плазмы, на всех стадиях дифференцировки и успешно используется для лечения пациентов с фолликулярная лимфома, крупноклеточные лимфомы, хронический лимфолейкоз и острый лимфобластный лейкоз. Токсичность в отношении CD19 приводит к потере В-клеток в кровообращении и в костном мозге, которую можно преодолеть периодическим иммуноглобулин настои.[3]

Множественные другие антигены B-клеток изучаются в качестве мишеней, в том числе CD22, CD23, ROR-1 и легкая цепь иммуноглобулина идиотип выраженный индивидуальным раком. ЦАР нацелены на CD33 или же CD123 были изучены в качестве терапии для пациентов с острый миелоидный лейкоз, хотя экспрессия этих молекул на нормальных предшественниках может привести к длительному миелоабляция. BCMA это фактор некроза опухоли белок семейства рецепторов экспрессируется на зрелых В-клетках и плазматических клетках и может быть нацелен на множественная миелома.[3]

Рекомендации

  1. ^ Тран К.К., Чжоу Дж., Дурфлингер К.Х., Лангхан М.М., Шелтон Т.Е., Вундерлих Дж. Р., Роббинс П.Ф., Розенберг С.А., Дадли М.Э. (октябрь 2008 г.). «Минимально культивируемые лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, обладают оптимальными характеристиками для адоптивной клеточной терапии». Журнал иммунотерапии. 31 (8): 742–51. Дои:10.1097 / CJI.0b013e31818403d5. ЧВК  2614999. PMID  18779745.
  2. ^ Маркус А., Эшхар З. (2011). «Аллогенная адоптивная терапия клеточного переноса как мощное универсальное средство лечения рака». Oncotarget. 2 (7): 525–6. Дои:10.18632 / oncotarget.300. ЧВК  3248176. PMID  21719916.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Розенберг С.А., Restifo NP (апрель 2015 г.). «Перенос адоптивных клеток как персонализированная иммунотерапия рака человека». Наука. 348 (6230): 62–8. Дои:10.1126 / science.aaa4967. ЧВК  6295668. PMID  25838374.
  4. ^ а б c d е ж грамм Regalado A (18 июня 2015 г.). «Грядущее лекарство от рака от Biotech». Обзор технологий. Получено 16 октября 2016.
  5. ^ а б «Драматические ремиссии рака крови в испытании иммунотерапевтического лечения». www.kurzweilai.net. 10 марта 2016 г.. Получено 2016-03-13.[ненадежный медицинский источник? ]
  6. ^ а б Гарднер Р., Ву Д., Чериан С., Фанг М., Ханафи Л.А., Финни О., Смитерс Х., Дженсен М.С., Ридделл С.Р., Мэлони Д.Г., Черепаха С.Дж. (май 2016 г.). «Приобретение CD19-негативного миелоидного фенотипа позволяет иммунному ускользать от MLL-реаранжированного B-ALL от терапии CD19 CAR-T-клетками». Кровь. 127 (20): 2406–10. Дои:10.1182 / кровь-2015-08-665547. ЧВК  4874221. PMID  26907630.
  7. ^ Kranz LM, Diken M, Haas H, Kreiter S, Loquai C, Reuter KC, Meng M, Fritz D, Vascotto F, Hefesha H, Grunwitz C, Vormehr M, Hüsemann Y, Selmi A, Kuhn AN, Buck J, Derhovanessian E , Rae R, Attig S, Diekmann J, Jabulowsky RA, Heesch S, Hassel J, Langguth P, Grabbe S, Huber C, Türeci Ö, Sahin U (июнь 2016 г.). «Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака». Природа. 534 (7607): 396–401. Дои:10.1038 / природа18300. PMID  27281205. Сложить резюме – Независимый (1 июня 2016 г.).
  8. ^ Регаладо А. «У двух младенцев, которых лечили универсальными иммунными клетками, рак исчез». Обзор технологий MIT. Получено 2017-01-27.
  9. ^ Monette A, Ceccaldi C, Assaad E, Lerouge S, Lapointe R (январь 2016 г.). «Хитозановые термогели для местного распространения и доставки опухолеспецифических Т-лимфоцитов в направлении усиленной иммунотерапии рака» (PDF). Биоматериалы. 75: 237–249. Дои:10.1016 / j.biomaterials.2015.10.021. PMID  26513416. Сложить резюме – Больничный исследовательский центр Монреальского университета (19 ноября 2015 г.).
  10. ^ Лю Л., Соммермейер Д., Кабанов А., Косасих П., Хилл Т., Ридделл С.Р. (апрель 2016 г.). «Включение Strep-tag II в дизайн рецепторов антигена для Т-клеточной иммунотерапии». Природа Биотехнологии. 34 (4): 430–4. Дои:10.1038 / nbt.3461. ЧВК  4940167. PMID  26900664.
  11. ^ а б Klebanoff CA, Rosenberg SA, Restifo NP (январь 2016 г.). «Перспективы генно-инженерной Т-клеточной иммунотерапии солидного рака». Природа Медицина. 22 (1): 26–36. Дои:10,1038 / нм 4015. ЧВК  6295670. PMID  26735408.
  12. ^ Crompton JG, Narayanan M, Cuddapah S, Roychoudhuri R, Ji Y, Yang W, Patel SJ, Sukumar M, Palmer DC, Peng W, Wang E, Marincola FM, Klebanoff CA, Zhao K, Tsang JS, Gattinoni L, Restifo NP (Июль 2016 г.). «Клонирование субпопуляций CD8 (+) Т-клеток обнаруживается прогрессивными изменениями в эпигенетическом ландшафте». Клеточная и молекулярная иммунология. 13 (4): 502–13. Дои:10,1038 / cmi.2015.32. ЧВК  4947817. PMID  25914936.
  13. ^ Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, Almeida JR, Gostick E, Yu Z, Carpenito C, Wang E, Douek DC, Price DA, June CH, Marincola FM, Roederer M, Restifo NP (Сентябрь 2011 г.). «Подмножество Т-клеток памяти человека со свойствами стволовых клеток». Природа Медицина. 17 (10): 1290–7. Дои:10,1038 / нм.2446. ЧВК  3192229. PMID  21926977.
  14. ^ Гаттинони Л., Клебанофф К.А., Палмер Д.К., Вжесински С., Керстанн К., Ю. З., Финкельштейн С.Е., Теорет М.Р., Розенберг С.А., Restifo NP (июнь 2005 г.). «Обретение полной эффекторной функции in vitro парадоксальным образом снижает противоопухолевую эффективность in vivo адоптивно перенесенных CD8 + Т-клеток». Журнал клинических исследований. 115 (6): 1616–26. Дои:10.1172 / JCI24480. ЧВК  1137001. PMID  15931392.
  15. ^ Мурански П., Борман З.А., Керкар С.П., Клебанофф К.А., Джи Ю., Санчес-Перес Л., Сукумар М., Регер Р.Н., Ю З., Керн С.Дж., Ройчоудхури Р., Феррейра Г.А., Шен В., Дурум С.К., Фейгенбаум Л., Палмер Д.К., Энтони П.А., Чан СС, Лоуренс А., Даннер Р.Л., Гаттинони Л., Restifo NP (декабрь 2011 г.). «Клетки Th17 долговечны и сохраняют молекулярную подпись, подобную стволовым клеткам». Иммунитет. 35 (6): 972–85. Дои:10.1016 / j.immuni.2011.09.019. ЧВК  3246082. PMID  22177921.
  16. ^ Мурански П., Бони А., Энтони П.А., Кассард Л., Ирвин К.Р., Кайзер А., Паулос К.М., Палмер Д.К., Тулукский К.Э., Птак К., Гаттинони Л., Вжесински К., Хинрикс К.С., Керстанн К.В., Фейгенбаум Л., Чан С.К., Restifo NP (Июль 2008 г.). «Опухолево-специфические Th17-поляризованные клетки уничтожают крупную укоренившуюся меланому». Кровь. 112 (2): 362–73. Дои:10.1182 / кровь-2007-11-120998. ЧВК  2442746. PMID  18354038.
  17. ^ Палмер Д.К., Гиттард Г.К., Франко З., Кромптон Дж. Г., Эйл Р.Л., Патель С.Дж., Джи Й., Ван Панхейс Н., Клебанофф Калифорния, Сукумар М., Клевер Д., Чичура А., Ройчудхури Р., Варма Р., Ван Э, Гаттинони Л., Маринкола FM, Балагопалан Л., Самельсон Л.Э., Restifo NP (ноябрь 2015 г.). «Циш активно подавляет передачу сигналов TCR в CD8 + Т-клетках, чтобы поддерживать толерантность к опухоли». Журнал экспериментальной медицины. 212 (12): 2095–113. Дои:10.1084 / jem.20150304. ЧВК  4647263. PMID  26527801.
  18. ^ Гаттинони Л., Клебанофф CA, Restifo NP (октябрь 2012 г.). «Пути к стволу: создание совершенной противоопухолевой Т-клетки». Обзоры природы. Рак. 12 (10): 671–84. Дои:10.1038 / nrc3322. ЧВК  6352980. PMID  22996603.
  19. ^ Гаттинони Л., Пауэлл Д. Д., Розенберг С. А., Restifo NP (май 2006 г.). «Адоптивная иммунотерапия рака: опираясь на успех». Обзоры природы. Иммунология. 6 (5): 383–93. Дои:10.1038 / nri1842. ЧВК  1473162. PMID  16622476.
  20. ^ Июнь CH (июнь 2007 г.). «Адоптивная Т-клеточная терапия рака в клинике». Журнал клинических исследований. 117 (6): 1466–76. Дои:10.1172 / JCI32446. ЧВК  1878537. PMID  17549249.
  21. ^ Шмитт Т.М., Рагнарссон Г.Б., Гринберг П.Д. (ноябрь 2009 г.). «Генная терапия Т-клеточного рецептора при раке». Генная терапия человека. 20 (11): 1240–8. Дои:10.1089 / hum.2009.146. ЧВК  2829456. PMID  19702439.
  22. ^ а б Райли JL, июнь CH, Blazar BR (май 2009 г.). «Терапия Т-регуляторными клетками человека: возьмите около миллиарда и позвоните мне утром». Иммунитет. 30 (5): 656–65. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.04.006. ЧВК  2742482. PMID  19464988.
  23. ^ Бессер М.Дж., Шапира-Фроммер Р., Тревес А.Дж., Циппель Д., Ицхаки О, Гершковиц Л., Леви Д., Куби А., Ховав Е., Чермошнюк Н., Шалмон Б., Хардан I, Катане Р., Маркель Дж., Аптер С., Бен-Нун А., Кучук И., Шимони А., Наглер А., Шахтер Дж. (Май 2010 г.). «Клинические ответы в исследовании фазы II с использованием адаптивного переноса краткосрочных культивированных лимфоцитов инфильтрации опухоли у пациентов с метастатической меланомой». Клинические исследования рака. 16 (9): 2646–55. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0041. PMID  20406835.
  24. ^ Дадли МЭ, Вундерлих Дж. Р., Роббинс П. Ф., Ян Дж. К., Хву П., Шварцентрубер Д. Д., Топалиан С. Л., Шерри Р., Рестифо Н. П., Хубики А. М., Робинсон М. Р., Раффельд М., Дюрей П., Зайп, Калифорния, Роджерс-Фризер Л., Мортон К. Э., Маврукакис С.А., Белый Д.Е., Розенберг С.А. (октябрь 2002 г.). «Регресс рака и аутоиммунитет у пациентов после клональной репопуляции противоопухолевыми лимфоцитами». Наука. 298 (5594): 850–4. Дои:10.1126 / science.1076514. ЧВК  1764179. PMID  12242449.
  25. ^ Дадли М.Э., Вундерлих-младший, Ян Дж. К., Шерри Р. М., Topalian SL, Restifo NP, Royal RE, Каммула У., Уайт DE, Маврукакис С.А., Роджерс Л.Дж., Грация Дж.Дж., Джонс С.А., Манджиамели Д.П., Пеллетье М.М., Геа-Банаклоче Дж., Робинсон М.Р., Берман Д.М., Фили А.С., Абати А., Розенберг С.А. (апрель 2005 г.). «Адоптивная терапия с переносом клеток после немиелоаблативной, но лимфодеплетирующей химиотерапии для лечения пациентов с рефрактерной метастатической меланомой». Журнал клинической онкологии. 23 (10): 2346–57. Дои:10.1200 / JCO.2005.00.240. ЧВК  1475951. PMID  15800326.
  26. ^ Джонсон Л.А., Морган Р.А., Дадли М.Э., Кассард Л., Янг Дж. К., Хьюз М.С., Каммула США, Роял Р. Э., Шерри Р. М., Вундерлих Дж. Р., Ли Си Си, Рестифо Н. П., Шварц С. Л., Когдилл А. П., Бишоп Р. Дж., Ким Х., Брюэр К. С. , Руди С.Ф., ВанВэйс С., Дэвис Дж. Л., Матур А., Рипли Р. Т., Натан Д. А., Лоренкот К. М., Розенберг С. А. (июль 2009 г.). «Генная терапия с человеческими и мышиными Т-клеточными рецепторами опосредует регрессию рака и нацелена на нормальные ткани, экспрессирующие родственный антиген». Кровь. 114 (3): 535–46. Дои:10.1182 / blood-2009-03-211714. ЧВК  2929689. PMID  19451549.
  27. ^ Морган Р.А., Дадли М.Э., Вундерлих Дж. Р., Хьюз М. С., Янг Дж. К., Шерри Р. М., Роял Р. Э., Топалиан С. Л., Каммула США, Рестифо Н. П., Чжэн З., Нави А., де Врис С. Р., Роджерс-Фризер Л. Дж., Маврукакис С. А., Розенберг С. А. (Октябрь 2006 г.). «Регресс рака у пациентов после переноса генно-инженерных лимфоцитов». Наука. 314 (5796): 126–9. Дои:10.1126 / science.1129003. ЧВК  2267026. PMID  16946036.
  28. ^ Калос М., Левин Б.Л., Портер Д.Л., Кац С., Групп С.А., Багг А., июнь СН (август 2011 г.). «Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут укреплять память у пациентов с запущенной лейкемией». Научная трансляционная медицина. 3 (95): 95ra73. Дои:10.1126 / scitranslmed.3002842. ЧВК  3393096. PMID  21832238.
  29. ^ Какарла С., Готтшалк С. (01.01.2014). "CAR Т-клетки для солидных опухолей: вооружены и готовы к работе?". Журнал рака. 20 (2): 151–5. Дои:10.1097 / PPO.0000000000000032. ЧВК  4050065. PMID  24667962.

внешняя ссылка