Кальциевый канал L-типа - L-type calcium channel

Смотрите также: Сердечный потенциал действия
Кальциевый канал, зависит от напряжения
Белок CACNA1D PDB 2be6.png
Кристаллографическая структура
Идентификаторы
СимволКальциевый канал, зависит от напряжения
Иммуногистохимический анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) у человека кора надпочечников. Выраженная иммунореактивность обнаружена в зона клубочков. На рисунке: ZG = zona glomerulosa, ZF = зона фасцикулата, AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия было выполнено согласно опубликованным методикам.[1]
Кальциевый канал L-типа, субъединицы которого помечены вместе с некоторыми лекарствами, которые, как известно, ингибируют канал.

В Кальциевый канал L-типа (также известный как дигидропиридиновый канал или Канал DHP ) является частью высоковольтного активированного семейства потенциал-зависимый кальциевый канал.[2]«L» означает длительный, что означает продолжительность активации. Этот канал состоит из четырех субъединиц (Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3, Cav1.4 ).

Кальциевые каналы L-типа отвечают за возбуждение -сокращение соединение скелетный, гладкий, сердечная мышца, и для альдостерон секреция в эндокринные клетки из кора надпочечников.[1] Они также находятся в нейронах и с помощью кальциевых каналов L-типа в эндокринных клетках регулируют нейрогормоны и нейротрансмиттеры. Также было замечено, что они играют роль в экспрессии генов, стабильности мРНК, выживаемости нейронов, ишемическом повреждении аксонов, синаптической эффективности, а также в активации и дезактивации других ионных каналов.[3]

В сердечных миоцитах кальциевый канал L-типа проходит внутрь Ca2+ тока и запускает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, активируя рецептор рианодина 2 (RyR2) (кальций-индуцированное высвобождение кальция).[4] Фосфорилирование этих каналов увеличивает их проницаемость для кальция и увеличивает сократительную способность соответствующих сердечных миоцитов.

L-тип блокатор кальциевых каналов препараты используются как сердечные антиаритмические средства или же гипотензивные средства, в зависимости от того, обладают ли препараты более высокой аффинностью к сердце (в фенилалкиламины, подобно верапамил ) или для кровеносных сосудов ( дигидропиридины, подобно нифедипин ).[5]

В скелетных мышцах очень высокая концентрация кальциевых каналов L-типа, расположенных в Т-канальцы. Деполяризация мышц приводит к большим токам затвора, но аномально низкому потоку кальция, что теперь объясняется очень медленной активацией ионных токов. По этой причине Са2+ проходит через мембрану Т-канальца во время единственного потенциала действия.

История

В 1953 году Пол Фатт и Бернард Кац открыли потенциалзависимые кальциевые каналы в мышцах ракообразных. Каналы демонстрировали различное напряжение активации и свойства проводимости кальция и, таким образом, были разделены на каналы активации высокого напряжения (HVA) и каналы активации низкого напряжения (LVA). После дальнейших экспериментов было обнаружено, что каналы HVA открываются для 1,4-дигидропиридин (DHP ).[6] Используя DHP, они обнаружили, что каналы HVA специфичны для определенных тканей и реагируют по-разному, что привело к дальнейшей классификации каналов HVA на L-тип, P-тип, и N-тип.[3] Кальциевые каналы L-типа были секвенированы пептидами, и было обнаружено, что существует 4 типа кальциевых каналов L-типа:1S (скелетная мышца), α1C (сердечный), α1 D (находится в головном мозге) и α1F (обнаруживается в сетчатке глаза).[6] В 2000 г., после того как было проведено больше исследований α1 субъединиц в потенциал-управляемых кальциевых каналах была использована новая номенклатура, которая назвала кальциевые каналы L-типа CaV1, а его субъединицы были названы CaV1.1, CaV1.2, CaV1.3 и CaV1.4.[3] Исследования субъединиц CaV1 продолжают раскрывать больше информации об их структуре, функциях и фармацевтических применениях.[7]

Структура

Кальциевые каналы L-типа содержат 5 различных субъединиц: субъединицы α1 (170–240 кДа), α2 (150 кДа), δ (17–25 кДа), β (50–78 кДа) и γ (32 кДа).[8] Субъединицы α2, δ и β нековалентно связаны с субъединицей α1 и модулируют перенос ионов и биофизические свойства субъединицы α1. Субъединицы α2 и δ находятся во внеклеточном пространстве, а субъединицы β и γ расположены в цитозольном пространстве.[8]

Субъединица α1 представляет собой гетеротетрамер, имеющий четыре трансмембранные области, известные как Домены I-IV, которые пересекают плазму шесть раз как α-спирали, называемые S0-S6 (S0 и S1 вместе пересекают мембрану один раз).[3] Субъединица α1 в целом содержит область измерения напряжения, пору проводимости и стробирующий аппарат.[9] Как большинство потенциалзависимые ионные каналы, α-субъединица состоит из 4 субъединиц. Каждая субъединица образована 6 альфа-спиральными трансмембранными доменами, пересекающими мембрану (пронумерованные S1-S6). Субблоки S1-S4 составляют датчик напряжения, а субблоки S5-S6 составляют фильтр селективности.[10] Чтобы почувствовать напряжение клетки, спирали S1-S3 содержат много отрицательно заряженных аминокислот, в то время как спирали S4 содержат в основном положительно заряженные аминокислоты с P-петля соединение спиралей S4 и S5. После доменов S1-6 есть шесть доменов C, которые состоят из двух EF-мотивы рук (C1-2 и C3-4) и домен Pre-IQ (C5) и IQ домен (С6). На N-конце также есть два мотива EF-руки. Оба N- и C-конца находятся в цитозольном пространстве, причем C-конец намного длиннее, чем N-конец.[11]

Известно, что субъединица β имеет четыре изоформы (β1-β4) для регулирования функций канала и связан с α1 через линкер α1 I и II в цитозоле в β α1-карман для переплета (ABP).[7][12] Каждая изоформа содержит src гомология 3 (SH3) и гуанилаткиназоподобный домиан (GK), которые разделены доменом HOOK, и тремя неструктурированными областями.[12]

Субъединицы α2 и δ связаны между собой дисульфидными связями (иногда называемыми субъединицами α2δ) и взаимодействуют с α1.[7] они имеют четыре известные изоформы, называемые от α2δ-1 до α2δ-2, и содержат домен Виллебранда A (VWA) и Кеш-домен. Область α2 находится во внеклеточном пространстве, а область δ находится в клеточной мембране и, как было замечено, закреплена с помощью гликозилфосфатидилинозитол (GPI) якорь.[12]

Субъединица γ имеет восемь изоформ (γ1-γ8) и связана с субъединицей α1 и обнаружена только в мышечных клетках в каналах CaV1.1 и CaV1.2.[12] О субъединице γ известно немногое, но она связана с взаимодействиями в гидрофобных силах.[3]

Механизм

Открытие поры в кальциевых каналах L-типа происходит в субъединице α1. Когда мембрана деполяризуется, спираль S4 перемещается через линкеры S4 и S5 к цитоплазматическим концам спиралей S5 и S6. Это открывает ворота активации который образован внутренней стороной спиралей S6 в субъединице α1.[11]

Наиболее распространенным способом аутоингибирования кальциевых каналов L-типа является комплекс Ca + 2 / Cam.[11] Когда поры открываются и вызывает приток кальция, кальций связывается с кальмодулин а затем взаимодействует с петлей, соединяющей соседние EF-мотивы рук и вызывает конформационные изменения в мотиве EF-руки, поэтому он взаимодействует с порой, вызывая быстрое ингибирование в канале.[6] До сих пор ведутся споры о том, где и как взаимодействуют поры и EF-рука. Гидрофобные карманы в комплексе Ca + 2 / Cam также будут связываться с тремя секциями IQ домен известные как «ароматические якоря».[11] Комплекс CA + 2 / Cam имеет высокое сродство к кальциевым каналам L-типа, что позволяет ему блокироваться, даже когда в клетке присутствует небольшое количество кальция. Пора в конечном итоге закрывается по мере того, как клетка реполяризуется, и вызывает конформационные изменения в канале, переводя ее в закрытую конформацию.

Торможение и модуляция

Одной из наиболее узнаваемых характеристик кальциевых каналов L-типа является его уникальная чувствительность к 1,4-дигидропиридины (DHP).[3] В отличие от других потенциалзависимых кальциевых каналов, кальциевые каналы L-типа устойчивы к ⍵-CT X (GVIA) и препараты, ингибирующие ⍵-AG A (IVA).[3]

Хорошо наблюдаемая форма модуляции обусловлена альтернативное сращивание. Распространенной формой модуляции от альтернативного сплайсинга является C-концевой модулятор (CTM). Он имеет положительно заряженную α-спираль на С-конце, называемую DCRD, и отрицательно заряженную спираль сразу после мотива IQ (сайт взаимодействия CaM), называемую PCRD. Две спирали могут образовывать структуру, которая конкурирует с CaM для уменьшения вероятности открытого состояния и снижения кальций-зависимого ингибирования (CDI).[7]

Альтернативный сплайсинг также наблюдается на β-субъединицах для создания различных изоформы придавать каналам разные свойства за счет пальмитоилирование[6] и Редактирование РНК.[7] Другие формы модуляции β-субъединицы включают увеличение или уменьшение экспрессии субъединицы. Это связано с тем, что субъединицы β увеличивают вероятность открытия канала, активность в плазматической мембране и противодействуют убиквитинирование канала.[6]

Кальциевые каналы L-типа также модулируются G-белковые рецепторы и адренергическая нервная система.[6] Протеинкиназа А (ПКА) активируется каскадом рецепторов, связанных с G-белком, может фосфорилировать кальциевые каналы L-типа после того, как каналы образуют сигнальный комплекс с Заякоренные белки A-киназы (AKAP) для увеличения кальциевого тока через канал, увеличения вероятности открытого состояния и ускоренного периода восстановления. Активирован Фосфолипаза C (PLC) от рецепторов, связанных с G-белком, может разрушать полифосфоинозитиды, уменьшая ток кальция в каналах на 20-30%.[7]

Было замечено, что адренергическая нервная система модулирует кальциевые каналы L-типа путем отщепления С-концевого фрагмента, когда β-адренергический рецептор стимулируется для увеличения активации каналов.[6]

Альфа-субъединица общего потенциалзависимого ионного канала

Гены

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Фелизола С.Дж., Маэкава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Ю., Кикучи К. и др. (Октябрь 2014 г.). «Управляемые напряжением кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 144 Pt B (часть B): 410–6. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951. S2CID  23622821.
  2. ^ Россье М.Ф. (2016). «Кальциевый канал Т-типа: привилегированные ворота для поступления кальция и контроля надпочечникового стероидогенеза». Границы эндокринологии. 7: 43. Дои:10.3389 / fendo.2016.00043. ЧВК  4873500. PMID  27242667.
  3. ^ а б c d е ж грамм Липскомб Д., Хелтон Т. Д., Сюй В. (ноябрь 2004 г.). «Кальциевые каналы L-типа: нижняя часть». Журнал нейрофизиологии. 92 (5): 2633–41. Дои:10.1152 / ян.00486.2004. PMID  15486420.
  4. ^ Ямакаге М., Намики А. (февраль 2002 г.). «Кальциевые каналы - основные аспекты их структуры, функции и кодирования генов; анестезирующее действие на каналы - обзор». Канадский журнал анестезии. 49 (2): 151–64. Дои:10.1007 / BF03020488. PMID  11823393.
  5. ^ Хьюз А. (2017). «Блокаторы кальциевых каналов». В Бакрис Г., Соррентино М. (ред.). Гипертония: спутник болезни Браунвальда (Третье изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. С. 242–253. ISBN  9780323508766. OCLC  967938982.
  6. ^ а б c d е ж грамм Dolphin AC (октябрь 2018 г.). «Управляемые напряжением кальциевые каналы: их открытие, функция и важность в качестве мишеней для лекарств». Достижения мозга и нейробиологии. 2: 2398212818794805. Дои:10.1177/2398212818794805. ЧВК  6179141. PMID  30320224.
  7. ^ а б c d е ж Стриссниг Дж., Пинггера А., Каур Дж., Бок Дж., Тулук П. (март 2014 г.). «2+ канала в сердце и мозге». Междисциплинарные обзоры Wiley: мембранный транспорт и передача сигналов. 3 (2): 15–38. Дои:10.1002 / wmts.102. ЧВК  3968275. PMID  24683526.
  8. ^ а б Боди И., Микала Г., Кох С.Е., Ахтер С.А., Шварц А. (декабрь 2005 г.). «Кальциевый канал L-типа в сердце: ритм продолжается». Журнал клинических исследований. 115 (12): 3306–17. Дои:10.1172 / JCI27167. ЧВК  1297268. PMID  16322774.
  9. ^ "Напряжение-управляемые кальциевые каналы | Введение | Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ BPS / IUPHAR". www.guidetopharmacology.org. Получено 2019-11-28.
  10. ^ Каттералл В.А., Перес-Рейес Э., Снатч Т.П., Стриссниг Дж. (Декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и взаимосвязь структура-функция потенциалзависимых кальциевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 411–25. Дои:10.1124 / пр.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  11. ^ а б c d Wahl-Schott C, Baumann L, Cuny H, Eckert C, Griessmeier K, Biel M (октябрь 2006 г.). «Отключение кальций-зависимой инактивации кальциевых каналов L-типа с помощью аутоингибиторного домена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (42): 15657–62. Bibcode:2006PNAS..10315657W. Дои:10.1073 / pnas.0604621103. ЧВК  1622877. PMID  17028172.
  12. ^ а б c d Шоу Р.М., Colecraft HM (май 2013 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы L-типа и локальная передача сигналов в сердечных миоцитах». Сердечно-сосудистые исследования. 98 (2): 177–86. Дои:10.1093 / cvr / cvt021. ЧВК  3633156. PMID  23417040.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.


внешняя ссылка