Ингибитор PDE5 - PDE5 inhibitor

Химическая структура силденафил (Виагра), прототипный ингибитор ФДЭ5

А ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (Ингибитор PDE5) это препарат, средство, медикамент используется для блокирования разрушающего действия цГМФ-специфическая фосфодиэстераза 5 типа (PDE5) на циклический GMP в гладкая мышца клетки, выстилающие кровеносные сосуды, снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют кавернозные тела из пенис, способствуя эрекции с помощью сексуальной стимуляции, и используются при лечении Эректильная дисфункция (ED). Силденафил был первым эффективным пероральным лечением ЭД. Поскольку PDE5 также присутствует в гладкая мышца стен артериолы в пределах легкие, силденафил и тадалафил расширяют эти сосуды и одобрены FDA для лечения легочная гипертензия. Все чаще чем шире сердечно-сосудистый Преимущества ингибиторов PDE5 оцениваются.[1]

Медицинское использование

Ингибиторы PDE5, такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра) клинически показаны для лечения Эректильная дисфункция.[2] Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочная гипертензия, в то время как тадалафил также лицензирован для лечения доброкачественная гиперплазия предстательной железы.[1]

Силденафил, прототипный ингибитор ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового средства для лечения стенокардия. Исследования 2002 г. показали его потенциал для увеличения нейрогенез после Инсульт,[3] хотя клинических доказательств пользы при цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время нет.[1]

Противопоказания

Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) после приема. альфа-адреноблокаторы, растворимая гуанилатциклаза стимуляторы, или нитрат лекарства, такие как изосорбид мононитрат или изосорбид динитрат.[1] Одновременное использование этих лекарств может привести к опасным для жизни низкое кровяное давление.[4] Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предыдущим неартериитом. передняя ишемическая оптическая нейропатия и наследственные глазные болезни.[1]

Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначены ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность этих препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.[1]

Побочные эффекты

Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся.[1] Возникновение побочных эффектов, или побочные реакции на лекарства (ADR) с ингибиторами PDE5 зависит от дозы и типа агента.[1] Головная боль - очень частая НЛР, встречающаяся у> 10% пациентов. К другим частым нежелательным реакциям относятся: головокружение, приливы, диспепсия, заложенность носа или ринит.[5] Боли в спине и мышцах также чаще встречаются у пациентов, принимающих тадалафил.[1]

В 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сообщило, что предупреждение о возможных внезапная потеря слуха будут добавлены к лекарственным препаратам ингибиторов PDE5.[6]

С 2007 года появились доказательства того, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать передняя оптическая нейропатия,[7] Хотя абсолютный риск увеличение небольшое.[1]

Наконец, есть опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальная смертность у беременных, а также испытания, изучающие использование препаратов для ограничение роста плода были приостановлены.[1]

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы PDE5 в основном метаболизируются цитохром P450 ферментная система, особенно CYP3A4. Существует возможность неблагоприятного взаимодействия с другими лекарствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая: Ингибиторы протеазы ВИЧ, кетоконазол, и итраконазол,[5] хотя совместное введение не было связано с изменениями в безопасности или эффективности любого агента.[1] Сочетание с нитровазодилататоры такие как нитроглицерин и ТЭН противопоказан, поскольку потенциально опасен для жизни гипотония может возникнуть.[8] Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергетически с прочими антигипертензивный наркотики.[1]

Примеры

История ингибитора PDE5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что его симптомы астмы уменьшились после того, как он выпил чашку крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронходилататор свойства кофеин, неселективный, хотя и слабый ингибитор PDE5.[9] В 1986 г. Pfizer ученые в Сэндвич, Великобритания, начал доклинические работы по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардия.

Силденафил, тадалафил, варденафил и аванафил являются основными агентами на мировом рынке, хотя мироденафил, уденафил и лоденафил доступны в некоторых странах.[1] Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами PDE5 включают: Запринаст и икариин.[10]

Хотя все ингибиторы ФДЭ5 обладают одним и тем же механизмом действия, каждый агент имеет разные фармакокинетика и фармакодинамика которые влияют на то, как быстро он действует, как долго длится его действие, и его побочные эффекты.[1] Примечательно, что хотя все ингибиторы PDE5 предпочтительно ингибируют PDE5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы влияет на их профиль побочных эффектов.[1] Например, силденафил также подавляет PDE6 который присутствует в сетчатка глаза; считается, что эта реакция отвечает за временные визуальные изменения, которые испытывают некоторые пациенты, принимающие силденафил. Аналогичным образом тадалафил также подавляет PDE11 который присутствует в простате, хотя не сообщалось о влиянии на фертильность.[1] Хотя агенты, более селективные в отношении PDE5, находились в разработке, эти испытания были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка введением агентов с широким положением в отношении сердечно-сосудистой системы, таких как Ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина.[1]

Тем не менее, ингибиторы PDE5 уже продаются для Эректильная дисфункция и легочная артериальная гипертензия проходят исследования в нескольких условиях, таких как резистентная гипертензия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, перемежающаяся хромота, Феномен Рейно, хроническая болезнь почек, и сахарный диабет благодаря нашему большему признанию их широких физиологических свойств.[1]

Механизм действия

Часть физиологического процесса вазодилатации включает высвобождение оксид азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, которые затем диффундируют к соседним клеткам гладких мышц сосудов. Там NO активирует растворимые гуанилатциклаза который преобразует гуанозинтрифосфат (GTP) в циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO на высоких уровнях из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети кавернозное тело, вызывая сосудистый застой и устойчивая эрекция.[1]

Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, подавляя его расщепление ферментом ФДЭ5, который обнаружен во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение.[11] Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.

Помимо их гемодинамических эффектов, в нескольких экспериментах было показано, что ингибиторы PDE5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами.[1] Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты Tzoumas N, Farrah TE, Dhaun N, Webb DJ (ноябрь 2019 г.). «Установленные и новые терапевтические применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа при сердечно-сосудистых заболеваниях». Британский журнал фармакологии. Дои:10.1111 / бф.14920. PMID  31721165.
  2. ^ Kandeel FR. «Лечение эректильной дисфункции у мужчин с сердечными заболеваниями». Мужская сексуальная дисфункция: патофизиология и лечение. CRC Press, 2013. с. 453.
  3. ^ Zhang R, Wang Y, Zhang L, Zhang Z, Tsang W, Lu M и др. (Ноябрь 2002 г.). «Силденафил (Виагра) индуцирует нейрогенез и способствует функциональному восстановлению после инсульта у крыс». Инсульт. 33 (11): 2675–80. Дои:10.1161 / 01.STR.0000034399.95249.59. PMID  12411660.
  4. ^ Уэбб DJ, Фристоун С., Аллен М.Дж., Мюрхед Г.Дж. (март 1999 г.). «Цитрат силденафила и препараты, снижающие артериальное давление: результаты исследований лекарственного взаимодействия с органическим нитратом и антагонистом кальция». Американский журнал кардиологии. 83 (5A): 21C – 28C. Дои:10.1016 / S0002-9149 (99) 00044-2. PMID  10078539.
  5. ^ а б Росси С., редактор. Австралийский справочник по лекарствам 2006. Аделаида: Австралийский справочник по лекарствам; 2006 г.[страница нужна ]
  6. ^ «FDA объявляет о пересмотре этикеток для Сиалиса, Левитры и Виагры». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 2007-10-18. Получено 2011-10-30.
  7. ^ Рао А.Р., Твайни А., Ахмед Х.У., Шергилл И.С., Минхас С. (июль 2007 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы и неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия: необходима повышенная бдительность». BJU International. 100 (1): 3–4. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x. PMID  17488310. S2CID  43862884.
  8. ^ Haberfeld H, ed. (2009). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2009/2010). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN  978-3-85200-196-8.
  9. ^ Босвелл-Смит В., Спина Д., Пейдж CP (январь 2006 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы». Британский журнал фармакологии. 147 Приложение 1 (S1): S252-7. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706495. ЧВК  1760738. PMID  16402111.
  10. ^ Dell'Agli M, Galli GV, Dal Cero E, Belluti F, Matera R, Zironi E и др. (Сентябрь 2008 г.). «Сильное ингибирование человеческой фосфодиэстеразы-5 производными икариина». Журнал натуральных продуктов. 71 (9): 1513–7. Дои:10.1021 / np800049y. PMID  18778098.
  11. ^ Гольдштейн И., Лю Т.Ф., Падма-Натан Х., Розен Р.С., Стирс В.Д., Викер ПА (май 1998 г.). «Пероральный силденафил в лечении эректильной дисфункции. Исследовательская группа силденафила». Медицинский журнал Новой Англии. 338 (20): 1397–404. Дои:10.1056 / NEJM199805143382001. PMID  9580646.

дальнейшее чтение