Катехол-О-метилтрансфераза - Catechol-O-methyltransferase

Катехол-О-метилтрансфераза
Идентификаторы
ПсевдонимыCOMT
Внешние идентификаторыГенные карты: [1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
катехолО-метилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.6
Количество CAS9012-25-3
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Распад норэпинефрина. КатехолО-метилтрансфераза показана в зеленых прямоугольниках.[1][2]

КатехолО-метилтрансфераза (COMT; EC 2.1.1.6 ) является одним из нескольких ферменты это деградирует катехоламины (такие как дофамин, адреналин, и норэпинефрин ), катехолестрогены, а также различные лекарства и вещества, имеющие катехол структура.[3] В организме человека катехол-О-метилтрансфераза кодируется COMT ген.[4] Производятся две изоформы COMT: растворимая короткая форма (S-COMT) и длинная форма, связанная с мембраной (MB-COMT). Поскольку регуляция катехоламинов нарушается при ряде заболеваний, некоторые фармацевтические препараты нацелены на COMT, чтобы изменить его активность и, следовательно, доступность катехоламинов.[5] COMT был впервые обнаружен биохимик Юлиус Аксельрод в 1957 г.[6]

Функция

КатехолО-метилтрансфераза участвует в инактивации катехоламин нейротрансмиттеры (дофамин, адреналин, и норэпинефрин ). Фермент вводит метил группы катехоламина, который дарит S-аденозил метионин (СЭМ). Любые соединения, имеющие структуру катехолов, такие как катехолестрогены и флавоноиды, содержащие катехол, являются субстратами COMT.

Леводопа, предшественник катехоламинов, является важным субстратом COMT. Ингибиторы СОМТ, например энтакапон, спасают леводопу от СОМТ и продлевают действие леводопы.[7] Энтакапон - широко применяемое дополнительное лекарственное средство при терапии леводопой. При назначении с ингибитором допа-декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид) леводопа оптимально сохраняется. Эта «тройная терапия» становится стандартом в лечении болезнь Паркинсона.

Конкретные реакции, катализируемые COMT, включают:

В мозге COMT-зависимая деградация дофамина имеет особое значение в областях мозга с низкой экспрессией пресинаптического переносчик дофамина (DAT), например префронтальная кора.[8][9][10][11] (В PFC дофамин также удаляется пресинаптическим путем. переносчики норэпинефрина (NET) и деградировал моноаминоксидаза.)[12] Существует спор о преобладании и ориентации мембраносвязанных COMT в ЦНС.[13][14][15] то есть, активен ли этот процесс COMT внутриклеточно в постсинаптических нейронах и глии или ориентирован наружу на мембране, внеклеточно воздействуя на синаптический и внесинаптический дофамин.

Растворимые СОМТ также могут быть обнаружены внеклеточно, хотя внеклеточные СОМТ играют менее значительную роль в ЦНС, чем периферические.[16]:210 Несмотря на свою важность для нейронов, СОМТ в основном экспрессируется в печени.[16]:135

Генетика у человека

Белок COMT кодируется геном COMT. Ген связан с аллельными вариантами. Наиболее изученным является Вал158Встретил.[11] Другие rs737865 и rs165599 которые были изучены, например, для связи с черты характера,[17] ответ на антидепрессант лекарства,[18] и риск психоза, связанный с Болезнь Альцгеймера.[19] COMT был изучен как потенциальный ген в патогенезе шизофрении; Однако метаанализ не обнаруживают связи между риском шизофрении и рядом полиморфизмов,[20] включая Вал158Встретил.[21][22][23]

Вал158Полиморфизм Met

Функциональный однонуклеотидный полиморфизм (распространенный нормальный вариант) гена катехол-О-метилтрансфераза приводит к валин к метионин мутация в положении 158 (Val158Встретил) rs4680.[11] In vitro гомозиготный Вариант Val метаболизирует дофамин в четыре раза быстрее, чем его аналог метионина.[18] Однако in vivo вариант Met является чрезмерно выраженный в мозгу,[24] что приводит к снижению функциональной активности ферментов на 40% (а не на 75%).[25] Более низкая скорость катаболизма для аллеля Met приводит к более высоким уровням синаптического дофамина после высвобождения нейромедиатора, что в конечном итоге увеличивает дофаминергическую стимуляцию постсинаптического нейрона. Учитывая преимущественную роль COMT в префронтальной деградации дофамина, Val158Считается, что полиморфизм Met оказывает влияние на познание, модулируя передачу сигналов дофамина в фронтальные доли.

Было показано, что вариант гена влияет на познавательный задачи, широко связанные с исполнительная функция, например, смена установки, торможение реакции, абстрактное мышление и усвоение правил или структуры задачи.[26][ненадежный медицинский источник ][27][ненадежный медицинский источник ][28][ненадежный медицинский источник ]

Сопоставимые эффекты на аналогичные когнитивные задачи, лобные доли и нейромедиатор дофамин также были связаны с шизофрения.[29][30] Было высказано предположение, что унаследованный вариант COMT является одним из генетических факторов, которые могут предрасполагать кого-то к развитию шизофрении в более позднем возрасте.[31][ненадежный медицинский источник ] Более недавнее исследование поставило под сомнение предполагаемую связь между этим геном и каким-либо предполагаемым случайным влиянием каннабиса на развитие шизофрении.[32][ненадежный медицинский источник ]

Несинонимичный Однонуклеотидный полиморфизм Было обнаружено, что rs4680 связан с депрессивным фактором Шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS) и эффективность эмоций в Шизофрения предметы.[33] Все чаще признается, что аллельные вариации в гене COMT также важны для эмоциональной обработки, поскольку они, по-видимому, влияют на взаимодействие между префронтальной и лимбической областями. Исследования, проведенные в Секция нейробиологии психоза, Институт психиатрии Королевского колледжа Лондона продемонстрировал эффект КОМТ как у пациентов с биполярным расстройством, так и у их родственников,[34][ненадежный медицинский источник ] но эти результаты до сих пор не были воспроизведены.

COMT Val158Полиморфизм Met также имеет плейотропный влияние на эмоциональную обработку.[34][ненадежный медицинский источник ][35][ненадежный медицинский источник ]Кроме того, было показано, что полиморфизм влияет на рейтинг субъективное благополучие. Когда у 621 женщины было измерено опыт мониторинга образцов, которая похожа на оценку настроения в качестве реакции на звуковой сигнал, форма «встретил / встретил» дает вдвое более субъективное психическое ощущение благополучия от самых разных повседневных событий. Возможность получать вознаграждение увеличивается с увеличением количества аллелей Met.[36][ненадежный медицинский источник ] Кроме того, влияние другого генотипа было больше для событий, которые воспринимались как более приятные. Величина эффекта модерации генотипа была довольно большой: субъекты с генотипом Val / Val генерировали почти такое же количество субъективного благополучия от «очень приятного события», как и испытуемые Met / Met от «немного приятного события». Генетическая изменчивость с функциональным влиянием на тонус кортикального дофамина имеет сильное влияние на опыт вознаграждения в повседневной жизни.[36] В одном исследовании участники с фенотипом met / met описали усиление положительного аффекта в два раза выше по амплитуде, чем участники с фенотипом Val / Val после очень приятных или приятных событий.[36][ненадежный медицинский источник ]

Один обзор показал, что люди с Val / Val, как правило, более экстравертированы, больше ищут новизны и менее невротичны, чем люди с аллелем Met / Met.[37]

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС), по-видимому, не является классическим генетическим заболеванием, однако предполагается, что вариации гена, кодирующего СОМТ, ответственны за наследование предрасположенности к развитию ВНЧС в течение жизни.[38]

Номенклатура

COMT это имя, данное ген кодирует этот фермент. В О в названии означает кислород, не для орто.

Ингибиторы СОМТ

Ингибиторы COMT включают энтакапон, толкапон, опикапон и нитекапон. Все, кроме нитекапона, используются для лечения болезнь Паркинсона.[39] Риск токсичность печени и связанные с ними расстройства пищеварения ограничивают использование толкапона.[40]

Смотрите также

Дополнительные изображения

  • Деградация дофамина.svg

использованная литература

  1. ^ Флауэр Р., Ранг HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М. (2007). «Рисунок 11-4». Фармакология Рэнга и Дейла (6-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  978-0-443-06911-6.
  2. ^ Позвонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж., Хендерсон Дж. (2011). "Рисунок 14.4". Фармакология Рэнга и Дейла. Консультации студентов (7-е изд.). Elsevier Health Sciences. ISBN  978-0-7020-4504-2.
  3. ^ "Идентификатор теста: COMT: Catechol-О-Генотип метилтрансферазы ». www.mayomedicallaboratories.com. Клиника Мэйо: Медицинские лаборатории Мэйо. Архивировано из оригинал 18 сентября 2008 г.. Получено 16 ноября, 2016.
  4. ^ Гроссман М.Х., Эмануэль Б.С., Бударф М.Л. (апрель 1992 г.). «Хромосомное картирование катехоловой кислоты человека.Оген -метилтрансферазы к 22q11.1 ---- q11.2 ". Геномика. 12 (4): 822–5. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90316-К. PMID  1572656.
  5. ^ Tai CH, Wu RM (февраль 2002 г.). «Катехол-О-метилтрансфераза и болезнь Паркинсона ». Acta Medica Okayama. 56 (1): 1–6. PMID  11873938.
  6. ^ Аксельрод Дж (август 1957 г.). "О-Метилирование эпинефрина и других катехолов in vitro и in vivo ». Наука. 126 (3270): 400–1. Bibcode:1957 г., наука ... 126..400А. Дои:10.1126 / science.126.3270.400. PMID  13467217.
  7. ^ Руоттинен Х.М., Ринне, Великобритания (ноябрь 1998 г.). «Ингибирование СОМТ в лечении болезни Паркинсона». Журнал неврологии. 245 (11 Дополнение 3): P25–34. Дои:10.1007 / PL00007743. PMID  9808337. S2CID  26793445.
         Goetz CG (май 1998 г.). «Влияние ингибирования СОМТ на фармакологию и терапию леводопы». Неврология. 50 (5 Дополнение 5): S26–30. Дои:10.1212 / WNL.50.5_Suppl_5.S26. PMID  9591519. S2CID  32448444.
  8. ^ Бродал П. (2016). «Глава 5: Нейротрансмиттеры и их рецепторы». Центральная нервная система. Издательство Оксфордского университета. п. 75. ISBN  978-0-19-022896-5.
  9. ^ Scheggia D, Sannino S, Scattoni ML, Papaleo F (май 2012 г.). «COMT как лекарственная мишень для когнитивных функций и дисфункций». Мишени для лекарств от ЦНС и неврологических расстройств. 11 (3): 209–21. Дои:10.2174/187152712800672481. PMID  22483296.
  10. ^ Диаз-Аспер К.М., Вайнбергер Д.Р., Голдберг Т.Е. (январь 2006 г.). «Катехол-Ополиморфизм -метилтрансферазы и некоторые последствия для когнитивной терапии ». NeuroRx. 3 (1): 97–105. Дои:10.1016 / j.nurx.2005.12.010. ЧВК  3593358. PMID  16490416.
  11. ^ а б c Шахт, Джозеф П. (октябрь 2016 г.). "COMT вал158встретил умеренное воздействие дофаминергических препаратов на когнитивные функции: критический обзор ". Журнал фармакогеномики. 16 (5): 430–438. Дои:10.1038 / tpj.2016.43. ЧВК  5028240. PMID  27241058.
  12. ^ Хуарес Б., Хан М.Х. (сентябрь 2016 г.). «Разнообразие дофаминергических нервных цепей в ответ на воздействие лекарств». Нейропсихофармакология. 41 (10): 2424–46. Дои:10.1038 / npp.2016.32. ЧВК  4987841. PMID  26934955.
  13. ^ Nissinen E, ed. (2010). Основные аспекты катехол-О-Метилтрансфераза и клиническое применение ее ингибиторов. Академическая пресса. п. 34. ISBN  978-0-12-381327-5 - через книги Google.
  14. ^ Чен Дж, Сон Дж, Юань П, Тиан Кью, Джи Й, Рен-Паттерсон Р., Лю Джи, Сэй Й, Вайнбергер Д.Р. (октябрь 2011 г.). «Ориентация и клеточное распределение мембраносвязанных катехол-О-метилтрансфераза в корковых нейронах: значение для разработки лекарств ». Журнал биологической химии. 286 (40): 34752–60. Дои:10.1074 / jbc.M111.262790. ЧВК  3186432. PMID  21846718. Клеточное распределение MB-СОМТ в корковых нейронах остается неясным и ориентация MB-СОМТ на клеточной мембране, является спорной.
  15. ^ Schott BH, Frischknecht R, Debska-Vielhaber G, John N, Behnisch G, Düzel E, Gundelfinger ED, Seidenbecher CI (2010). "Связанный с мембраной катехол-О-Метилтрансфераза в нейронах коры и глиальных клетках ориентирована внутриклеточно ». Границы в психиатрии. 1: 142. Дои:10.3389 / fpsyt.2010.00142. ЧВК  3059651. PMID  21423451. Было предметом споров, ориентирован ли ферментативный домен MB-COMT в нервных клетках ЦНС в цитоплазматический или внеклеточный компартмент.
  16. ^ а б Голан Д.Э., Ташджиан А.Х. (2011-12-15). Принципы фармакологии (3-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health. ISBN  978-1-60831-270-2. OCLC  705260923.
  17. ^ Gold MS, Blum K, Oscar-Berman M, Braverman ER (январь 2014 г.). «Низкая функция дофамина при синдроме дефицита внимания / гиперактивности: должно ли генотипирование означать ранний диагноз у детей?». Последипломная медицина. 126 (1): 153–77. Дои:10.3810 / PGM.2014.01.2735. ЧВК  4074363. PMID  24393762.
  18. ^ а б Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A (март 2011 г.). «Фармакогенетика антидепрессивного ответа». Журнал психиатрии и неврологии. 36 (2): 87–113. Дои:10.1503 / jpn.100059. ЧВК  3044192. PMID  21172166.
  19. ^ DeMichele-Sweet MA, Sweet RA (2010). «Генетика психоза при болезни Альцгеймера: обзор». Журнал болезни Альцгеймера. 19 (3): 761–80. Дои:10.3233 / JAD-2010-1274. ЧВК  2942073. PMID  20157235.
  20. ^ Окочи Т., Икеда М., Киши Т., Кавасима К., Киношита Ю., Китадзима Т., Яманучи Ю., Томита М., Инада Т., Одзаки Н., Ивата Н. (май 2009 г.). «Мета-анализ ассоциации между генетическими вариантами в COMT и шизофрении: обновление». Исследование шизофрении. 110 (1–3): 140–8. Дои:10.1016 / j.schres.2009.02.019. PMID  19329282. S2CID  22875066.
  21. ^ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT (март 2003 г.). "Связь между функциональным катехином Ополиморфизм гена -метилтрансферазы и шизофрения: метаанализ исследований методом случай-контроль и семейных исследований ». Американский журнал психиатрии. 160 (3): 469–76. Дои:10.1176 / appi.ajp.160.3.469. PMID  12611827. S2CID  25352000.
  22. ^ Munafò MR, Bowes L, Clark TG, Flint J (август 2005 г.). «Отсутствие ассоциации COMT (Val158/108Met) ген и шизофрения: метаанализ исследований случай-контроль ». Молекулярная психиатрия. 10 (8): 765–70. Дои:10.1038 / sj.mp.4001664. PMID  15824744.
  23. ^ Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, Feng GY, St Clair D, He L (январь 2005 г.). «Катехол-О-метилтрансферазы гена Val / Met функциональный полиморфизм и риск шизофрении: крупномасштабное исследование ассоциации плюс метаанализ ». Биологическая психиатрия. 57 (2): 139–44. Дои:10.1016 / j.biopsych.2004.10.018. PMID  15652872. S2CID  23416733.
  24. ^ Zhu G, Lipsky RH, Xu K, Ali S, Hyde T, Kleinman J, Akhtar LA, Mash DC, Goldman D (декабрь 2004 г.). «Дифференциальная экспрессия аллелей COMT человека в головном мозге и лимфобластах, обнаруженная с помощью анализа RT-связанной 5'-нуклеазы». Психофармакология. 177 (1–2): 178–84. Дои:10.1007 / s00213-004-1938-z. PMID  15290009. S2CID  33013401.
  25. ^ Чен Дж., Липска Б.К., Халим Н., Ма К.Д., Мацумото М., Мелхем С., Колачана Б.С., Хайд Т.М., Герман М.М., Апуд Дж., Иган М.Ф., Клейнман Дж. Э., Вайнбергер Д.Р. (ноябрь 2004 г.). «Функциональный анализ генетической изменчивости катехинов.О-метилтрансфераза (COMT): влияние на активность мРНК, белка и ферментов в посмертном мозге человека ». Американский журнал генетики человека. 75 (5): 807–21. Дои:10.1086/425589. ЧВК  1182110. PMID  15457404.
  26. ^ Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (декабрь 2005 г.). «Катехол-Огенотипы -метилтрансферазы (COMT) и рабочая память: ассоциации с различными когнитивными операциями ». Биологическая психиатрия. 58 (11): 901–7. Дои:10.1016 / j.biopsych.2005.05.010. PMID  16043133. S2CID  17902043.
  27. ^ Робинсон С., Годдард Л., Дритчел Б., Висли М., Хаулин П. (декабрь 2009 г.). «Исполнительные функции у детей с расстройствами аутистического спектра». Мозг и познание. 71 (3): 362–8. Дои:10.1016 / j.bandc.2009.06.007. PMID  19628325. S2CID  14587250.
  28. ^ Алмазный А, Бриан Л., Фосселла Дж., Гельбах Л. (январь 2004 г.). «Генетическая и нейрохимическая модуляция префронтальных когнитивных функций у детей». Американский журнал психиатрии. 161 (1): 125–32. Дои:10.1176 / appi.ajp.161.1.125. PMID  14702260.
  29. ^ NIH Record Дэниел Р. Вайнбергер Читать лекцию по более мягкому подходу, 7 октября 2005 г.
  30. ^ Новости и редакции Прорыв года: второе место в квесте, Science Magazine, 19 декабря 2003 г.
  31. ^ Каспи А., Моффит Т.Э., Кэннон М., МакКлей Дж., Мюррей Р., Харрингтон Х., Тейлор А., Арсено Л., Уильямс Б., Брейтуэйт А., Поултон Р., Крейг И. В. (май 2005 г.). "Снижение воздействия употребления каннабиса в подростковом возрасте на психоз взрослых за счет функционального полиморфизма в катехолах.Оген -метилтрансферазы: продольное свидетельство взаимодействия гена X с окружающей средой ». Биологическая психиатрия. 57 (10): 1117–27. Дои:10.1016 / j.biopsych.2005.01.026. PMID  15866551. S2CID  39405111.
  32. ^ Заммит С., Сперлок Г., Уильямс Н., Нортон Н., Уильямс Н., О'Донован М.С., Оуэн М.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Эффекты генотипа CHRNA7, CNR1 и COMT при шизофрении: взаимодействие с употреблением табака и каннабиса». Британский журнал психиатрии. 191 (5): 402–7. Дои:10.1192 / bjp.bp.107.036129. PMID  17978319. Сложить резюме – MedWireNews.
  33. ^ Пунчаичира Т.Дж., Кукшал П., Бхатия Т., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2020). «Эффект rs1076560 (DRD2) и rs4680 (COMT) на позднюю дискинезию и познание у субъектов с шизофренией». Психиатрическая генетика. 30 (5): 125–135. Дои:10.1097 / YPG.0000000000000258. PMID  32931693.
  34. ^ а б Лелли-Кьеза Дж., Кемптон М.Дж., Джогиа Дж., Татарелли Р., Жирарди П., Пауэлл Дж., Кольер Д.А., Франгу С. (апрель 2011 г.). "Воздействие Вал158Встретил катехол-Огенотип -метилтрансферазы на нейронных коррелятах обработки грустного лицевого аффекта у пациентов с биполярным расстройством и их родственников » (PDF). Психологическая медицина. 41 (4): 779–88. Дои:10.1017 / S0033291710001431. PMID  20667170.
  35. ^ Kempton MJ, Haldane M, Jogia J, Christodoulou T., Powell J, Collier D, Williams SC, Frangou S (апрель 2009 г.). "Влияние пола и COMT Val158Полиморфизм Met при распознавании испуганного аффекта лица: исследование фМРТ ». Международный журнал нейропсихофармакологии. 12 (3): 371–81. Дои:10.1017 / S1461145708009395. PMID  18796186.
  36. ^ а б c Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I., Jacobs N, Peeters F, Derom C, Vlietinck R, Mengelers R, Delespaul P, van Os J (декабрь 2008 г.). "Катехол-О-метилтрансфераза Val158Встретил полиморфизм и опыт вознаграждения в потоке повседневной жизни ». Нейропсихофармакология. 33 (13): 3030–6. Дои:10.1038 / sj.npp.1301520. PMID  17687265.
  37. ^ Montag C, Jurkiewicz M, Reuter M (май 2012 г.). «Роль катехинов.Оген -метилтрансферазы (COMT) в личности и связанных психопатологических расстройствах ». Мишени для лекарств от ЦНС и неврологических расстройств. 11 (3): 236–50. Дои:10.2174/187152712800672382. ЧВК  4345409. PMID  22483293.
  38. ^ Кэрнс BE (май 2010 г.). «Патофизиология боли ВНЧС - основные механизмы и их значение для фармакотерапии». Журнал оральной реабилитации. 37 (6): 391–410. Дои:10.1111 / j.1365-2842.2010.02074.x. PMID  20337865.
  39. ^ Бонифасио MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). «Катехол-О-метилтрансфераза и ее ингибиторы при болезни Паркинсона ». Обзоры препаратов для ЦНС. 13 (3): 352–79. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2007.00020.x. ЧВК  6494163. PMID  17894650.
  40. ^ Джатана Н., Апурва Н., Малик С., Шарма А., Латха Н. (январь 2013 г.). «Ингибиторы катехол-О-метилтрансфераза в лечении неврологических расстройств ». Агенты центральной нервной системы в медицинской химии. 13 (3): 166–94. Дои:10.2174/1871524913666140109113341. PMID  24450388. Было продемонстрировано, что два из нитрокатехолов, энтакапон ... и толкапон ... снижают требуемую дозу L-ДОФА, а также вызывают улучшение клинических симптомов, хотя толкапон оказался более эффективным из-за его большей биодоступности и большей половины -жизнь по сравнению с энтакапоном. Однако толкапон клинически ограничен из-за его повышенной гепатотоксичности и других связанных расстройств пищеварения.

дальнейшее чтение

  • Гринберг, Гэри (7 ноября 2018 г.). «Что делать, если эффект плацебо - не уловка?». Журнал New York Times.

внешние ссылки