Метоктрамин - Википедия - Methoctramine
 | |
 | |
| Легальное положение | |
|---|---|
| Легальное положение |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭБИ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C36ЧАС62N4О2 |
| Молярная масса | 582.918 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| Растворимость в воде | 20 г / л мг / мл (20 ° С) |
| |
| |
Метоктрамин представляет собой полиметилентетраамин, который действует как мускариновый антагонист. Предпочтительно связывается с пресинаптическим рецептором. M2, мускариновый ацетилхолиновый ганглионарный белковый комплекс, присутствующий в основном в клетках сердца. В нормальных условиях - при отсутствии метоктрамина - активация рецепторов M2 снижает скорость проведения синоатриальный и атриовентрикулярные узлы таким образом уменьшая частоту сердечных сокращений. Благодаря своей очевидно высокой кардиоселективности, он был изучен как потенциальный парасимфатолитический препарат, особенно против брадикардии. Однако в настоящее время он используется только в исследовательских целях, поскольку введение людям все еще недоступно.
Химия
Механизм действия
Было показано, что метоктрамин конкурентно противодействует мускариновым рецепторам, предотвращая их связывание с нейротрансмиттером ацетилхолином (и другими агонистами, такими как бетанехол или же берберин ). При более высоких концентрациях также описаны аллостерические свойства метоктрамина.[1]
В биохимической литературе различают 5 различных типов мускариновых рецепторов, каждый из которых имеет разное сродство к метоктраминам:
| Подтип мускариновых рецепторов | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 |
| Константы сродства (нМ) в клетках яичников китайского хомячка.[2] | 50 | 13.2 | 214 | 31.6 | 135 |
Обратите внимание: чем ниже константы сродства, тем больше сродство.
Как показано в таблице выше, метоктрамин связывается преимущественно с рецепторами M2, обнаруживаемыми в основном в парасимпатических нервах и предсердиях. Там активность, которую он развивает, явно связана с процессом сокращения. Считается, что в присутствии ацетилхолина рецепторы M2 играют аутоингибиторную роль в предсердиях, запуская процессы, предотвращающие сокращение. Следовательно, присутствие антагониста метоктрамина провоцирует учащение пульса.
В отличие от вышесказанного, метоктрамин выполняет противоположную функцию в других органах: он подавляет сокращение. Это происходит особенно в мочевом пузыре, где, в отличие от сердца, аутоингибиторные процессы этого типа не существуют.
Однако недавние исследования привели к тому, что указанная специальность оказалась сомнительной, что повысило вероятность ее связывания с другими типами рецепторов, такими как никотиновые рецепторы ACh в микромолярных концентрациях или аденозин A3.
Последствия
Точные эффекты метоктрамина до сих пор остаются неизвестными. Однако несколько проведенных экспериментов позволили связать эту молекулу со следующим:
- Сокращение мочевой пузырь сокращения в зависимости от концентрации, что приводит к уменьшению мочевыделения.
- Ответственный за снижение сексуальной активности, как подтвердило исследование на крысах.[3]
- Подавление орнитиндекарбоксилаза, фермент, ответственный за стадию синтеза полиаминов.
- Ограниченная повышающая регуляция спермина / спермидина N-ацетилтрансфераза.
Использует
По-прежнему объект исследования, метоктрамин еще не внедрен в фармакологическую промышленность. Исследования, проведенные на мышах (и других животных), предполагают, тем не менее, множество его клинических применений, благодаря его влиянию на процессы сокращения. Эти приложения включают, но не ограничиваются:
- Бороться с гиперактивностью мочевого пузыря, потому что он вызывает эффекты, усиливающие его расслабление.[4]
- Улучшение памяти у пациентов с когнитивными нарушениями.[5]
- Контроль над брадикардия.[6]
- Контроль над бронходилатация.[7]
Токсичность
Было показано, что метоктрамин производит некоторые цитотоксический последствия,[8] кардиомиобласты - наиболее чувствительные клетки. Гибель клеток происходит только при высоких микромолярных концентрациях (являющихся средней фармакологической дозой на наномолярном уровне). Было показано, что из всех полимеров, производных метоктрамина, у полимеров с большим расстоянием между внутренними атомами азота самые низкие летальные дозы.
Эта упомянутая токсичность проистекает из немускаринового механизма и очень похожа на другие холинолитик наркотики, такие как галламин.
Есть свидетельства того, что литий может действовать как антидот против метоктрамина.[9]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Якубик Дж., Зимчик П., Рандакова А., Фуксова К., Эль-Факахани Е. Е., Долежал В. (август 2014 г.). «Молекулярные механизмы связывания метоктрамина и селективности мускариновых рецепторов ацетилхолина». Молекулярная фармакология. 86 (2): 180–92. Дои:10.1124 / моль.114.093310. PMID 24870405.
- ^ Шварц В.Дж. (1997). Границы неврологии и неврологии, Том 15 Наука о сне: объединение фундаментальных исследований и клинической практики. Вустер (Массачусетс). Каргер. ISBN 978-3-8055-6537-0
- ^ Гомес-Мартинес Л. Е., Куэва-Ролон Р. (ноябрь 2009 г.). «Антагонизм мускариновых рецепторов на уровне спинного мозга вызывает ингибирующие эффекты на половое поведение самцов крыс». Поведенческие исследования мозга. 203 (2): 247–55. Дои:10.1016 / j.bbr.2009.05.010. PMID 19450623.
- ^ Озтюрк Х., Онен А., Гунели Э., Чичек Р., Тас Хекимоглу А. (март 2003 г.). «Влияние метоктрамина на гиперактивность мочевого пузыря на модели крысы». Урология. 61 (3): 671–6. Дои:10.1016 / с0090-4295 (02) 02260-4. PMID 12639681.
- ^ Лазарис А., Кассель С., Стеммелин Дж., Кассель Дж. К., Кельче С. (2004). «Интрастриатальные инфузии метоктрамина улучшают память у старых крыс с когнитивными нарушениями». Нейробиология старения. 24 (2): 379–83. Дои:10.1016 / s0197-4580 (02) 00067-2. PMID 12498972.
- ^ Wess J, Angeli P, Melchiorre C, Moser U, Mutschler E, Lambrecht G (сентябрь 1988 г.). «Метоктрамин избирательно блокирует сердечные мускариновые рецепторы M2 in vivo». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 338 (3): 246–9. Дои:10.1007 / bf00173395. PMID 3057387.
- ^ Уотсон Н., Барнс П.Дж., Маклаган Дж. (Январь 1992 г.). «Действие метоктрамина, антагониста мускариновых рецепторов M2, на мускариновые и никотиновые холиноцепторы в дыхательных путях морских свинок in vivo и in vitro». Британский журнал фармакологии. 105 (1): 107–12. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1992.tb14219.x. ЧВК 1908607. PMID 1596672.
- ^ Зини М., Пассариелло С.Л., Готтарди Д., Цетрулло С., Фламиньи Ф., Пигнатти С. и др. (Октябрь 2009 г.). «Цитотоксичность метоктрамина и родственных метоктрамин полиаминов». Химико-биологические взаимодействия. 181 (3): 409–16. Дои:10.1016 / j.cbi.2009.06.015. PMID 19576191.
- ^ Гилади Н., Саттон М., Ло Б., Прзедборски С., Фан С., Кадет Дж. Л. (сентябрь 1993 г.). «Токсичность специфического антимускаринового агента метоктрамина и других неспецифических антихолинергических препаратов в клеточных линиях нейробластомы человека in vitro». Токсикология in vitro. 7 (5): 595–603. Дои:10.1016 / 0887-2333 (93) 90093-К. PMID 20732256.