Синдром высвобождения цитокинов - Cytokine release syndrome

Не путать с Цитокиновый шторм.
Синдром высвобождения цитокинов
Другие именаИнфузионная реакция (IRR), инфузионная реакция,[1] цитокиновый шторм[2]
СпециальностьИммунология

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) является формой синдром системной воспалительной реакции (ССВО), которые могут быть вызваны множеством факторов, например инфекциями и некоторыми лекарствами.[3] Это относится к цитокиновый шторм синдромы (CSS)[4] и возникает при большом количестве белые кровяные клетки активируются и отпускаются воспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют еще больше белых кровяных телец. CRS также является вредное влияние некоторых моноклональное антитело лекарства, а также адоптивная Т-клеточная терапия.[5][6] Возникающий в результате приема лекарств, он также известен как инфузионная реакция.[1]

Период, термин цитокиновый шторм часто используется взаимозаменяемо с CRS, но, несмотря на то, что они имеют похожие клинический фенотип, их характеристики разные. При появлении в результате терапии симптомы СВК могут проявляться через несколько дней или недель после лечения. CRS с немедленным началом - это цитокиновый шторм,[7] хотя тяжелые случаи СВК также называют цитокиновыми штормами.[2]

Признаки и симптомы

Симптомы включают лихорадку, усталость, потерю аппетита, боль в мышцах и суставах, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головную боль, спутанность сознания, бред, галлюцинации, тремор и потерю координации.[5]

Лабораторные тесты и клинический мониторинг показывают низкий уровень кислорода в крови, повышенное пульсовое давление, повышенный сердечный выброс (рано), потенциально сниженный сердечный выброс (поздно), высокий уровень соединений азота в крови, повышенный D-димер, повышенные трансаминазы, дефицит фактора I и сильное кровотечение, уровень билирубина выше нормы.[5][8]

Причина

CRS возникает, когда большое количество белые кровяные клетки, включая В-клетки, Т-клетки, естественные клетки-киллеры, макрофаги, дендритные клетки, и моноциты активируются и отпускаются воспалительные цитокины, которые активируют больше белых кровяных телец в петле положительной обратной связи патогенного воспаления.[5] Иммунные клетки активируются стрессовыми или инфицированными клетками посредством взаимодействий рецептор-лиганд.[9]

Это может произойти, когда иммунная система борется патогены, поскольку цитокины, продуцируемые иммунными клетками, привлекают больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги ) к месту воспаления или инфекции. Кроме того, провоспалительные цитокины, связывающие свой родственный рецептор с иммунными клетками, вызывают активацию и стимуляцию дальнейшего производства цитокинов.[10] При нарушении регуляции этот процесс может быть опасным для жизни из-за системного гипервоспаления, гипотензивного шока и полиорганной недостаточности.[нужна цитата ]

Приемный перенос клеток аутологичных Т-клеток, модифицированных химерные антигенные рецепторы (CAR-T-клеточная терапия) также вызывает CRS.[5] Образцы сыворотки пациентов с CAR-T-ассоциированным CRS имеют повышенные уровни IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α / β, MCP-1 (CCL2), CXCL9 и CXCL10 (IP-10).[11] Наиболее предсказуемыми биомаркерами через 36 часов после инфузии CAR-T CRS являются лихорадка ≥38,9 ° C (102 ° F) и повышенные уровни MCP-1 в сыворотке.[12] Многие цитокины, повышенные в CRS, продуцируются не CAR-T-клетками, а миелоидными клетками, которые патогенетически лицензированы через механизмы активации, опосредованные T-клетками. Например, in vitro эксперименты по совместному культивированию продемонстрировали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 продуцируются не CAR-T-клетками, а скорее воспалительными миелоидными клетками.[13] В естественных условиях модели продемонстрировали, что NSG (мыши с дефицитом NOD / SCID / γ-цепи) с дефектами как лимфоцитарных, так и миелоидных компартментов не развивают CRS после инфузии CAR-T-клеток.[14]

В дополнение к адоптации Т-клеточной терапии тяжелые СВК или цитокиновые реакции могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), коронавирус заболевание 2019 (COVID-19), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, Эбола, птичий грипп, оспа, и синдром системной воспалительной реакции (SIRS).[15]

Несмотря на то что тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) в достаточной степени устраняется противовирусным ответом на ранней стадии острой фазы у большинства людей, некоторым прогрессированием до гипервоспалительного состояния, часто с опасным для жизни поражением легких. Это системное гипервоспаление приводит к воспалительной лимфоцитарной и моноцитарной инфильтрации легких и сердца, вызывая ОРДС и сердечную недостаточность.[16] Пациенты с молниеносным COVID-19 и ОРДС имеют классические сывороточные биомаркеры СВК, включая повышенный уровень СРБ, ЛДГ, ИЛ-6 и ферритин.[17]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барра вызваны чрезмерным повышением уровня цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм тяжелого синдрома выброса цитокинов.[18]

Лекарства

Синдром цитокиновой реакции также может быть вызван некоторыми лекарствами, такими как CD20 антитело ритуксимаб и CD19 CAR Т-клетка tisagenlecleucel. Экспериментальный препарат TGN1412 - также известный как терализумаб - вызвал чрезвычайно серьезные симптомы при введении шести участникам Испытание фазы I.[2] Контролируемый и ограниченный СВК запускается активной лихорадочной терапией смешанными бактериальными вакцинами (МБВ) в соответствии с Coley; применяется при онкологических и некоторых хронических заболеваниях.[19] CRS также возникла с биотерапия предназначен для подавления или активации иммунной системы через рецепторы лейкоцитов. Муромонаб-CD3, анти-CD3 моноклональные антитела, предназначенные для подавления иммунной системы, чтобы предотвратить отторжение трансплантация органов; алемтузумаб, что является анти-CD52 и используется для лечения рака крови, а также рассеянный склероз и при трансплантации органов; и ритуксимаб, что является анти-CD20 и используется для лечения рака крови и аутоиммунных заболеваний, вызывающих СВК.[5]

Диагностика

СВК необходимо отличать от симптомов самого заболевания, а в случае лекарств - от других побочных эффектов, например синдром лизиса опухоли требует различных вмешательств. По состоянию на 2015 год дифференциальный диагноз зависел от заключения врача, поскольку объективных тестов не проводилось.[5]

Классификация

CRS - это форма синдром системной воспалительной реакции и является вредное влияние некоторых лекарств.[5]

В Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Классификации CRS версии 4.03, выпущенные в 2010 году, были:[5][20]

ОценкиТоксичность
1-й классЛегкая реакция, прерывание инфузии не показано; вмешательство не указано
2 классПоказано прерывание терапии или инфузии, но быстрое реагирование на симптоматическое лечение (например, антигистаминные препараты, НПВП, наркотики, жидкости для внутривенного введения); профилактические препараты показаны на <= 24 часа
3-й степениДлительный (например, не быстро реагирует на симптоматические лекарства или кратковременное прерывание инфузии); повторение симптомов после первоначального улучшения; госпитализация при клинических последствиях (например, почечная недостаточность, легочные инфильтраты)
4 классОпасные для жизни последствия; показана прессорная или респираторная поддержка
5 классСмерть

Профилактика

Тяжелый СВК, вызванный некоторыми лекарствами, можно предотвратить, применяя более низкие дозы, медленно вводя и вводя антигистамины или же кортикостероиды до и во время приема препарата.[5]

В пробирке были разработаны анализы, чтобы понять риск того, что доклинический кандидаты на лекарственные препараты могут вызывать СВК и рекомендовать дозировку для испытаний фазы I, и регулирующие органы ожидают увидеть результаты таких испытаний в исследуемый новый препарат Приложения.[2][21]

Модифицированный Модель петли Чендлера может использоваться как доклинический инструмент для оценки инфузионных реакций.[22]

Управление

Лечение менее тяжелого СВК: поддерживающий, устраняя такие симптомы, как жар, мышечная боль или усталость. Умеренный CRS требует кислородная терапия и давая жидкости и гипотензивные средства для повышения артериального давления. При умеренном и тяжелом СВК может потребоваться использование иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, но следует принимать решения, чтобы избежать отрицательного воздействия лекарств, предназначенных для активации иммунной системы.[5]

Тоцилизумаб, анти-ИЛ-6 моноклональное антитело, было одобрено FDA для стероидорезистентного СВК на основании данных ретроспективного исследования.[5][6]

Лензилумаб, моноклональное антитело против GM-CSF, также может быть эффективным в управлении высвобождением цитокинов за счет снижения активации миелоидных клеток и уменьшения продукции IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 и IP-10. Кроме того, как блокада растворимых цитокинов, он не увеличивает сывороточные уровни GM-CSF (явление, наблюдаемое при тоцилизумаб и Ил-6).[23]

Хотя часто используется для лечения тяжелого СВК у людей с ОРДС, кортикостероиды и НПВП были оценены в клинические испытания и не показали влияния на механику легких, газообмен или благоприятный исход при раннем выявленном ОРДС.[15]

Эпидемиология

Тяжелая форма СВК встречается редко. Незначительный и умеренный СВК являются частыми побочными эффектами иммуномодулирующая терапия антителами и CAR-T терапии.[6]

Исследование

Ключевыми терапевтическими мишенями для отмены гипервоспаления при CRS являются IL-1, IL-6 и GM-CSF. An in vivo Модель обнаружила, что клетки CAR-T с нокаутом GM-CSF не индуцируют CRS у мышей. Однако хозяева с нокаутом по IL-1 и с нокаутом по IL-6 (миелоидные клетки которых дефицитны по IL-1 и IL-6, соответственно) были восприимчивы к CRS после введения CAR-T-клеток дикого типа.[14] Считается, что это может быть связано с тем, что, хотя блокада IL-1 и IL-6 являются миелоидными, цитокины, таким образом, находятся слишком далеко от воспалительного каскада. Более того, пока тоцилизумаб (моноклональное антитело против IL-6R) может оказывать противовоспалительное и жаропонижающее действие, было показано, что оно увеличивает сывороточные уровни IL-6 за счет насыщения рецептора, таким образом управляя цитокином через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​и усиление нейротоксичности.[24] Блокада GM-CSF моноклональными антителами с лензилумаб было продемонстрировано, что он защищает мышей от связанного с CAR-T CRS и нейротоксичности при сохранении противолейкемической эффективности.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Vogel WH (апрель 2010 г.). «Инфузионные реакции: диагностика, оценка и лечение». Клинический журнал медсестер онкологии. 14 (2): E10-21. Дои:10.1188 / 10.CJON.E10-E21. PMID  20350882.
  2. ^ а б c d Видал Дж. М., Кавабата Т. Т., Торп Р., Сильва-Лима Б., Седербрант К., Пул С. и др. (Август 2010 г.). «Анализы высвобождения цитокинов in vitro для прогнозирования синдрома высвобождения цитокинов: текущее состояние науки. Отчет семинара Европейского агентства по лекарственным средствам». Цитокин. 51 (2): 213–5. Дои:10.1016 / j.cyto.2010.04.008. PMID  20471854.
  3. ^ Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, et al. (Июнь 2018). «Синдром высвобождения цитокинов». Журнал иммунотерапии рака. 6 (1): 56. Дои:10.1186 / s40425-018-0343-9. ЧВК  6003181. PMID  29907163.
  4. ^ Беренс Е.М., Корецкий Г.А. (июнь 2017 г.). "Обзор: Синдром цитокинового шторма: взгляд в эру точной медицины". Артрит и ревматология. 69 (6): 1135–1143. Дои:10.1002 / арт.40071. PMID  28217930. S2CID  21925082.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Ли Д.У., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луи К.Ю., Ахмед Н., Дженсен М. и др. (Июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов». Кровь. 124 (2): 188–95. Дои:10.1182 / кровь-2014-05-552729. ЧВК  4093680. PMID  24876563.
  6. ^ а б c Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P (апрель 2017 г.). «Новые лекарства, новая токсичность: тяжелые побочные эффекты современной таргетной и иммунотерапии рака и их лечение». Критический уход. 21 (1): 89. Дои:10.1186 / s13054-017-1678-1. ЧВК  5391608. PMID  28407743.
  7. ^ Портер Д., Фрей Н., Вуд П.А., Вен Й., Групп С.А. (март 2018 г.). «Оценка синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией Т-клетками CAR tisagenlecleucel». Журнал гематологии и онкологии. 11 (1): 35. Дои:10.1186 / s13045-018-0571-y. ЧВК  5833070. PMID  29499750.
  8. ^ Bonifant CL, Джексон HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). «Токсичность и лечение CAR Т-клеточной терапии». Молекулярная терапия онколитиками. 3: 16011. Дои:10.1038 / mto.2016.11. ЧВК  5008265. PMID  27626062.
  9. ^ Лю Q, Чжоу YH, Ян ZQ (январь 2016). «Цитокиновый шторм тяжелого гриппа и разработка иммуномодулирующей терапии». Клеточная и молекулярная иммунология. 13 (1): 3–10. Дои:10,1038 / cmi.2015.74. ЧВК  4711683. PMID  26189369.
  10. ^ Мерфи К., Трэверс П., Уолпорт М. (2007). «Передача сигналов через рецепторы иммунной системы». Иммунобиология Джейнвей (7-е изд.). Лондон: Гарленд. ISBN  978-0-8153-4123-9.
  11. ^ Тичи Д.Т., Лейси С.Ф., Шоу П.А., Меленхорст Дж. Дж., Мод С.Л., Фрей Н. и др. (Июнь 2016). «Идентификация прогностических биомаркеров синдрома высвобождения цитокинов после Т-клеточной терапии химерными антигенными рецепторами при остром лимфобластном лейкозе». Открытие рака. 6 (6): 664–79. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-16-0040. ЧВК  5448406. PMID  27076371.
  12. ^ Hay KA, Hanafi LA, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. (Ноябрь 2017 г.). «Кинетика и биомаркеры синдрома тяжелого высвобождения цитокинов после терапии Т-лимфоцитами, модифицированной химерным антигеном CD19». Кровь. 130 (21): 2295–2306. Дои:10.1182 / кровь-2017-06-793141. ЧВК  5701525. PMID  28924019.
  13. ^ Барретт Д.М. и др. (2016). «Интерлейкин 6 не производится Т-клетками химерного антигенного рецептора и не влияет на их функцию». Кровь. 128 (22): 654. Дои:10.1182 / кровь.V128.22.654.654.
  14. ^ а б Sentman ML, Murad JM, Cook WJ, Wu MR, Reder J, Baumeister SH и др. (Декабрь 2016 г.). "Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигенного рецептора NKG2D". Журнал иммунологии. 197 (12): 4674–4685. Дои:10.4049 / jimmunol.1600769. ЧВК  5136298. PMID  27849169.
  15. ^ а б Дражен Дж. М., Сесил Р. Л., Голдман Л., Беннет Дж. К. (2000). Сесил Учебник медицины (21-е изд.). Филадельфия: W.B. Сондерс. ISBN  978-0-7216-7996-9.
  16. ^ Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C (апрель 2020 г.). «Буйство по телу». Наука. 368 (6489): 356–360. Bibcode:2020Sci ... 368..356W. Дои:10.1126 / science.368.6489.356. PMID  32327580. S2CID  216110951.
  17. ^ Чжан Ц., Ву З., Ли Дж.В., Чжао Х., Ван GQ (март 2020 г.). «Синдром высвобождения цитокинов (CRS) тяжелого антагониста рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) тоцилизумаба может стать ключом к снижению смертности». Международный журнал противомикробных агентов. 55 (5): 105954. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2020.105954. ЧВК  7118634. PMID  32234467.
  18. ^ Резк С.А., Чжао Х, Вайс Л.М. (сентябрь 2018 г.). «Лимфоидная пролиферация, связанная с вирусом Эпштейна-Барра (EBV), обновление 2018 г.». Патология человека. 79: 18–41. Дои:10.1016 / j.humpath.2018.05.020. PMID  29885408.
  19. ^ Э. Геринг: Активная терапия лихорадки с MBV - Токсины Коли: идеальная буря цитокинов, Epubli, Берлин 2019, ISBN  978-3748530596.
  20. ^ «Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03» (PDF). Национальные институты здоровья и Национальный институт рака. 14 июня 2010 г. с. 66. Архивировано с оригинал (PDF) 30 августа 2017 г.. Получено 16 октября, 2017.
  21. ^ «Руководство для промышленности: оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов» (PDF). FDA. Август 2014 г.
  22. ^ Флетчер Э.А., Эльтахир М., Линдквист Ф, Рит Дж., Торнквист Дж., Лея-Ярблад Дж., Мангсбо С.М. (январь 2018 г.). «Экстракорпоральная цельная кровь человека в движении, как инструмент для прогнозирования реакций на первую инфузию и механизма действия иммунотерапевтических средств». Международная иммунофармакология. 54: 1–11. Дои:10.1016 / j.intimp.2017.10.021. PMID  29100032.
  23. ^ Нисимото Н., Терао К., Мима Т., Накахара Х., Такаги Н., Какехи Т. (ноябрь 2008 г.). «Механизмы и патологические значения увеличения сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) и растворимого рецептора ИЛ-6 после введения антитела против рецептора ИЛ-6, тоцилизумаба, у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Кастлемана». Кровь. 112 (10): 3959–64. Дои:10.1182 / кровь-2008-05-155846. PMID  18784373.
  24. ^ Сантомассо Б.Д., Парк Дж. Х., Саллум Д., Ривьер I, Флинн Дж., Мид Е. и др. (Август 2018 г.). «Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с CAR T-клеточной терапией у пациентов с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом». Открытие рака. 8 (8): 958–971. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-17-1319. ЧВК  6385599. PMID  29880584.
  25. ^ Стернер Р.М., Сакемура Р., Кокс М.Дж., Ян Н., Хадка Р.Х., Форсман К.Л. и др. (Февраль 2019). «Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах». Кровь. 133 (7): 697–709. Дои:10.1182 / кровь-2018-10-881722. ЧВК  6376281. PMID  30463995.

Эта статья включаетматериалы общественного достояния от Министерство здравоохранения и социальных служб США документ: «Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03» (PDF).

Классификация