Троспиум хлорид - Trospium chloride

Троспиум хлорид
Троспиум хлорид.svg
Клинические данные
Торговые наименованияРегурин, Санктура, многие дженерики[1]
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • C
Маршруты
администрация		Устно (таблетки, капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Связывание с белками50–85%
Устранение период полураспада20 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.030.784 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС30ClNО3
Молярная масса427.97 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Троспиум хлорид используется для лечения гиперактивность мочевого пузыря.[2]

Он имеет побочные эффекты, типичные для подобных препаратов, а именно: сухость во рту, расстройство желудка и запор; эти побочные эффекты вызывают проблемы у людей, принимающих лекарства в соответствии с указаниями. Однако он не вызывает побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, в отличие от других препаратов этого класса.[3] Он относится к категории C при беременности и в некоторой степени выделяется с грудным молоком.[4]

Химически это катион четвертичного аммония что заставляет его оставаться на периферии, а не пересекать гематоэнцефалический барьер.[5] Он работает, вызывая гладкая мышца в мочевом пузыре, чтобы расслабиться.[2]

Он был запатентован в 1966 году и разрешен для использования в медицине в 1974 году.[6] Впервые он был одобрен в США в 2004 году, а расширенная версия с дозированием один раз в день была выпущена на рынок в 2007 году. В Европе он стал дженериком в 2009 году, а в США первый дженерик с расширенным выпуском был одобрен в 2012 году.

Медицинское использование

Хлорид троспия используется для лечения гиперактивность мочевого пузыря с симптомами позывное недержание мочи и частое мочеиспускание.[2][3][4]

Его нельзя использовать с людьми, которые удерживать мочу, у кого тяжелая пищеварительные условия, миастения, узкоугольный глаукома, или же тахиаритмия.[2]

С осторожностью следует применять его людям, у которых есть проблемы с их автономная нервная система (дисавтономия ) или у кого есть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или для тех, у кого учащенное сердцебиение нежелательно, например у людей с гипертиреозом, ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.[2]

Троспиум хлорид относится к категории C при беременности,[4] поскольку отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования хлорида троспиума у ​​беременных женщин, а в исследованиях на животных были выявлены признаки вреда для плода. В некоторой степени выделялся с молоком кормящих матерей.[2] Препарат изучался у детей.[2]

Побочные эффекты

Побочные эффекты типичны для желудочно-кишечного тракта. холинолитик лекарства и включают сухость во рту, расстройство желудка и запор. Эти побочные эффекты приводят к проблемам с соблюдением режима лечения, особенно у пожилых людей.[3]Единственный побочный эффект со стороны ЦНС - головная боль, которая случалась очень редко. Тахикардия - редкий побочный эффект.[2]

Механизм действия

Хлорид троспия - это мускариновый антагонист. Хлорид троспия блокирует действие ацетилхолин на мускариновый рецепторы органов, которые реагируют на соединения, включая мочевой пузырь.[2] Его парасимпатолитический действие расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря.[3] Анализ рецепторов показал, что хлорид троспиума имеет незначительное сродство к никотиновым рецепторам по сравнению с мускариновыми рецепторами при концентрациях, полученных из терапевтических доз.[2]

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбируется менее 10% дозы. Среднее абсолютное биодоступность дозы 20 мг составляет 9,6% (диапазон: от 4,0 до 16,1%). Пиковые концентрации в плазме (CМаксимум) происходят между 5 и 6 часами после введения дозы. Иметь в виду CМаксимум увеличивается пропорционально дозе; 3-кратное и 4-кратное увеличение CМаксимум наблюдалось при увеличении дозы с 20 мг до 40 мг и с 20 мг до 60 мг соответственно. AUC демонстрирует линейность дозирования для однократных доз до 60 мг. Хлорид троспия демонстрирует суточную изменчивость экспозиции с уменьшением CМаксимум и AUC до 59% и 33%, соответственно, для вечерних доз по сравнению с утренними дозами.[7]

Введение с пищей с высоким содержанием жиров привело к снижению абсорбции, с AUC и CМаксимум значения на 70–80% ниже, чем полученные при введении хлорида троспиума натощак. Поэтому рекомендуется принимать хлорид троспиума по крайней мере за час до еды или натощак.[7]

Связывание с белками составляло от 50 до 85%, когда уровни концентрации хлорида троспиума (от 0,5 до 50 нг / мл) инкубировали с сывороткой человека in vitro. В 3Соотношение H-троспиума хлорида плазмы и цельной крови составляло 1,6: 1. Это соотношение указывает на то, что большинство 3Хлорид H-троспиума распространяется в плазме. Кажущийся объем распределения для пероральной дозы 20 мг составляет 395 (± 140) литров.[7]

Метаболический путь троспиума у ​​людей полностью не определен. Из 10% абсорбированной дозы метаболиты составляют примерно 40% дозы, выведенной из организма после перорального приема. Предполагается, что основной метаболический путь сложный эфир гидролиз с последующим спряжение бензиловой кислоты с образованием азониаспиронортропанола с глюкуроновая кислота. Цитохром P450 не ожидается, что он внесет значительный вклад в устранение троспиума. Данные взяты из печени человека in vitro микросомы Изучение ингибирующего действия троспиума на семь субстратов изофермента цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) позволяет предположить отсутствие ингибирования при клинически значимых концентрациях.[7]

Период полувыведения хлорида троспия из плазмы после перорального приема составляет примерно 20 часов. После перорального приема препарата с немедленным высвобождением 14C-троспиум хлорид, большая часть дозы (85,2%) была извлечена с фекалиями и меньшее количество (5,8% дозы) было извлечено с мочой; 60% радиоактивности, выделяемой с мочой, было неизмененным троспиумом. Средний почечный клиренс троспиума (29 л / час) в 4 раза выше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации, что указывает на то, что активная канальцевая секреция является основным путем выведения троспиума. Может возникнуть конкуренция за выведение с другими соединениями, которые также выводятся почками.[7]

Химические свойства

Антихолинергический лекарства, используемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря, были амины по состоянию на 2003 год. Катионы четвертичного аммония в общем больше гидрофильный чем другие амины и плохо проникают через мембраны, поэтому они, как правило, плохо всасываются из пищеварительной системы и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, и солифенацин являются третичными аминами, а хлорид троспиума и пропантелин представляют собой четвертичные амины.[5]

История

Синтез троспиума был описан учеными из докторов Роберта Пфлегера Chemische Fabrik GmbH, Хайнца Бертольдта, Роберта Пфлегера и Вольфрама Шульца в США. Пат. № 3,480,626 (эквивалент DE119442 в США), и его активность была впервые опубликована в литературе в 1967 году.[8][9]

Первое разрешение регулирующих органов было выдано в Германии в августе 1999 г. компании Madaus AG на таблетки Регурин по 20 мг.[10]:13 Madaus считается создателем нормативных документов во всем мире.[11] Немецкая подача была признана во всей Европе под Процедура взаимного признания.[10]:13

Мадаус передал Interneuron права на троспий хлорид в 1999 году, а Interneuron провел клинические испытания в США, чтобы получить одобрение FDA.[12][13] Интернейрон сменил название на Indevus в 2002 году.[14] Indevus вступил в партнерство с Odyssey Pharmaceuticals, дочерней компанией Плива, чтобы продать препарат в апреле 2004 г.,[15] и получил одобрение FDA на препарат под торговой маркой Sanctura в мае 2004 года.[16][17] Утверждение принесло Indevus промежуточный платеж в размере 120 миллионов долларов от Pliva, которая уже выплатила Indevus 30 миллионов долларов при подписании; рынок средств лечения гиперактивного мочевого пузыря в 2004 году оценивался в 1,1 миллиарда долларов.[18] В 2005 году Pliva вышла из отношений, продав свои права Esprit Pharma,[19] и в сентябре 2007 г. Аллерган приобрела Esprit и заключила новое соглашение с Indevus, в соответствии с которым Allergan полностью возьмет на себя производство в США, получение разрешений регулирующих органов и маркетинг.[20] Месяцем раньше Indevus получил одобрение FDA на состав с расширенным высвобождением, позволяющий вводить Sanctura XR один раз в день.[21] Компания Indevus разработала интеллектуальную собственность вокруг рецептуры с расширенным выпуском, лицензию на которую она предоставила Madaus для большей части мира.[20]

В 2012 году FDS одобрила первую генерическую версию рецептуры с расширенным высвобождением, предоставив одобрение ANDA, которое Watson Pharmaceuticals был подан в 2009 году.[22] Годовые продажи в США в то время составляли 67 миллионов долларов.[23] Срок действия европейских патентов истек в 2009 году.[24]

По состоянию на 2016 год препарат доступен во всем мире под разными торговыми марками и формами, включая пероральные, пролонгированного высвобождения, суппозитории и инъекции.[1]

Общество и культура

Маркетинговые права на препарат стали предметом параллельный импорт судебный процесс в Европе по делу Specialty European Pharma Ltd против Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (дело № A3 / 2014/0205), который был разрешен в марте 2015 года. Madaus предоставила эксклюзивную лицензию на использование торговой марки Regurin компании Specialty European Pharma Ltd. В 2009 году, когда истек срок действия европейских патентов на препарат, Doncaster Pharmaceuticals Group, хорошо известный параллельный импортер, который продавал препарат в Великобритании под другим лейблом Ceris, который использовался во Франции, начал наклеивать наклейки на их упаковка с названием Regurin. Specialty и Madaus подали в суд и первоначально выиграли на основании аргумента, что 90% рецептов были уже генерическими, но Doncaster подала апелляцию и выиграла апелляцию на основании аргумента, что она не может взимать надбавку с генерической этикетки. Этот случай имеет широкие последствия для торговли в ЕС.[24][25]

Исследование

В 2007 году компания Indevus в сотрудничестве с Alkermes разработала и протестировала ингаляционную форму хлорида троспиума для лечения ХОБЛ; в то время он находился на стадии II испытаний.[26]

Рекомендации

  1. ^ а б Drugs.com международные бренды троспиума Доступ к странице 13 мая 2016 г.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Великобритания eMC Регурин XL 60 мг Последнее обновление 3 июля 2015 г.
  3. ^ а б c d Биастр К., Бурнакис Т. (февраль 2009 г.). «Лечение гиперактивного мочевого пузыря хлоридом троспиума». Энн Фармакотер. 43 (2): 283–95. Дои:10.1345 / аф.1L160. PMID  19193592. S2CID  20102756.
  4. ^ а б c FDA Этикетка из хлорида троспия Последнее обновление: январь 2011 г.
  5. ^ а б Пак Р.В., Петру С.П., Стаскин Д.Р. (декабрь 2003 г.). «Хлорид троспиума: четвертичный амин с уникальными фармакологическими свойствами». Curr Urol Rep. 4 (6): 436–40. Дои:10.1007 / s11934-003-0023-1. PMID  14622495. S2CID  4512769.
  6. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 446. ISBN  9783527607495.
  7. ^ а б c d е Дорошенко О., Джеттер А., Оденталь К.П., Фур У (2005). «Клиническая фармакокинетика хлорида троспиума». Клин Фармакокинет. 44 (7): 701–20. Дои:10.2165/00003088-200544070-00003. PMID  15966754. S2CID  10968270.
  8. ^ Видеть Патент США 6,974,820, Столбец 1, строки 31-34. который цитирует 3 480 626 долларов США и Бертольдт Х., Пфлегер Р., Шульц В. (1967). «[О соединениях азониаспира. 2. Получение этерифицированных соединений азониаспира нортропан-3-альфа- или 3-бета-ола (1)]». Arzneimittelforschung. 17 (6): 719–26. PMID  5632538.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  9. ^ Патент DE 1194422, Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W, "[Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten] (Процесс получения производных азония-спиронотропана)", выданный 1965-06-10, передан д-ру Роберту Пфлегеру Chemische Fabrik GmbH 
  10. ^ а б Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 7 апреля 2011 г. Отчет об общественной оценке: децентрализованная процедура. Таблетки с пленочным покрытием 20 мг троспиума хлорида UK / H / 4220/001 / DC Номер лицензии Великобритании: PL 17507/0099 Auden Mckenzie Limited
  11. ^ AdisInsight Троспиум хлорид Доступ к странице 13 мая 2016 г.
  12. ^ Джефф Миллер для Boston Business Journal. 23 сентября 2002 г., Indevus подает заявку на новый статус препарата для лечения недержания мочи
  13. ^ Мэтью Херпер для Forbes. 25 сентября 2002 г. Биотехнологический феникс может расти
  14. ^ Пресс-релиз Indevus 2 апреля 2002 г.
  15. ^ Пресс-релиз Indevus. 07 апреля 2004 г. Indevus и PLIVA подписывают соглашение о совместном продвижении и лицензировании SANCTURA -Trospium Chloride
  16. ^ CenterWatch. Санктура (хлорид троспия) Доступ к странице 13 мая 2016 г.
  17. ^ Пресс-релиз Indevus. 28 мая 2004 г. Indevus объявляет об одобрении Sanctura FDA
  18. ^ Нил Остервейл для компании First Word Pharma. 28 мая 2004 г. FDA одобряет Indevus 'Sanctura
  19. ^ Урология Times. 21 июля 2005 г. Novartis и P&G заключили договор на препарат для ГАМП
  20. ^ а б Пресс-релиз Indevus. 19 сентября 2007 г. Indevus объявляет Allergan новым партнером бренда Sanctura
  21. ^ Фармацевтическое письмо. 13 августа 2007 г. Indevus 'Sanctura XR одобрен FDA США
  22. ^ FDA Письмо-одобрение ANDA 091289 12 октября 2012 г.
  23. ^ Пресс-релиз Watson. 12 октября 2012 г. Generic Sanctura XR Watson получает одобрение FDA
  24. ^ а б Лексология. 6 марта 2015 г. Суд проявляет снисходительность к параллельным импортерам в ЕС
  25. ^ R.P.C. (2015) 132 (7): 521-540. Doi: 10.1093 / rpc / rcv039
  26. ^ UPI 25 апреля 2007 г. Alkermes, Indevus тестирует лекарство от ХОБЛ

внешняя ссылка