Глутамат (нейромедиатор) - Википедия - Glutamate (neurotransmitter)

Глутамат
Структурная формула L-глутамата
Клинические данные
Другие именаGLU (аббревиатура), L-глутамат
Физиологический данные
Источник тканипочти каждая часть нервной системы
Целевые тканиобщесистемный
РецепторыNMDA, AMPA, каинат, mGluR
АгонистыNMDA, AMPA, каиновая кислота
АнтагонистыAP5, кетамин, CNQX, кинуреновая кислота
Предшественникв основном диетические источники
Метаболизмглутаматдегидрогеназа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ

В нейробиология, глутамат относится к анион из глютаминовая кислота в своей роли нейротрансмиттер: химическое вещество, которое нервные клетки используют для передачи сигналов другим клеткам. Это, по большому счету, самый распространенный возбуждающий нейромедиатор в позвоночное животное нервная система.[1] Он используется всеми основными возбуждающими функциями в головном мозге позвоночных, в общей сложности на его долю приходится более 90% синаптических связей в мозге. человеческий мозг. Он также служит основным нейротрансмиттером для некоторых локализованных областей мозга, таких как гранулярные клетки мозжечка.

Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса, известные как Рецепторы AMPA, Рецепторы NMDA, и метаботропные рецепторы глутамата. Четвертый класс, известный как каинатные рецепторы, во многом схожи с рецепторами AMPA, но гораздо менее многочисленны. Многие синапсы используют несколько типов рецепторов глутамата. Рецепторы AMPA ионотропные рецепторы специализируются на быстром возбуждении: во многих синапсах они вызывают возбуждающие электрические ответы в своих мишенях через доли миллисекунды после стимуляции. Рецепторы NMDA также являются ионотропными, но они отличаются от рецепторов AMPA тем, что при активации они проницаемы для кальция. Их свойства делают их особенно важными для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через системы вторичных сообщений для создания медленных, продолжительных эффектов на своих целях.

Из-за его роли в синаптическая пластичность, глутамат участвует в когнитивных функциях, таких как учусь и объем памяти в мозгу.[2] Форма пластичности, известная как долгосрочное потенцирование происходит в глутаматергических синапсах в гиппокамп, неокортекс и другие части мозга. Глутамат работает не только как двухточечный передатчик, но также через синаптические перекрестные помехи между синапсами, в которых сумма глутамата, высвобождаемого из соседнего синапса, создает внесинаптическую передачу сигналов /объемная передача.[3] Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляции шишки и синаптогенез во время развития мозга.

Биосинтез

Глутамат является одним из основных компонентов широкого спектра белков; следовательно, это одна из самых распространенных аминокислот в организме человека.[1] Глутамат формально классифицируется как заменимая аминокислота, потому что он может быть синтезирован (в достаточном для здоровья количестве) из альфа-кетоглутаровая кислота, который производится в составе цикл лимонной кислоты серией реакций, отправной точкой которых является цитрат. Глутамат не может пересечь гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно выводится из нервной системы с помощью высокоаффинной транспортной системы, которая поддерживает его концентрацию в жидкостях мозга на довольно постоянном уровне.[4]

Глутамат синтезируется в центральной нервной системе из глутамина как часть глутамат-глутаминовый цикл ферментом глутаминаза. Это может происходить в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.

Сам глутамат служит метаболическим предшественником нейромедиатора. ГАМК, через действие фермента глутаматдекарбоксилаза.

Клеточные эффекты

Основная статья: Рецептор глутамата
Рецепторы глутамата в мозге млекопитающих
СемьяТипМеханизм
AMPAИонотропныйУвеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия
каинатИонотропныйУвеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия
NMDAИонотропный, стробированный по напряжениюУвеличивает проницаемость мембраны для кальция
метаботропный
Группа I		граммq-связанныйУвеличьте IP3 и диацилглицерин за счет активации фосфолипазы C
метаботропный
II группа		граммя/ГРАММ0-связанныйСнижают внутриклеточные уровни цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы
метаботропный
III группа		граммя/ГРАММ0-связанныйСнижают внутриклеточные уровни цАМФ за счет ингибирования аденилатциклазы

Глутамат оказывает свое действие путем связывания и активации рецепторы клеточной поверхности. У млекопитающих были идентифицированы четыре семейства рецепторов глутамата, известные как Рецепторы AMPA, каинатные рецепторы, Рецепторы NMDA, и метаботропные рецепторы глутамата. Первые три семейства ионотропны, что означает, что при активации они открывают мембранные каналы, через которые проходят ионы. К семейству метаботропов относятся G-белковые рецепторы, что означает, что они оказывают свое влияние через сложную вторая система обмена сообщениями.

Болезни, инвалидность и фармакология

Переносчики глутамата, EAAT и ВГЛУТ, находятся в нейронный и глиальный мембраны. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточный Космос. При травме или заболевании головного мозга они часто работают наоборот, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс заставляет ионы кальция попадать в клетки через Рецептор NMDA каналы, приводящие к повреждению нейронов и, в конечном итоге, гибели клеток, и называется эксайтотоксичность.[5] Механизмы смерть клетки включают

  • Ca2+-концентрация регулирует различные функции митохондрий и при неконтролируемом увеличении чрезмерно высокий внутриклеточный Ca2+ -концентрация может повредить митохондрии.[6]
  • Ca2+-концентрация увеличивает внутриклеточную оксид азота (NO) концентрация. Избыточная форма молекул NO свободные радикалы и таким образом увеличивают окислительный стресс.[7]
  • Глутамат или Са2+ посредническое продвижение факторы транскрипции для проапоптотических генов или подавление транскрипционных факторов для антиапоптотических генов. Таким образом, чистый эффект увеличения Glu / Ca2+-концентрация - апоптоз клеток.[8]

Эксайтотоксичность из-за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушенного поглощения возникает как часть ишемический каскад и связан с Инсульт,[9] аутизм,[10] некоторые формы Интеллектуальная недееспособность, и болезни, такие как боковой амиотрофический склероз, лафиризм, и Болезнь Альцгеймера.[9][11] Напротив, пониженное высвобождение глутамата наблюдается в условиях классического фенилкетонурия[12] приводит к нарушению развития рецептор глутамата выражение.[13]

Глутаминовая кислота связана с эпилепсией. припадки. Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанное деполяризации около одного второй отдельно, и этот образец стрельбы похож на то, что известно как пароксизмальный деполяризующий сдвиг при эпилептических приступах. Это изменение мембранного потенциала покоя в эпилептических очагах могло вызвать спонтанное открытие потенциал-активируемые кальциевые каналы, что приводит к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации.[нужна цитата ]

Сравнительная биология и эволюция

Глутамат действует как нейротрансмиттер у всех типов животных, у которых есть нервная система, включая гребневики (гребневики), которые на ранней стадии эволюции ответвились от других типов и лишены других нейротрансмиттеров, повсеместно встречающихся у животных, включая серотонин и ацетилхолин.[14] Скорее гребневики имеют функционально разные типы ионотропных рецепторов глутамата,[14] так что активация этих рецепторов может вызвать сокращение мышц и другие реакции.[14]

Губки не имеют нервной системы, но также используют глутамат для передачи сигналов от клетки к клетке. Губки обладают метаботропными рецепторами глутамата, и нанесение глутамата на губку может вызвать реакцию всего тела, которую губки используют, чтобы избавиться от загрязняющих веществ.[15] Геном Trichoplax примитивный организм, лишенный нервной системы, содержит множество метаботропных рецепторов глутамата, но их функция еще не изучена.[16]

У членистоногих и нематод глутамат стимулирует хлоридные каналы, управляемые глутаматом.[нужна цитата ] Субъединицы β рецептора реагируют с очень высоким сродством на глутамат и глицин.[17] Нацеливание на эти рецепторы было терапевтической целью глистогонное средство терапия с использованием авермектины. Авермектины нацелены на альфа-субъединицу глутамат-управляемых хлоридных каналов с высоким сродством.[18] Эти рецепторы также были описаны у членистоногих, таких как Drosophila melanogaster[19] и Lepeophtheirus salmonis.[20] Необратимая активация этих рецепторов авермектинами приводит к гиперполяризации синапсов и нервно-мышечных соединений, что приводит к вялому параличу и гибели нематод и членистоногих.

История

Присутствие глутамата в каждой части тела в качестве строительного материала для белка затрудняло распознавание его особой роли в нервной системе: его функция в качестве нейротрансмиттера не была общепризнанной до 1970-х годов, спустя десятилетия после идентификации ацетилхолин, норэпинефрин, и серотонин как нейротрансмиттеры.[21] Первое предположение о том, что глутамат может действовать как передатчик, было сделано Т. Хаяши в 1952 году, который был мотивирован открытием, что инъекции глутамата в желудочки головного мозга собак могут вызвать у них судороги.[21][22]Вскоре появилась другая поддержка этой идеи, но большинство физиологов были настроены скептически по ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее распространенных причин скептицизма была универсальность возбуждающего действия глутамата на центральную нервную систему, что казалось несовместимым со специфичностью, ожидаемой от нейромедиатора.[21] Другие причины для скептицизма включали отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Серия открытий, сделанных в 1970-е годы, разрешила большинство этих сомнений, и к 1980 году убедительность доказательств была признана почти повсеместно.[21]

Рекомендации

  1. ^ а б Мелдрам Б.С. (апрель 2000 г.). «Глутамат как нейромедиатор в головном мозге: обзор физиологии и патологии» (PDF). Журнал питания. 130 (4S Suppl): 1007S – 15S. Дои:10.1093 / jn / 130.4.1007s. PMID  10736372.
  2. ^ МакЭнти WJ, Crook TH (1993). «Глутамат: его роль в обучении, памяти и старении мозга». Психофармакология. 111 (4): 391–401. Дои:10.1007 / BF02253527. PMID  7870979. S2CID  37400348.
  3. ^ Окубо Ю., Секия Х., Намики С., Сакамото Х., Иинума С., Ямасаки М., Ватанабэ М., Хиросе К., Иино М. (апрель 2010 г.). «Визуализация внесинаптической динамики глутамата в головном мозге». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (14): 6526–31. Дои:10.1073 / pnas.0913154107. ЧВК  2851965. PMID  20308566.
  4. ^ Смит QR (апрель 2000 г.). «Транспорт глутамата и других аминокислот через гематоэнцефалический барьер». Журнал питания. 130 (4S Доп.): 1016S – 22S. Дои:10.1093 / jn / 130.4.1016S. PMID  10736373.
  5. ^ Сигери Ю., Сил РП, Симамото К. (июль 2004 г.). «Молекулярная фармакология переносчиков глутамата, EAAT и VGLUT». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга. 45 (3): 250–65. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307. S2CID  41057787.
  6. ^ Дюшен, Майкл Р. (2012-07-01). «Митохондрии, кальций-зависимая гибель нейронов и нейродегенеративные заболевания». Архив Пфлюгера: Европейский журнал физиологии. 464 (1): 111–121. Дои:10.1007 / s00424-012-1112-0. ISSN  0031-6768. ЧВК  3387496. PMID  22615071.
  7. ^ Член парламента Мерфи (май 1999 г.). «Оксид азота и гибель клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1411 (2–3): 401–14. Дои:10.1016 / с0005-2728 (99) 00029-8. PMID  10320672.
  8. ^ Дун ХХ, Ван И, Цинь Чж (апрель 2009 г.). «Молекулярные механизмы эксайтотоксичности и их значение в патогенезе нейродегенеративных заболеваний». Acta Pharmacologica Sinica. 30 (4): 379–87. Дои:10.1038 / aps.2009.24. ЧВК  4002277. PMID  19343058.
  9. ^ а б Роберт Сапольски (2005). «Биология и поведение человека: неврологические истоки индивидуальности, 2-е издание». Обучающая компания. см. страницы 19 и 20 Путеводителя
  10. ^ Шинохе А., Хашимото К., Накамура К., Цуджи М., Ивата Й, Цучия К.Дж., Секин Ю., Суда С., Судзуки К., Сугихара Г., Мацудзаки Х., Минабе Й, Сугияма Т, Кавай М, Иё М, Такеи Н., Мори Н. (Декабрь 2006 г.). «Повышенный уровень глутамата в сыворотке крови у взрослых пациентов с аутизмом». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 30 (8): 1472–7. Дои:10.1016 / j.pnpbp.2006.06.013. HDL:10271/347. PMID  16863675. S2CID  30635709.
  11. ^ Hynd MR, Scott HL, Dodd PR (октябрь 2004 г.). «Глутамат-опосредованная эксайтотоксичность и нейродегенерация при болезни Альцгеймера». Neurochemistry International. 45 (5): 583–95. Дои:10.1016 / j.neuint.2004.03.007. PMID  15234100. S2CID  19644780.
  12. ^ Глушаков А.В., Деннис Д.М., Самнерс К., Зеуберт С.Н., Мартынюк А.Е. (апрель 2003 г.). «L-фенилаланин избирательно подавляет токи в глутаматергических возбуждающих синапсах». Журнал неврологических исследований. 72 (1): 116–24. Дои:10.1002 / jnr.10569. PMID  12645085.
  13. ^ Глушаков А.В., Глушакова О., Варшней М., Байпай Л.К., Самнерс С., Лайпис П.Дж., Эмбури Дж.Э., Бейкер С.П., Отеро Д.Х., Деннис Д.М., Зеуберт С.Н., Мартынюк А.Е. (февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения глутаматергической синаптической передачи при фенилкетонурии». Мозг. 128 (Pt 2): 300–7. Дои:10.1093 / мозг / awh354. PMID  15634735.
  14. ^ а б c Мороз Л.Л., Кокот К.М., Цитарелла М.Р., Досунг С., Норекян Т.П., Поволоцкая И.С., Григоренко А.П., Дайли С., Березиков Э., Бакли К.М., Птицын А., Решетов Д., Мукерджи К., Мороз Т.П., Бобкова Ю., Ю. Ф., Капитонов В.В. , Jurka J, Бобков Ю.В., Swore JJ, Girardo DO, Fodor A, Gusev F, Sanford R, Bruders R, Kittler E, Mills CE, Rast JP, Derelle R, Соловьев В.В., Кондрашов Ф.А., Swalla BJ, Sweedler JV, Рогаев Е.И., Халаныч К.М., Кон А.Б. (июнь 2014 г.). «Геном гребневика и эволюционное происхождение нейронных систем». Природа. 510 (7503): 109–14. Дои:10.1038 / природа13400. ЧВК  4337882. PMID  24847885.
  15. ^ Leys SP (февраль 2015 г.). «Элементы« нервной системы »губок». Журнал экспериментальной биологии. 218 (Pt 4): 581–91. Дои:10.1242 / jeb.110817. PMID  25696821.
  16. ^ Кришнан А., Шётх HB (февраль 2015 г.). «Роль рецепторов, связанных с G-белком, в ранней эволюции нейротрансмиссии и нервной системы». Журнал экспериментальной биологии. 218 (Pt 4): 562–71. Дои:10.1242 / jeb.110312. PMID  25696819.
  17. ^ Laughton DL, Wheeler SV, Lunt GG, Wolstenholme AJ (май 1995 г.). «Бета-субъединица рецептора авермектина Caenorhabditis elegans отвечает на глицин и кодируется хромосомой 1». Журнал нейрохимии. 64 (5): 2354–7. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1995.64052354.x. PMID  7536811.
  18. ^ Калли Д.Ф., Вассилатис Д.К., Лю К.К., Паресс П.С., Ван дер Плоег Л.Х., Шеффер Дж.М., Arena JP (октябрь 1994 г.). «Клонирование авермектин-чувствительного глутаматного хлоридного канала из Caenorhabditis elegans». Природа. 371 (6499): 707–11. Дои:10.1038 / 371707a0. PMID  7935817. S2CID  4337014.
  19. ^ Калли Д.Ф., Паресс П.С., Лю К.К., Шеффер Дж.М., Arena JP (1996). «Идентификация глутаматного хлоридного канала Drosophila melanogaster, чувствительного к антипаразитарному агенту авермектину». Журнал биологической химии. 271 (33): 20187–91. Дои:10.1074 / jbc.271.33.20187. PMID  8702744.
  20. ^ Триббл Н.Д., Бурка Дж.Ф., Кибенге Ф.С. (апрель 2007 г.). «Идентификация генов, кодирующих предполагаемую гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и субъединицы альфа-рецептора глутаматного хлоридного канала (GluCl) у морских вшей (Lepeophtheirus salmonis)». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 30 (2): 163–7. Дои:10.1111 / j.1365-2885.2007.00823.x. PMID  17348903.
  21. ^ а б c d Уоткинс Дж. С. (2000). «L-глутамат как центральный нейромедиатор: оглядываясь назад». Сделки Биохимического Общества. 28 (4): 297–309. Дои:10.1042/0300-5127:0280297. PMID  10961913.
  22. ^ Хаяси, Т. (ноябрь 1952 г.). «Физиологическое исследование эпилептических припадков после стимуляции коры у животных и его применение в клиниках для людей». Японский журнал физиологии. 3 (1): 46–64. Дои:10.2170 / jjphysiol.3.46. ISSN  0021-521X. PMID  13034377.