Риоцигуат - Riociguat

Риоцигуат
Скелетная формула риоцигуата
Шариковая модель риоцигуата
Клинические данные
Торговые наименованияАдемпас
Другие именаЗАЛ 63-2521
AHFS /Drugs.comадемпас
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: X (высокий риск)
  • нас: X (Противопоказано)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность94%
Связывание с белками95%
МетаболизмCYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2
МетаболитыN-десметилриоцигуат (активный), глюкуронид (неактивный)
Устранение период полураспада5–10 ч
Экскреция33–45% почечный,
48–59% желчный
Идентификаторы
Количество CAS
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.169.606 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС19FN8О2
Молярная масса422.424 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Риоцигуат (торговое наименование Адемпас) является наркотиком Байер это стимулятор растворимая гуанилатциклаза (sGC). Он используется для лечения двух форм легочная гипертония (PH): хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (CTEPH) и легочная артериальная гипертензия (ПАУ). Риоцигуат представляет собой первый препарат класса стимуляторов рГЦ.[1]

Противопоказания

Риоцигуат может вызвать плод вред и поэтому противопоказан беременным женщинам.[2]

Вещество также противопоказано при легочной гипертензии в сочетании с идиопатическая интерстициальная пневмония (PH-IIP). Клинические испытания риоцигуата для этой цели были преждевременно прекращены, поскольку он усиливал серьезные побочные эффекты и смертность у пациентов с легочной гипертензией, вызванной идиопатической интерстициальной пневмонией, по сравнению с плацебо.[3]

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты в клинических испытаниях включали кровотечение. Гипотония (низкое кровяное давление), головная боль и желудочно-кишечные расстройства тоже произошло.[2]

Взаимодействия

Нитраты и ингибиторы фосфодиэстеразы (включая Ингибиторы ФДЭ5 ) усиливают гипотензивный (понижающий артериальное давление) эффект риоцигуата. Поэтому комбинирование таких препаратов противопоказано. Уровень риоцигуата в крови снижается за счет курение табака и сильные индукторы печеночного фермента CYP3A4, и усилен сильным цитохром ингибиторы.[2]

Химия и механизм действия

У здоровых людей оксид азота (NO) действует как сигнальная молекула на гладкомышечные клетки сосудов, индуцируя расширение сосудов. NO связывается с растворимой гуанилатциклазой (рГЦ) и опосредует синтез вторичного мессенджера циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). формы sGC гетеродимеры состоящий из более крупной альфа-субъединицы и меньшей бета-субъединицы, связывающейся с гемом. Синтезированный cGMP действует как вторичный мессенджер и активирует цГМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа G) для регулирования цитозольный кальций концентрация ионов. Это меняет актин –миозин сократимость, что приводит к расширению сосудов. NO продуцируется ферментом эндотелиальной синтетазой оксида азота (eNOS ). У пациентов с легочной артериальной гипертензией уровень eNOS снижен. Это приводит к общему снижению уровня NO, полученного из эндотелиальных клеток, и снижению вазодилатации гладкомышечных клеток. NO также снижает рост гладкомышечных клеток легких и противодействует ингибированию тромбоцитов, факторов, которые играют ключевую роль в патогенезе ПАУ.[4]В отличие от NO- и гем-независимых активаторов рГК, таких как cinaciguat, стимулятор sGC риоцигуат напрямую стимулирует активность sGC независимо от NO[5] а также действует в синергии с NO, вызывая антиагрегационные, антипролиферативные и сосудорасширяющие эффекты.[6][7]

Фармакология

Риоцигуат в концентрации от 0,1 до 100мкМ стимулирует дозозависимую активность рГЦ до 73 раз. Кроме того, он действует синергетически с диэтиламином / NO, донором NO, увеличивая активность рГЦ in vitro до 112 раз.[8] Исследование фазы I показало, что риоцигуат быстро всасывается, а максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–1,5 часа.[9] Средний период полувыведения составляет 5-10 часов.[9] Было также показано, что концентрации риоцигуата в плазме крови у разных пациентов сильно различаются, что указывает на то, что для клинического применения, вероятно, необходимо титровать препарат специально для каждого человека.

История

Открытие

Первый оксид азота (НЕТ) независимый, гем -зависимый стимулятор sGC, YC-1, синтетический бензилиндазол производная, была описана в 1978 г.[10] Характеристика 20 лет спустя продемонстрировала, что помимо увеличения активности sGC, YC-1 действует в синергии с NO, стимулируя sGC. Однако YC-1 был относительно слабым вазодилататором и имел побочные эффекты.[нечеткий ] Поэтому начался поиск новых соединений индазола, которые были бы более мощными и более специфическими стимуляторами рГЦ. В результате были идентифицированы BAY 41-2272 и BAY 41-8543.[11] Оба соединения были протестированы в различных доклинических исследованиях на различных моделях животных, и оказалось, что они улучшают системную артериальную оксигенацию. Для улучшения фармакологических и фармакокинетический profile еще 1000 соединений были проверены, что привело к открытию риоцигуата.[5][12] Риоцигуат был протестирован на моделях болезней мышей и крыс, где он эффективно уменьшал легочную гипертензию и обращал вспять связанный с ней гипертрофия правых отделов сердца и ремоделирование желудочков.

Было проведено несколько клинических испытаний для изучения и оценки различных аспектов риоцигуата, и некоторые из них все еще продолжаются.[13]

Клинические испытания фазы I

Одно из первых исследований было разработано для проверки профиля безопасности, фармакокинетики и фармакодинамика однократных пероральных доз риоцигуата (0,25–5 мг). 58 здоровым мужчинам давали риоцигуат перорально (раствор для перорального приема или таблетки с немедленным высвобождением) в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Дозы риоцигуата увеличивались ступенчато, риоцигуат хорошо переносился до 2,5 мг.[9]

Фаза II клинических испытаний

А доказательство концепции исследование, сообщенное Гиссенский университет Lung Center был первым небольшим исследованием (с участием 4 пациентов с ЛАГ) по изучению параметров безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности.[6] Препарат хорошо переносился и превосходил NO по эффективности и продолжительности действия.

Открытое, неконтролируемое исследование фазы II риоцигуата у 75 взрослых пациентов (42 с ХТЛГ и 33 с ЛАГ, все в Всемирная организация здоровья (ВОЗ) функциональный класс II или III) оценивали безопасность и переносимость, а также влияние на гемодинамику, переносимость физической нагрузки и функциональный класс. Риоцигуат вводили три раза в день в течение 12 недель. Дозы титровались с 2-недельными интервалами от 1,0 мг три раза в день до максимальной 2,5 мг три раза в день. Риоцигуат имел благоприятный профиль безопасности, а также значительно улучшил переносимость физической нагрузки и гемодинамические параметры, такие как сопротивление легочных сосудов, сердечный выброс и давление в легочной артерии, по сравнению с исходными значениями.[14]

Кроме того, в настоящее время проводится исследование фазы II риоцигуата у пациентов, страдающих другими формами ЛГ, например, ассоциированной с интерстициальное заболевание легких (PH-ILD).[15]

Клинические испытания фазы III

Фаза III испытаний риоцигуата - это многоцентровые исследования. Программа исследования включала крупную рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую фазу основного исследования (CHEST-1 и PATENT-1), а также открытые расширения этих исследований (CHEST-2 и PATENT-2). Подробности этих исследований представлены на ClinicalTrials.gov, реестр исследований, который ведется Национальные институты здоровья (НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США).[13]

ГРУДЬ

В Chронический тромбоеmbolic легочная гипертензия sGC-Sтимулятор Тrial (CHEST) - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, направленное на анализ эффективности и безопасности риоцигуата у пациентов с ХТЛГ.[16] После 16-недельного лечения риоцигуатом способность пациента к физической нагрузке оценивалась путем измерения изменений в тесте с шестиминутной ходьбой (6-MWT).[17] Пациенты, завершившие CHEST-1, были приглашены принять участие в расширенном исследовании CHEST-2. Первый промежуточный анализ CHEST-2 показал, что риоцигуат хорошо переносится с хорошим долгосрочным профилем безопасности у пациентов с ХТЛГ.[18]

ПАТЕНТ

В пплечевой Аритериальный гипердесятьsion sGC-стимулятор Тrial (PATENT) - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность риоцигуата у пациентов с ЛАГ. После 12-недельного лечения переносимость физической нагрузки пациента оценивалась путем измерения изменения 6-MWT.[19] Пациенты, завершившие ПАТЕНТ-1, были приглашены для участия в расширенном исследовании ПАТЕНТ-2.[20] Первый промежуточный анализ PATENT-2 показал, что через один год длительный риоцигуат хорошо переносился пациентами с ЛАГ и показал устойчивые преимущества при 6MWD и ФК ВОЗ. Профиль безопасности риоцигуата в PATENT-2 был аналогичен профилю безопасности в PATENT-1.

Другие исследования

Влияние риоцигуата на метаболизм костей

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы I изучалось влияние риоцигуата, вводимого в виде таблеток с немедленным высвобождением (IR) 2,5 мг два раза в день в течение 14 дней, на метаболизм костей.[21] Влияние на формирование костной ткани было замечено у растущих, молодых и подростков крыс. У молодых крыс изменения заключались в утолщении губчатой ​​кости и гиперостозе и ремоделировании метафизарной и диафизарной кости, тогда как у крыс-подростков наблюдалось общее увеличение костной массы. С другой стороны, у взрослых крыс таких эффектов не наблюдалось.

Исследование взаимодействия с силденафилом

В этом исследовании изучали безопасность, переносимость, фармакокинетику и влияние на легочную и системную гемодинамику однократных доз 0,5 и 1 мг риоцигуата у пациентов с ЛАГ и стабильным лечением силденафил (20 мг трижды в день) в нерандомизированном неконтролируемом исследовании.[22] Исследование показало потенциально неблагоприятные сигналы безопасности при применении силденафила в сочетании с риоцигуатом и отсутствие доказательств положительного соотношения польза / риск. Поэтому одновременный прием риоцигуата с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 противопоказан.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Фон Риоцигуат". Bayer HealthCare. Архивировано из оригинал 18 июля 2011 г.. Получено 15 декабря 2009.
  2. ^ а б c Информация о профессиональных лекарствах FDA
  3. ^ «Адемпас не для использования у пациентов с легочной гипертензией, вызванной идиопатической интерстициальной пневмонией». Европейское агентство по лекарствам. 24 июня 2016 г.
  4. ^ Гиайд А., Салех Д. (июль 1995 г.). «Пониженная экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота в легких у пациентов с легочной гипертензией». Медицинский журнал Новой Англии. 333 (4): 214–21. Дои:10.1056 / NEJM199507273330403. PMID  7540722.
  5. ^ а б Евгенов О.В., Пахер П., Шмидт П.М., Хаско Г., Шмидт Х.Х., Сташ Дж.П. (сентябрь 2006 г.). «NO-независимые стимуляторы и активаторы растворимой гуанилатциклазы: открытие и терапевтический потенциал». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 5 (9): 755–68. Дои:10.1038 / nrd2038. ЧВК  2225477. PMID  16955067.
  6. ^ а б Гриммингер Ф., Вейманн Дж., Фрей Р., Фосвинкель Р., Тамм М., Бёлков Д. и др. (Апрель 2009 г.). «Первое острое гемодинамическое исследование стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуат при легочной гипертензии». Европейский респираторный журнал. 33 (4): 785–92. Дои:10.1183/09031936.00039808. PMID  19129292.
  7. ^ Сташ Дж. П., Хоббс А. Дж. (2009). «NO-независимые, гемзависимые стимуляторы растворимой гуанилатциклазы». Справочник по экспериментальной фармакологии. 191 (191): 277–308. Дои:10.1007/978-3-540-68964-5_13. ISBN  978-3-540-68960-7. PMID  19089334. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  8. ^ Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS, Middendorff R, Müller D, Schlüter KD, et al. (Октябрь 2008 г.). «Экспрессия и функция растворимой гуанилатциклазы при легочной артериальной гипертензии». Европейский респираторный журнал. 32 (4): 881–91. Дои:10.1183/09031936.00114407. PMID  18550612.
  9. ^ а б c Frey R, Mück W., Unger S, Artmeier-Brandt U, Weimann G, Wensing G (декабрь 2008 г.). «Фармакокинетика, фармакодинамика, переносимость и безопасность растворимого активатора гуанилатциклазы цинацигуата (BAY 58-2667) у здоровых добровольцев мужского пола». Журнал клинической фармакологии. 48 (12): 1400–10. Дои:10.1177/0091270008322906. PMID  18779378.
  10. ^ Йошина С., Танака А., Куо С.К. (март 1978 г.). "[Исследования гетероциклических соединений. XXXVI. Синтез производных фуро [3,2-c] пиразола. (4) Синтез 1,3-дифенилфуро [3,2-c] пиразол-5-карбоксальдегида и его производных (авторский перевод )] ". Якугаку Засши (на японском языке). 98 (3): 272–9. Дои:10.1248 / yakushi1947.98.3_272. PMID  650406.
  11. ^ Сташ Дж. П., Беккер Е. М., Алонсо-Алия К., Апелер Х., Дембовски К., Ферер А. и др. (Март 2001 г.). «NO-независимый регуляторный сайт растворимой гуанилатциклазы». Природа. 410 (6825): 212–5. Bibcode:2001Натура.410..212С. Дои:10.1038/35065611. PMID  11242081.
  12. ^ Миттендорф Дж., Вейганд С., Алонсо-Алия С., Бишофф Е., Ферер А., Гериш М. и др. (Май 2009 г.). «Открытие риоцигуата (BAY 63-2521): мощного перорального стимулятора растворимой гуанилатциклазы для лечения легочной гипертензии». ChemMedChem. 4 (5): 853–65. Дои:10.1002 / cmdc.200900014. ЧВК  3313366. PMID  19263460.
  13. ^ а б ClinicalTrials.gov: Риоцигуат
  14. ^ «Международная конференция ATS». Американское торакальное общество. 2009. Архивировано с оригинал 30 декабря 2009 г.
  15. ^ Номер клинического исследования NCT00694850 для «Влияние нескольких доз BAY 63-2521 на безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику у пациентов с легочной гипертензией, связанной с интерстициальной болезнью легких (ILD)» в ClinicalTrials.gov
  16. ^ Гофрани Х.А., Д'Армини А.М., Гриммингер Ф., Хопер М.М., Янса П., Ким Н.Х. и др. (Июль 2013). «Риоцигуат для лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 369 (4): 319–29. Дои:10.1056 / NEJMoa1209657. PMID  23883377.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT00855465 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности перорального BAY63-2521 у пациентов с ХТЛГ» в ClinicalTrials.gov
  18. ^ Номер клинического исследования NCT00910429 для "BAY63-2521 - Долгосрочное расширенное исследование у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией" в ClinicalTrials.gov
  19. ^ Номер клинического исследования NCT00810693 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности перорального BAY63-2521 у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)» в ClinicalTrials.gov
  20. ^ Номер клинического исследования NCT00863681 для "BAY63-2521: Долгосрочное расширенное исследование у пациентов с легочной артериальной гипертензией" в ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического исследования NCT00855660 за «Влияние риоцигуата на метаболизм костей» в ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического исследования NCT00680654 для «Исследования взаимодействия у пациентов с легочной гипертензией и стабильным лечением силденафила 20 мг три раза в сутки» при ClinicalTrials.gov

внешняя ссылка