Толкапон - Tolcapone

Толкапон
Tolcapone.svg
Tolcapone3d.png
Клинические данные
Торговые наименованияТасмар
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa698036
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность65%
Связывание с белками>99.9%
МетаболизмПечень (в основном глюкуронизация)
Устранение период полураспада2–3 часа
ЭкскрецияМоча (60%), кал (40%);
только 0,5% в неметаболизированной форме
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.222.604 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС11NО5
Молярная масса273.244 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 143 до 146 ° C (от 289 до 295 ° F)
Растворимость в водене растворим
  (проверить)

Толкапон, продается под торговой маркой Тасмар, это лекарство, используемое для лечения болезнь Паркинсона (PD). Это селективный, мощный и обратимый ингибитор нитрокатехолового типа фермент катехолО-метилтрансфераза (COMT).[1] Он продемонстрировал значительную токсичность для печени, что привело к приостановке разрешений на продажу в ряде стран.

По сравнению с энтакапон Толкапон, другой ингибитор нитрокатехоловых СОМТ, имеет более длительный период полураспада (2,9 часа против 0,8 часа) и может лучше проникать в гематоэнцефалический барьер, действуя как в Центральная нервная система и на периферии.[2] Однако энтакапон менее токсичен для печени.

Катехол крысыО-метилтрансфераза, связанная с толкапоном. Запись PDB 3с68[3]

Медицинское использование

Толкапон используется при лечении болезни Паркинсона как дополнение к леводопа / карбидопа или леводопа /бенсеразид лекарства. Леводопа это пролекарство за дофамин, что уменьшает симптомы болезни Паркинсона; карбидопа и бенсеразид являются ароматный Lдекарбоксилаза аминокислот (AADC) ингибиторы.[4]

Без приема толкапона положительные эффекты леводопы, как правило, проходят быстрее, что приводит к моторным колебаниям.[5]

Противопоказания

Сочетание толкапона с неселективным ингибиторы моноаминоксидазы такие как фенелзин или транилципромин противопоказан.[6] Толкапон также противопоказан людям с заболеваниями печени или повышенной ферменты печени.[7]

Побочные эффекты

Толкапон продемонстрировал значительный токсичность печени (гепатотоксичность)[8] что ограничивает полезность препарата. Энтакапон является альтернативой, в основном потому, что он имеет более благоприятный профиль токсичности.

Гепатотоксичность может быть связана с повышенным уровнем трансаминазы, но исследования показали, что минимальный риск существует для тех, у кого не было ранее существовавших заболеваний печени, когда отслеживали уровень их ферментов. Никакого четкого механизма не предполагается, но была выдвинута гипотеза, что он имеет какое-то отношение к аномальному митохондриальный дыхание из-за разобщения окислительного фосфорилирования.[9]

Другие побочные эффекты связаны с увеличением дофаминергической активности, включая симптомы пищеварения.[7] Лечение толкапоном может вызвать или продлить дискинезия; Этому можно противодействовать, уменьшив дозу леводопы. Это происходит потому, что введение толкапона приводит к накоплению биологического донора метила. S-аденозил-L-метионин (SAM) в полосатое тело что вызывает симптомы Паркинсона.[9]

Пищеварительные симптомы включают: тошнота и понос; другие дофаминергические побочные эффекты включают: ортостатическая гипотензия, сухость во рту, потливость и головокружение. Толкапон вызывает более тяжелую диарею, чем энтакапон; это была наиболее частая причина прекращения терапии в исследованиях.[6] Изменение цвета мочи происходит из-за желтого толкапона. метаболиты выводится с мочой и безвреден.[7][9]

Взаимодействия

Хотя повышение уровня дофамина является желаемым взаимодействием, толкапон теоретически может также повышать уровни других лекарств, метаболизируемых COMT, таких как ингибиторы AADC карбидопа и бензеразид, а также метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, и изопреналин. В исследованиях было замечено небольшое взаимодействие с бензеразидом, но не с карбидопой. Другие взаимодействия с этой группой препаратов не изучены. Родственный тип теоретического взаимодействия - с лекарствами, которые увеличивают катехоламин концентрации, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ингибиторы обратного захвата норадреналина; на практике они также показали лишь незначительный эффект. Сочетание с неизбирательный Ингибиторы МАО могут быть опасны.[6][7]

Благодаря сродству к ферменту печени CYP2C9, взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми этим ферментом, также возможны, но маловероятны. Нет взаимодействия с толбутамид, а 2C9 субстрат, наблюдалось в исследованиях.[7]

Фармакология

Механизм действия

Толкапон избирательно и обратимо[6] связывается с каталитический центр СОМТ как в периферии, так и в центральной нервной системе (ЦНС) с большей аффинностью, чем любой из трех катехоламины, в том числе леводопа.[10] Тем самым предотвращается 3-О-метилирование леводопы СОМТ на периферии, которое производит 3-О-метилдопа, основной метаболит, который конкурирует с леводопой за переход через гематоэнцефалический барьер. Большая часть вводимого леводопы достигает ЦНС. Кроме того, леводопа, которая уже достигла ЦНС после превращения в дофамин, не будет разлагаться так быстро, когда толкапон подавляет активность СОМТ. Таким образом, толкапон улучшает биодоступность и снижает клиренс леводопы и, следовательно, дофамина из ЦНС.[11]

3-O-метилирование леводопа (3-гидрокси-L-тирозин) посредством активности COMT
3-О-Метилирование леводопа (3-гидрокси-L-тирозин) через активность COMT

Сила аффинности связывания толкапона, представленная константой ингибирования Kя (2,5 нМ), можно рассматривать как константа диссоциации для кинетики комплекса ферментов и ингибиторов. Максимальная каталитическая активность означает эффективность толкапона (VМаксимум = 58,4 пмоль / мин · мг).[12]

Фармакокинетика

Толкапон быстро всасывается из кишечника примерно до 85%. Он имеет абсолютный биодоступность 65%, что незначительно уменьшается при приеме во время еды. Вещество достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через два часа. Находясь в кровотоке, он почти полностью (> 99,9%) связан с белки плазмы, в первую очередь альбумин. Основной этап инактивации: глюкуронизация; другие процессы - метилирование COMT, гидроксилирование CYP3A4 и CYP2A6 с последующим окислением до карбоновая кислота, и, возможно, второстепенный путь с восстановлением до амина с последующим ацетилирование.[6][7]

Период полувыведения толкапона составляет два-три часа, объем распределения (Vd) составляет 0,3 л / кг (21 л в среднем у 70 кг человека).[5] 60% метаболитов выводится с мочой и 40% с калом. Только 0,5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.[6][7]

Толкапон и его метаболиты. Восстановление до амина и последующее N-ацетилирование предположительно.[7]

99% толкапона находится в моноанионный формы в организме, потому что физиологический pH равен 7,4. Толкапон проникает через гематоэнцефалический барьер намного лучше, чем два других нитрокатехина, нитекапон и энтакапон, потому что у него выше липофильность из-за его R-заместителя.[нечеткий ] Коэффициенты распределения количественно определяют способность молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер. LogPIdce = 0,2, –1,4, –0,4 для толкапона, нитекапона и энтакопона соответственно. Коэффициенты распределения в этом случае измерялись в 1,2-дихлорэтане / H2О раствор, который заставлял молекулы быть в ионизированной форме. В настоящее время нет объяснения того, как эти заряженные молекулы проникают через гематоэнцефалический барьер.[13]

Химия

Толкапон - это ярко-желтый, без запаха, горький на вкус, негигроскопичный, кристаллический соединение с родственником молекулярная масса 273,25 г / моль. Он плавится при температуре от 143 до 146 ° C (от 289 до 295 ° F), практически не растворим в воде и кислотах, но растворим в 0,1M водный раствор гидроксида натрия. В пKа значения 4,5 и 10,6 для двух фенил группы; а максимальное поглощение - при 268нм (в 0,1 М соляной кислоте / этаноле).[6] Его химическое название - 3,4-дигидрокси-4'-метил-5-нитробензофенон.

Синтез

Синтез толкапона, предложенный в 2008 г., начинается с Реакция Гриньяра между производным бензальдегида и п-толил магния бромид. Полученный таким образом спирт затем превращается в кетон с использованием натрия. т-бутоксид. Бензильная защитная группа удаляется палладий катализированный гидрирование в присутствии формиата аммония. Нитрогруппа вводится в положение 5, смежное с гидроксильной группой, не маскированной при расщеплении бензилового эфира. Синтез заканчивается расщеплением метоксигруппы с использованием хлорида алюминия с получением спирта.[14]

Заимствованный рисунок схемы синтеза.
Синтез толкапона[14]

История

Толкапон был представлен на европейском рынке в августе 1997 года, а затем на рынке Соединенных Штатов в марте 1998 года. Токсичность для печени была обнаружена у четырех человек, которым вводили толкапон, три человека умерли из-за осложнений. Как следствие, разрешение на продажу толкапона было приостановлено с декабря 1998 г. до августа 2004 г., когда оно было отменено. В ноябре 1998 года компания, добровольно производившая толкапон,[15] сняли препарат с продажи. Затем разрешение было продлено в августе 2009 года.[16]

В результате сообщенных осложнений США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило предупреждение о черном ящике о толкапоне и пересмотре этикеток, направленных на регулирование мониторинга тех, кто прописал толкапон при болезни Паркинсона в ноябре 1998 г.[17] Ряд других стран сняли толкапон с рынка; Австралия в феврале 1999 года, Болгария в апреле 1999 года, Исландия в ноябре 1998 года, Литва в декабре 1998 года.[15]

Исследование

Из-за предварительных данных, предполагающих, что препарат может обладать активностью, FDA США присвоило толкапону «статус орфанного препарата» в исследованиях, направленных на лечение семейный транстиретиновый амилоидоз (АТТР). Однако толкапон не одобрен FDA для лечения этого заболевания. [18][19]

Рекомендации

  1. ^ Антонини А., Аббруззезе Дж., Бароне П., Бонучелли Ю., Лопиано Л., Онофрдж М. и др. (Февраль 2008 г.). «Ингибирование СОМТ толкапоном в алгоритме лечения пациентов с болезнью Паркинсона (БП): актуальность для двигательных и немоторных особенностей». Психоневрологические заболевания и лечение. 4 (1): 1–9. Дои:10.2147 / NDT.S2404. ЧВК  2515921. PMID  18728767.
  2. ^ Форсберг М., Лехтонен М., Хейккинен М., Саволайнен Дж., Ярвинен Т., Мяннистё П.Т. (февраль 2003 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика энтакапона и толкапона после однократного и многократного введения: сравнительное исследование на крысах». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 304 (2): 498–506. Дои:10.1124 / jpet.102.042846. PMID  12538800. S2CID  24863335.
  3. ^ Эллерманн М., Лернер С., Берги Г., Элер А., Биссанц С., Якоб-Роэтне Р. и др. (Март 2012 г.). «Катехол-О-метилтрансфераза в комплексе с ингибиторами замещенного бисубстрата 3'-дезоксирибозы». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография. 68 (Pt 3): 253–60. Дои:10.1107 / S0907444912001138. PMID  22349227.
  4. ^ Dingemanse J, Jorga K, Zürcher G, Schmitt M, Sedek G, Da Prada M, Van Brummelen P (сентябрь 1995 г.). «Фармакокинетико-фармакодинамическое взаимодействие между ингибитором COMT толкапоном и однократной дозой леводопы». Британский журнал клинической фармакологии. 40 (3): 253–62. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1995.tb05781.x. ЧВК  1365105. PMID  8527287.
  5. ^ а б Jorga KM, Fotteler B, Heizmann P, Zürcher G (июль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика после перорального и внутривенного введения толкапона, нового дополнения к терапии болезни Паркинсона». Европейский журнал клинической фармакологии. 54 (5): 443–7. Дои:10.1007 / s002280050490. PMID  9754991. S2CID  19203574.
  6. ^ а б c d е ж грамм Dinnendahl V, Fricke U, ред. (1998). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 10 (13-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3.
  7. ^ а б c d е ж грамм час «Tasmar: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 3 августа 2016 г.
  8. ^ Оланов CW, Уоткинс ПБ (2007). «Толкапон: обзор эффективности и безопасности (2007)». Клиническая нейрофармакология. 30 (5): 287–94. Дои:10.1097 / wnf.0b013e318038d2b6. PMID  17909307. S2CID  19148461.
  9. ^ а б c Чыонг DD (2009). «Толкапон: обзор его фармакологии и использование в качестве дополнительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона». Клинические вмешательства при старении. 4: 109–13. Дои:10.2147 / CIA.S3787. ЧВК  2685232. PMID  19503773.
  10. ^ Делё Д., Northway MG, Hanssens Y (2002). «Клинические фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственных средств, применяемых при лечении болезни Паркинсона». Клиническая фармакокинетика. 41 (4): 261–309. Дои:10.2165/00003088-200241040-00003. PMID  11978145. S2CID  39359348.
  11. ^ Йорга К., Фоттелер Б., Хейцманн П., Гассер Р. (октябрь 1999 г.). «Метаболизм и выведение толкапона, нового ингибитора катехол-O-метилтрансферазы». Британский журнал клинической фармакологии. 48 (4): 513–20. Дои:10.1046 / j.1365-2125.1999.00036.x. ЧВК  2014389. PMID  10583021.
  12. ^ Форсберг М.М., Хуотари М., Саволайнен Дж., Мяннистё П.Т. (апрель 2005 г.). «Роль физико-химических свойств энтакапона и толкапона на их эффективность при местном интрастриатальном введении». Европейский журнал фармацевтических наук. 24 (5): 503–11. Дои:10.1016 / j.ejps.2005.01.005. PMID  15784340.
  13. ^ Новароли Л., Бушар Дулакас Г., Рейст М., Роландо Б., Фруттеро Р., Гаско А., Каррапт, штат Пенсильвания (2006). «Поведение липофильности трех ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) и простых аналогов». Helvetica Chimica Acta. 89 (1): 144–152. Дои:10.1002 / hlca.200690007.
  14. ^ а б Маникумар Г., Джин С., Редер К.С. (2008). «Удобный синтез толкапона, селективного ингибитора катехол-O-метилтрансферазы». Синтетические коммуникации. 38 (5): 810–815. Дои:10.1080/00397910701821077. S2CID  94242335.
  15. ^ а б «Фармацевтические препараты 2001 года: ограничения в использовании и доступности». Всемирная организация здоровья. Получено 2012-10-31.
  16. ^ «Краткое изложение EPAR по тасмару толкапону для общественности» (PDF). Европейское Медицинское Агентство. Получено 2012-10-31.
  17. ^ Пресс-служба Министерства здравоохранения и социальных служб США. «Обсуждение FDA». Новые предупреждения о лекарстве от болезни Паркинсона, тасмар. Управление по контролю за продуктами и лекарствами.
  18. ^ статус орфанных препаратов для толкапона
  19. ^ Рейг Н., Вентура С., Сальвадо М., Гамес Дж., Инса Р. (2015). «SOM0226, измененное соединение для лечения амилоидоза TTR». Орфанет Дж. Редкие Диск.. 10 (Приложение 1): P9. Дои:10.1186 / 1750-1172-10-s1-p9. ЧВК  4642128.

внешняя ссылка

  • «Толкапон». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.