Аргинин: глицинамидинотрансфераза - Википедия - Arginine:glycine amidinotransferase

Глицинамидинотрансфераза
Структурная схема амидинотрансферазы.JPG
Стерео вид АГАТ в стандартной ориентации с ручками корзины вверху модели[1]
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.4.1
Количество CAS9027-35-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Роль АГАТ в синтезе креатина[1]
Механизм реакции трансамидирования АГАТ[1]

L-Аргинин: глицинамидинотрансфераза (АГАТ; EC 2.1.4.1 ) это фермент что катализирует передачу амидино группа из L-аргинин к глицин. Продукция L-орнитин и гликоциамин, также известный как гуанидиноацетат, непосредственный предшественник креатин. Креатин и его фосфорилированная форма играют центральную роль в энергетическом обмене мышечной и нервной тканей. Креатин находится в самых высоких концентрациях в скелетных мышцах, сердце, сперматозоидах и фоторецепторных клетках. Креатин помогает буферизировать быстрые изменения в ADP /АТФ соотношение в мышечных и нервных клетках в активные периоды. Креатин также синтезируется в других тканях, таких как поджелудочная железа, почки, и печень, где амидинотрансфераза расположена в цитоплазма, в том числе межмембранное пространство из митохондрии клеток, составляющих эти ткани.[2]

Функция

L-Аргинин: глицинамидинотрансфераза катализирует первый, который также является совершенный шаг в образовании креатина. Второй этап процесса производства собственно молекулы креатина происходит исключительно в цитозоль, где обнаружен второй фермент, S-аденозилметионин: гуанидиноацетатметилтрансфераза (GAMT). Затем креатин транспортируется через кровоток и поглощается натрийзависимыми переносчиками креатина клетками, которым необходим креатин.[1]

Структура

В Кристальная структура AGAT был определен Хуммом, Фриче, Штейнбахером и Хубером из Институт биохимии Макса Планка в Мартинсрид, Германия в 1997 году. Рентгеновские исследования структуры выявили новую симметрию с пятикратной псевдосимметрией модулей бета-бета-алфавита. Общая структура молекулы напоминает корзину с ручками. Активный центр находится на дне длинного узкого канала и включает каталитическую триаду Cys-His-Asp. Промежуточная структура включает амидиногруппу, временно ковалентно связывающуюся с остатком Cys в каталитической триаде, в то время как остаток His принимает участие в общем кислотно-основном катализе, что означает, что он сам действует как донатор / приемник протонов.[2]

Реакция

Фактическая реакция, катализируемая AGAT, - это синтез гуанидиноацетата из аргинина и глицина с орнитином в качестве побочный продукт. Полученный гуанидиноацетат затем объединяют с S-Аденозил-L-метионин, реакция, катализируемая GAMT, для производства креатина и S-Аденозил-L-гомоцистеин. Механизм, с помощью которого АГАТ катализирует этот обязательный шаг, следует за пинг-понг механизм, и включает перенос амидиногруппы на остаток Cys407 на белке от L-аргинин, который выходит в виде L-орнитин. Остаток His303 затем извлекает протон из глицина, который затем забирает амидиногруппу из Cys407 в обмен на протон, чтобы стать гуанидиноацетатом и обновить катализатор.[2]

Регулирование самовыражения и активности

Образование гуанидиноацетата обычно является лимитирующей стадией биосинтеза креатина.[3] Следовательно, реакция AGAT является наиболее вероятным контрольным шагом на пути, гипотеза, которая поддерживается большим количеством экспериментальных работ. Наиболее важным в этом отношении является обратная репрессия AGAT креатином, конечным продуктом этого пути. Циклокреатин, N-ацетимидоилсаркозин и N-этилгуанидиноацетат также обладают репрессорной активностью, как и креатин. L-Аргинин и гуанидиноацетат обладают только «очевидной» репрессорной активностью. Сами по себе они не влияют на экспрессию AGAT, но легко превращаются в креатин, который затем действует как истинный репрессор.[4] Было высказано предположение, что активность AGAT в тканях регулируется несколькими способами, включая индукцию гормон роста и тироксин,[5] ингибирование фермента орнитином,[6] и подавление его синтеза креатином.[7][8]

Половые гормоны могут регулировать активность АГАТ.[9] Лечение самцов крыс тестостерон пропионат увеличивает активность АГАТ. В отличие, эстроген лечение снижает активность АГАТ и вызывает потерю веса. В настоящее время неясно, являются ли изменения уровня транскрипта AGAT результатом изменения стабильности мРНК или повышения скорости транскрипции. Если эстроген-опосредованное изменение является результатом регуляции транскрипции, место действия эстрогена еще предстоит определить.[10]

Экспрессия GATM в плаценте мыши, как было показано, импринтирована, что означает только материнскую копию GATM выражается . В связи с этим считается, что GATM действует как подавитель роста плаценты.

Клиническое значение

Дефицит

В 2000 году Американский журнал генетики человека сообщил о двух братьях и сестрах в возрасте 4 и 6 лет с умственной отсталостью и серьезным дефицитом креатина в мозге.[11] Аргинин: глицинамидинотрансфераза (AGAT) катализирует первую стадию синтеза креатина, в результате чего образуется гуанидиноацетат, который является субстратом для образования креатина. У двух братьев и сестер с умственной отсталостью, у которых был дефицит креатина в мозге, который был обратим с помощью пероральных добавок креатина, и у которых была низкая концентрация гуанидиноацетата в моче, Аргинин: дефицит глицинамидинотрансферазы был идентифицирован как новый генетический дефект метаболизма креатина. Это один из трех дефицит мозгового креатина.

У пациентов с дефицитом креатина в головном мозге наблюдаются неспецифические неврологические симптомы, в том числе: умственная отсталость, языковые расстройства, эпилепсия, аутичный -подобное поведение, неврологическое ухудшение и двигательные расстройства. Дефицит AGAT приводит к дефициту креатина в организме. Лекарством от этого являются креатиновые добавки, поскольку организм не может вырабатывать креатин сам по себе. Положительные результаты лечения креатином (при дефиците AGAT) и наблюдение, что внутриутробное и раннее постнатальное развитие у этих пациентов является нормальным, подтверждают гипотезу о том, что более ранняя диагностика и лечение могут существенно улучшить окончательный прогноз этих заболеваний. Мозг 1H-Г-ЖА обследование - надежный и малоинвазивный метод оценки нарушений креатина в мозге. Из-за своей ограниченной доступности и высокой стоимости метод 1H-MRS не может быть предложен для всех детей, клиническое состояние которых предполагает диагноз истощения креатина в мозге.[12]

Дефицит AGAT, наряду с дефектом GAMT и транспортера креатина, является одной из трех врожденных ошибок пути биосинтеза / транспорта креатина. Распространенность этих дефектов неизвестна, однако было замечено, что они часто встречаются у умственно отсталых детей. Фактическая генетическая мутация, связанная с AGAT, включает: триптофан кодон превращается в стоп кодон при остатке 149.[11]

Сердечная недостаточность

Микрочип Анализ одного отчета показывает значительное снижение экспрессии гена аргинин: глицин-амидинотрансферазы (AGAT) в миокарде во время поздней стадии сердечной недостаточности. Это говорит о том, что снижение уровня АГАТ может коррелировать с потерей функции сердца. Увеличение экспрессии AGAT в миокарде после сердечной недостаточности из-за увеличения синтеза креатина было связано с благоприятным исходом.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Humm A, Fritsche E, Steinbacher S, Huber R (июнь 1997 г.). «Кристаллическая структура и механизм человеческого L-аргинина: глицин-амидинотрансфераза: митохондриальный фермент, участвующий в биосинтезе креатина». EMBO J. 16 (12): 3373–85. Дои:10.1093 / emboj / 16.12.3373. ЧВК  1169963. PMID  9218780.
  2. ^ а б c Humm A, Fritsche E, Mann K, Göhl M, Huber R (март 1997 г.). «Рекомбинантная экспрессия и выделение человеческой L-аргинина: глицин-амидинотрансферазы и идентификация ее остатка цистеина в активном центре». Biochem. J. 322 (3): 771–6. Дои:10.1042 / bj3220771. ЧВК  1218254. PMID  9148748.
  3. ^ Уокер Дж. Б. (1979). «Креатин: биосинтез, регуляция и функция». Adv. Энзимол. Relat. Районы Мол. Биол. 50: 177–242. PMID  386719.
  4. ^ Wyss M, Kaddurah-Daouk R (июль 2000 г.). «Креатин и метаболизм креатинина». Physiol. Rev. 80 (3): 1107–213. Дои:10.1152 / Physrev.2000.80.3.1107. PMID  10893433.
  5. ^ McGuire DM, Tormanen CD, Segal IS, Van Pilsum JF (февраль 1980 г.). «Влияние гормона роста и тироксина на количество L-аргинин: глицин-амидинотрансфераза в почках гипофизэктомированных крыс. Очистка и некоторые свойства трансамидиназы почек крыс». J. Biol. Chem. 255 (3): 1152–9. PMID  6766137.
  6. ^ Сипиля I (1980). «Ингибирование аргинин-глицин-амидинотрансферазы орнитином. Возможный механизм мышечной и хориоретинальной атрофии при гиратной атрофии сосудистой оболочки и сетчатки с гиперорнитинемией». Биохим. Биофиз. Acta. 613 (1): 79–84. Дои:10.1016/0005-2744(80)90194-1. PMID  7378422.
  7. ^ Макгуайр Д.М., Гросс доктор медицины, Ван Пилсум Дж.Ф., Таул ХК (октябрь 1984 г.). «Подавление синтеза L-аргинина в почках крысы: глицин-амидинотрансферазы креатином на претрансляционном уровне». J. Biol. Chem. 259 (19): 12034–8. PMID  6384218.
  8. ^ Гатмиллер П., Ван Пилсум Дж. Ф., Боен Дж. Р., Макгуайр Д. М. (июль 1994 г.). «Клонирование и секвенирование L-аргинина из почек крысы: глицин-амидинотрансфераза. Исследования механизма регуляции гормоном роста и креатином». J. Biol. Chem. 269 (26): 17556–60. PMID  8021264.
  9. ^ Криско I, Уокер JB (декабрь 1966 г.). «Влияние половых гормонов на уровень амидинотрансферазы. Метаболический контроль биосинтеза креатина». Акта Эндокринол. 53 (4): 655–62. Дои:10.1530 / acta.0.0530655. PMID  5953691.
  10. ^ Чжу Ю., Эванс М.И. (май 2001 г.). «Эстроген модулирует экспрессию L-аргинин: глицин-амидинотрансферазы в печени цыпленка». Мол. Клетка. Биохим. 221 (1–2): 139–45. Дои:10.1023 / А: 1010946414017. PMID  11506177.
  11. ^ а б Пункт CB, Stöckler-Ipsiroglu S, Stromberger C, Mühl A, Alessandrì MG, Bianchi MC, Tosetti M, Fornai F, Cioni G (ноябрь 2001 г.). «Аргинин: дефицит глицинамидинотрансферазы: третья врожденная ошибка метаболизма креатина у людей». Являюсь. J. Hum. Genet. 69 (5): 1127–33. Дои:10.1086/323765. ЧВК  1274356. PMID  11555793.
  12. ^ Кардуччи К., Бирарелли М., Леуцци В., Кардуччи К., Баттини Р., Чиони Дж., Антоноцци I (октябрь 2002 г.). «Оценка гуанидиноацетата и креатина плюс креатинина в физиологических жидкостях: эффективный диагностический инструмент для биохимической диагностики дефицита аргинин: глицин-амидинотрансферазы и гуанидиноацетат-метилтрансферазы». Clin. Chem. 48 (10): 1772–8. PMID  12324495.
  13. ^ Каллен М.Э., Юэн А.Х., Фелкин Л.Е., Смоленский Р.Т., Холл Д.Л., Гриндл С., Миллер Л.В., Биркс Е.Дж., Якуб М.Х., Бартон П.Дж. (июль 2006 г.). «Экспрессия гена аргинин: глицин-амидинотрансферазы в миокарде повышается при сердечной недостаточности и нормализуется после выздоровления: потенциальные последствия для местного синтеза креатина». Тираж. 114 (1 приложение): I16–20. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.000448. PMID  16820567.