Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль - Tumor-infiltrating lymphocytes

Во время фазы выведения иммунные эффекторные клетки, такие как CTL 'песок NK-клетки с помощью дендритных и CD4 + Т-клетки способны распознавать и устранять опухолевые клетки.

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль находятся белые кровяные клетки которые оставили кровоток и мигрировал к опухоль. Они включают Т-клетки и В-клетки и являются частью более широкой категории «инфильтрирующих опухоль иммунных клеток», которые состоят как из мононуклеарных, так и из полиморфно-ядерных иммунных клеток (т. е. Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки, эозинофилы, базофилы и др.) в различных пропорциях. Их количество зависит от типа и стадии опухоли и в некоторых случаях зависит от прогноза заболевания. [1][2][3][4][5]

TIL часто можно найти в опухоли. строма и внутри самой опухоли. Их функции могут динамически изменяться в процессе прогрессирования опухоли и в ответ на противоопухолевую терапию.[2][3][4][5]

Очень большое увеличение микрофотография из лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, сокращенно TILs, в случае колоректальная карцинома. TIL также может быть написано лимфоциты, инфильтрирующие опухоль. H&E пятно.

TIL участвуют в уничтожении опухолевых клеток. Наличие лимфоцитов в опухолях часто связано с лучшими клиническими исходами (после операции или иммунотерапии).[6][7][8][9]

Обнаружение и характеристики

TIL могут быть обнаружены между опухолевыми клетками, поскольку TIL в строме, окружающей опухолевые клетки, не учитываются.[10] TIL часто обнаруживаются плавающими вокруг опухоли без фактического проникновения или воздействия на опухолевые клетки. Гистологический определения TIL различаются.

CD3 был использован для обнаружения лимфоцитов в образцах опухолей.[8] Иммунная инфильтрация опухоли также может быть определена с помощью методов экспрессии генов, таких как микроматрица или секвенирование РНК через деконволюция такие методы как КИБЕРСОРТ.[11][12] Такие методы позволяют систематически перечислять TIL и характеризовать микросреда опухоли при различных типах рака и тысячах опухолей[12][5], подход во многом определяется Аш Ализаде, Аджит Джонсон среди прочего. Выявление экспрессии генов, специфичных для различных типов популяций иммунных клеток, затем можно использовать для определения степени инфильтрации лимфоцитов, как это было показано при раке груди.[13] Активная иммунная среда внутри опухоли часто указывает на лучший прогноз, что может быть определено Иммунологическая константа отторжения.[14]

Использование в аутоклеточной терапии

Они являются ключом к экспериментальному аутологичному клеточная терапия (Contego) при метастатической меланоме.[15] Аутологичная TIL-терапия метастатической меланомы обеспечивает широкое распознавание Т-клетками как определенных, так и неопределенных опухолевых антигенов против всех человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) ограничения. TIL могут не только распознавать сверхэкспрессированные антигены дифференциации себя / меланоцитов, такие как Melan-A / MART-1 (меланома-специфичный), gp100, тирозиназа и сурвивин, но также TIL могут распознавать другие неизвестные антигены, специфичные для опухоли и индивидуума. пациент.[16]

Использование в терапии адаптивного переноса Т-клеток

История

Использование TIL в качестве адаптивный перенос клеток терапия для лечения рака была впервые предложена доктором Стивен Розенберг и коллегами из хирургического отделения Национальный институт рака (NCI).[17] Розенберг и его коллеги более двух десятилетий проводили клинические испытания, используя адоптивную клеточную терапию TIL для лечения меланомы.[18] В настоящее время адоптивная клеточная терапия TIL является рутинной схемой в центрах по всему миру, включая онкологический центр MD Anderson, где были воспроизведены показатели объективного ответа, первоначально наблюдавшиеся в NCI.[19][20] В настоящее время несколько центров разработали протоколы терапии TIL для лечения меланомы, в том числе онкологический центр доктора медицины Андерсона в Хьюстоне, штат Техас,[17] Институт Эллы в больнице Шиба, Израиль,[19] и больница Копенгагенского университета в Херлеве, Дания.[21][22]

Процесс

Специфические для рака Т-клетки могут быть получены путем фрагментации и выделения лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, или путем генной инженерии клеток периферической крови. Клетки активируются и растут перед переливанием реципиенту (носителю опухоли).

При адоптивной терапии с переносом Т-клеток TIL увеличиваются. ex vivo из хирургически резецированных опухолей, разрезанных на мелкие фрагменты, или из суспензий отдельных клеток, выделенных из фрагментов опухоли. Создают несколько индивидуальных культур, выращивают отдельно и исследуют на специфическое распознавание опухоли. TIL увеличиваются в течение нескольких недель с высокой дозой Ил-2 в 24-луночных планшетах. Выбранные линии TIL, которые продемонстрировали лучшую реактивность опухоли, затем расширяются в «протоколе быстрого роста» (REP), который использует анти-CD3 активация на типичный период в две недели. Последний пост-REP TIL вводится обратно пациенту. Процесс также может включать предварительную схему химиотерапии для истощения эндогенных лимфоцитов, чтобы обеспечить адоптивно перенесенным TIL достаточный доступ для окружения участков опухоли. Этот режим химиотерапии назначается за 7 дней до инфузии расширенного TIL.[17] Это включает предварительную обработку комбинацией флударабин и циклофосфамид. Считается, что истощение лимфоцитов устраняет негативные эффекты других лимфоцитов, которые могут конкурировать за факторы роста, и снижает противоопухолевые эффекты TIL, истощая популяции регуляторных или ингибирующих лимфоцитов.[23]

Клинический успех

Комбинация TIL с высокой дозой IL-2 представляет собой множество клинических испытаний, демонстрирующих частоту эффективного ответа около 50% или более пациентов.[24] В результате клинических испытаний терапии TIL было обнаружено, что терапия TIL вызывает полную и стойкую регрессию метастатической меланомы. Уменьшение опухоли на 50% и более наблюдалось примерно у половины пациентов.[25][20][26][19] У некоторых пациентов наблюдались полные ответы без обнаруживаемой опухоли в оставшиеся годы после лечения.[18] В одном клиническом испытании среди 93 пациентов, получавших TIL, у 19 пациентов была полная ремиссия, которая длилась более 3 лет.[17]

Клинические испытания использования TIL для лечения рака пищеварительного тракта, такого как колоректальный рак,[27] и раковые заболевания, связанные с вирус папилломы человека (ВПЧ), например рак шейки матки,[28] продолжаются. В колоректальный рак, TIL связаны с микроспутниковая нестабильность рака, как можно увидеть на Синдром Линча.[29] Кроме того, TIL связаны с наиболее эффективным иммунным ингибитор контрольной точки терапия рака желудочно-кишечного тракта.[8][9] Они являются важным прогностическим фактором в меланома а более высокие уровни связаны с лучшим результатом.[30][31][9] TIL также связаны с лучшими результатами в эпителиальный рак яичников.[7][9]

Использование TIL для лечения других типов опухолей, включая легкие, яичники, мочевой пузырь и молочную железу, находится в стадии исследования.

Ассоциации с лечением рака

Терапия TIL в сочетании с предшествующим лечением иммунотерапией, такой как IL-2 и анти-CTLA4 (ипилимумаб) имели более высокие показатели ответа и более устойчивые ответы в клинических испытаниях. Это предполагает синергетический эффект предшествующей иммунотерапии с терапией TIL.[18] Текущие исследования включают изучение роли химиотерапевтических препаратов в комбинации с терапией TIL для оценки улучшенных показателей ответа и синергетической эффективности.[32][33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тейшейра, Луис; Ротэ, Франсуаза; Игнатиадис, Михаил; Сотириу, Христос (2016). «Иммунология рака груди». Онкология Times. 38 (9): 18–19. Дои:10.1097 / 01.COT.0000483221.52404.e3.
  2. ^ а б Ханахан Д., Кусенс Л. М. (март 2012 г.). «Соучастники преступления: функции клеток, задействованных в микросреде опухоли». Раковая клетка. 21 (3): 309–22. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.02.022. PMID  22439926.
  3. ^ а б Куссенс Л.М., Зитвогель Л., Палука А.К. (январь 2013 г.). «Нейтрализация хронического воспаления, способствующего развитию опухоли: волшебная пуля?». Наука. 339 (6117): 286–91. Дои:10.1126 / science.1232227. ЧВК  3591506. PMID  23329041.
  4. ^ а б Энгблом С., Пфиршке К., Зилионис Р., Да Сильва Мартинс Дж., Бос С.А., Courties G, Рикельт С., Сивер Н., Бариавно Н., Фагет Дж., Савова В., Земмур Д., Клайн Дж., Сивицки М., Гарри С., Пуччи Ф, Liao HW, Lin YJ, Newton A, Yaghi OK, Iwamoto Y, Tricot B, Wojtkiewicz GR, Nahrendorf M, Cortez-Retamozo V, Meylan E, Hynes RO, Demay M, Klein A, Bredella MA, Scadden DT, Weissleder R, Питте MJ (декабрь 2017 г.). «высокие нейтрофилы». Наука. 358 (6367): eaal5081. Дои:10.1126 / science.aal5081. ЧВК  6343476. PMID  29191879.
  5. ^ а б c Джентлс А.Дж., Ньюман А.М., Лю С.Л., Братман С.В., Фенг В., Ким Д., Наир В.С., Сюй Й., Хуонг А., Хоанг С.Д., Дин М., Западный РБ, Плевритис С.К., Ализаде А.А. (август 2015 г.). «Прогностический ландшафт генов и проникновения иммунных клеток через рак человека». Природа Медицина. 21 (8): 938–945. Дои:10,1038 / нм. 3909. ЧВК  4852857. PMID  26193342.
  6. ^ Ванки Ф., Кляйн Э., Виллемс Дж., Бёок К., Иверт Т., Петерффи А., Нильсон У., Крайкбергс А., Апариси Т. (1986). «Лизис аутологичных опухолевых клеток лимфоцитами крови, проверенный во время операции. Корреляция с послеоперационным клиническим течением». Иммунология рака, Иммунотерапия. 21 (1): 69–76. Дои:10.1007 / BF00199380. PMID  3455878.
  7. ^ а б Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, Makrigiannakis A, Gray H, Schlienger K, Liebman MN, Rubin SC, Coukos G (январь 2003 г.). «Внутриопухолевые Т-клетки, рецидивы и выживаемость при эпителиальном раке яичников» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 348 (3): 203–213. Дои:10.1056 / NEJMoa020177. PMID  12529460.
  8. ^ а б c Сомнения в иммунотерапии при раке ЖКТ исчезают. Апрель 2016 г.
  9. ^ а б c d Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет. Онкология. 18 (12): e731 – e741. Дои:10.1016 / с1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  10. ^ Гарг К., Сослов Р.А. (август 2009 г.). «Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) и карцинома эндометрия». Журнал клинической патологии. 62 (8): 679–84. Дои:10.1136 / jcp.2009.064949. PMID  19638537.
  11. ^ Nirmal, Ajit J .; Риган, Тим; Shih, Barbara B .; Хьюм, Дэвид А .; Симс, Эндрю Х .; Фриман, Том С. (1 ноября 2018 г.). «Сигнатуры генов иммунных клеток для профилирования микросреды солидных опухолей». Исследования в области иммунологии рака. 6 (11): 1388–1400. Дои:10.1158 / 2326-6066.CIR-18-0342. ISSN  2326-6066. PMID  30266715.
  12. ^ а б Ньюман, Аарон М; Лю Чжи Лонг; Грин, Майкл Р.; Джентлз, Эндрю Дж; Фэн, Вэйго; Сюй, Юэ; Хоанг, Чуонг Д.; Дин, Максимилиан; Ализаде, Эш А (30 марта 2015 г.). «Надежный подсчет клеточных субпопуляций из профилей тканевой экспрессии». Методы природы. 12 (5): 453–457. Дои:10.1038 / nmeth.3337. ISSN  1548-7091. ЧВК  4739640. PMID  25822800.
  13. ^ Бедогнетти Д., Хендрикс В., Маринкола FM, Миллер Л.Д. (ноябрь 2015 г.). «Прогностические и предсказательные сигнатуры иммунных генов при раке груди». Текущее мнение в области онкологии. 27 (6): 433–44. Дои:10.1097 / cco.0000000000000234. PMID  26418235.
  14. ^ Бедогнетти Д., Хендриккс В., Чеккарелли М., Миллер Л.Д., Селигер Б. (апрель 2016 г.). «Распутывание взаимосвязи между генетическими программами опухолей и иммунной реакцией». Текущее мнение в иммунологии. 39: 150–8. Дои:10.1016 / j.coi.2016.02.001. PMID  26967649.
  15. ^ «Genesis Biopharma расширяет клиническую направленность на разработку Contego для лечения метастатической меланомы стадии IV». Июнь 2011 г.
  16. ^ Restifo Н.П., Дадли М.Э., Розенберг С.А. (март 2012 г.). «Адоптивная иммунотерапия рака: использование ответа Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология. 12 (4): 269–81. Дои:10.1038 / nri3191. ЧВК  6292222. PMID  22437939.
  17. ^ а б c d Лизе Дж., Овервейк В.В., Радвани Л., Гао Дж., Шарма П., Хву П. (2013-01-14). «Использование силы иммунной системы для борьбы с раком». Ежегодный обзор медицины. 64 (1): 71–90. Дои:10.1146 / annurev-med-112311-083918. PMID  23092383.
  18. ^ а б c Розенберг С.А., Янг Дж. К., Шерри Р. М., Каммула США, Хьюз М. С., Фан GQ, Цитрин DE, Restifo NP, Роббинс П. Ф., Вундерлих Дж. Р., Мортон К. Э., Лоренкот К. М., Стейнберг С. М., Уайт Д. Е., Дадли М. Э. (июль 2011 г.). «Устойчивые полные ответы у пациентов с метастатической меланомой, которые подвергались тщательному предварительному лечению, с использованием иммунотерапии с переносом Т-клеток». Клинические исследования рака. 17 (13): 4550–7. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0116. ЧВК  3131487. PMID  21498393.
  19. ^ а б c Бессер М.Дж., Шапира-Фроммер Р., Тревес А.Дж., Циппель Д., Ицхаки О, Гершковиц Л., Леви Д., Куби А., Ховав Е., Чермошнюк Н., Шалмон Б., Хардан I, Катане Р., Маркель Г., Аптер С., Бен-Нун А., Кучук И., Шимони А., Наглер А., Шахтер Дж. (Май 2010 г.). «Клинические ответы в исследовании фазы II с использованием адаптивного переноса краткосрочных культивированных лимфоцитов инфильтрации опухоли у пациентов с метастатической меланомой». Клинические исследования рака. 16 (9): 2646–55. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0041. PMID  20406835.
  20. ^ а б Радвани Л.Г., Бернатчез К., Чжан М., Фокс П.С., Миллер П., Чакон Дж., Ву Р., Лизи Дж., Махони С., Альварадо Г., Гласс М., Джонсон В. Е., Макманнис Д. Д., Шпалл Е., Прието В., Пападопулос Н., Ким К. , Homsi J, Bedikian A, Hwu WJ, Patel S, Ross MI, Lee JE, Gershenwald JE, Lucci A, Royal R, Cormier JN, Davies MA, Mansaray R, Fulbright OJ, Toth C, Ramachandran R, Wardell S, Gonzalez A, Hwu P (декабрь 2012 г.). «Конкретные субпопуляции лимфоцитов позволяют прогнозировать ответ на адоптивную клеточную терапию с использованием увеличенных аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у пациентов с метастатической меланомой». Клинические исследования рака. 18 (24): 6758–70. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1177. ЧВК  3525747. PMID  23032743.
  21. ^ Эллебек Э., Иверсен Т.З., Юнкер Н., Дония М., Энгель-Неррегард Л., Мет Ö, Хельмих Л.Р., Андерсен Р.С., Хадруп С.Р., Андерсен М.Х., Тор Стратен П., Сване И.М. (август 2012 г.). «Адоптивная клеточная терапия аутологичными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, и низкими дозами интерлейкина-2 у пациентов с метастатической меланомой». Журнал трансляционной медицины. 10: 169. Дои:10.1186/1479-5876-10-169. ЧВК  3514199. PMID  22909342.
  22. ^ Дония М., Хансен М., Сендруп С.Л., Иверсен Т.З., Эллебек Э., Андерсен М.Х., Стратен П., Сване И.М. (февраль 2013 г.). «Способы улучшения адоптивной Т-клеточной терапии меланомы: IFN-γ усиливает противоопухолевые ответы клеточных продуктов для инфузии». Журнал следственной дерматологии. 133 (2): 545–52. Дои:10.1038 / jid.2012.336. PMID  23014345.
  23. ^ Гаттинони Л., Финкельштейн С.Е., Клебанофф К.А., Энтони П.А., Палмер Д.К., Шписс П.Дж., Хванг Л.Н., Ю З., Вжесински С., Хайманн Д.М., Сурх С.Д., Розенберг С.А., Restifo NP (октябрь 2005 г.). «Удаление поглотителей гомеостатических цитокинов путем лимфодеплеции повышает эффективность адоптивно перенесенных опухолеспецифических CD8 + Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 202 (7): 907–12. Дои:10.1084 / jem.20050732. ЧВК  1397916. PMID  16203864.
  24. ^ Дадли М.Э., Розенберг С.А. (сентябрь 2003 г.). «Адоптивно-клеточная терапия для лечения больных раком». Обзоры природы. Рак. 3 (9): 666–75. Дои:10.1038 / nrc1167. ЧВК  2305722. PMID  12951585.
  25. ^ Дадли М.Э., Ян Дж.С., Шерри Р., Хьюз М.С., Роял Р., Каммула Ю., Роббинс П.Ф., Хуанг Дж., Цитрин Д.Е., Лейтман С.Ф., Вундерлих Дж., Рестифо Н.П., Томасиан А., Дауни С.Г., Смит Ф.О., Клаппер Дж., Мортон К. , Лоренкот С., Белый Д.Е., Розенберг С.А. (ноябрь 2008 г.). «Адоптивная клеточная терапия для пациентов с метастатической меланомой: оценка подготовительных схем интенсивной миелоаблативной химиолучевой терапии». Журнал клинической онкологии. 26 (32): 5233–9. Дои:10.1200 / JCO.2008.16.5449. ЧВК  2652090. PMID  18809613.
  26. ^ Пилон-Томас С., Кун Л., Элвангер С., Янссен В., Ройстер Е., Марцбан С., Кудчадкар Р., Загер Дж., Гибни Г., Сондак В.К., Вебер Дж., Муле Дж. Дж., Сарнаик А.А. (октябрь 2012 г.). «Эффективность адоптивного переноса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, после индукции лимфопении при метастатической меланоме». Журнал иммунотерапии. 35 (8): 615–20. Дои:10.1097 / CJI.0b013e31826e8f5f. ЧВК  4467830. PMID  22996367.
  27. ^ Номер клинического исследования NCT01174121 для «Исследования фазы II с использованием краткосрочных культивированных, обогащенных CD8 + аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, после режима истощения лимфоцитов при метастатическом раке пищеварительного тракта» на ClinicalTrials.gov
  28. ^ Номер клинического исследования NCT01585428 для "Фаза II исследования лимфодеплеции с последующим введением аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, и адеслейкина в высоких дозах для лечения рака, связанного с вирусом папилломы человека" в ClinicalTrials.gov
  29. ^ Якопетта Б., Гриу Ф., Амануэль Б. (декабрь 2010 г.). «Микросателлитная нестабильность при колоректальном раке» (PDF). Азиатско-Тихоокеанский журнал клинической онкологии. 6 (4): 260–9. Дои:10.1111 / j.1743-7563.2010.01335.x. PMID  21114775.
  30. ^ Spatz; и другие. (2007). «Защитный эффект оживленной опухоли, инфильтрирующей инфильтрат лимфоцитов при меланоме: исследование группы меланомы EORTC». Журнал клинической онкологии, 2007 г. Протоколы ежегодного собрания ASCO, часть I. Том 25, № 18S (Приложение от 20 июня), 2007: 8519.
  31. ^ Галон Дж., Костес А., Санчес-Кабо Ф., Кириловский А., Млечник Б., Лагорс-Паж С., Тосолини М., Камю М., Бергер А., Винд П., Зинзиндоуэ Ф., Брюневаль П., Кугненк П. Н., Траяноски З., Фридман В. Н., Пажес. F (сентябрь 2006 г.). «Тип, плотность и расположение иммунных клеток в колоректальных опухолях человека предсказывают клинический исход». Наука. 313 (5795): 1960–4. Дои:10.1126 / science.1129139. PMID  17008531.
  32. ^ Мбофунг Р.М., Маккензи Дж. А., Малу С., Чжан М., Пэн В., Лю К., Куятсе И., Тиеу Т., Уильямс Л., Деви С., Ашкин Е., Сюй С., Хуанг Л., Чжан М., Талукдер А. Х., Трипати СК, Хонг Х. , Satani N, Muller FL, Roszik J, Heffernan T, Allison JP, Lizee G, Hanash SM, Proia D, Amaria R, Davis RE, Hwu P (сентябрь 2017 г.). «Ингибирование HSP90 усиливает иммунотерапию рака за счет активации генов ответа на интерферон». Nature Communications. 8 (1): 451. Дои:10.1038 / s41467-017-00449-z. ЧВК  5587668. PMID  28878208.
  33. ^ McKenzie JA, Mbofung RM, Malu S, Zhang M, Ashkin E, Devi S, Williams L, Tieu T, Peng W, Pradeep S, Xu C, Zorro Manrique S, Liu C, Huang L, Chen Y, Forget MA, Haymaker С., Бернатчез С., Сатани Н., Мюллер Ф., Росзик Дж., Калра А., Хеффернан Т., Суд А., Ху Дж., Амария Р., Дэвис Р. Э., Хву П. (декабрь 2017 г.). «Влияние ингибиторов топоизомеразы I на эффективность иммунотерапии рака на основе Т-клеток». Журнал Национального института рака. 110 (7): 777–786. Дои:10.1093 / jnci / djx257. ЧВК  6037061. PMID  29267866.

внешняя ссылка