Эксайтотоксичность - Excitotoxicity

Низкий Ca2+ буферизация и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических условиях в мотонейроне (МН). Низкий Ca2+ буферизация при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) уязвимых подъязычных МН подвергает митохондрии повышенному содержанию кальция2+ нагрузки по сравнению с ячейками с высокой степенью буферизации. В нормальных физиологических условиях нейромедиатор открывает каналы рецепторов глутамата, NMDA и AMPA и зависит от напряжения Ca2+ каналы (VDCC) с высоким высвобождением глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому увеличению внутриклеточного кальция, который может накапливаться в клетке. При БАС нарушение в каналах рецепторов глутамата приводит к высокой проводимости кальция, что приводит к высокому содержанию кальция.2+ нагрузки и повышенный риск повреждения митохондрий. Это запускает митохондриальную продукцию активных форм кислорода (АФК), которые затем подавляют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему увеличению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптического уровня кальция, что способствует избирательной уязвимости МН при БАС. Джайсвал и другие., 2009.[1]

В эксайтотоксичность, нервные клетки понести ущерб или смерть, когда уровни в противном случае необходимы и безопасны нейротрансмиттеры такие как глутамат, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота (AMPA), или же N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA) становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторы. Например, когда рецепторы глутамата такой как Рецептор NMDA или Рецептор AMPA столкнуться с чрезмерными уровнями возбуждающего нейромедиатора глутамата может привести к значительному повреждению нейронов. Избыток глутамата способствует высокому уровню кальций ионы (Ca2+) для входа в ячейка. Ca2+ приток в клетки активирует ряд ферментов, в том числе фосфолипазы, эндонуклеазы, и протеазы такие как Кальпаин. Эти ферменты продолжают повреждать клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелет, мембрана, и ДНК.[1][2] В эволюции сложные адаптивные системы Например, биологическая жизнь, следует понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, упрощенно прямые. Например, NMDA в субтоксических количествах индуцирует выживание нейронов до токсичных уровней глутамата.[3][4]

Эксайтотоксичность может быть связана с повреждение спинного мозга, Инсульт, травматическое повреждение мозга, потеря слуха (через передержка шума или ототоксичность ), И в нейродегенеративные заболевания из Центральная нервная система такие как рассеянный склероз, Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона, алкоголизм, отмена алкоголя или гипераммониемия и особенно сверхбыстрый отмена бензодиазепинов, а также болезнь Хантингтона.[5][6] Другими распространенными состояниями, вызывающими чрезмерную концентрацию глутамата вокруг нейронов, являются: гипогликемия. Сахар крови является основным методом удаления глутамата из межсинаптических пространств в области рецепторов NMDA и AMPA. Лица с эксайтотоксическим шоком ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Во время эксайтотоксического шока пациентам следует капельно вводить 5% глюкозу (декстрозу) внутривенно, чтобы избежать опасного накопления глутамата вокруг нейронов NMDA и AMPA.[нужна цитата ]. Когда капельное введение 5% глюкозы (декстрозы) недоступно, высокие уровни фруктозы вводятся перорально. Лечение назначают в острые стадии эксайтотоксического шока вместе с антагонистами глутамата. Следует избегать обезвоживания, так как это также способствует концентрации глутамата в межсинаптической щели.[7] и «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глутамата вокруг межсинаптических нейронов».[8]

История

Вредное воздействие глутамата на Центральная нервная система были впервые обнаружены в 1954 г. японским ученым Т. Хаяси, который заявил, что прямое применение глутамата вызывает захват Мероприятия,[9] хотя этот отчет оставался незамеченным в течение нескольких лет.[нужна цитата ] Д. Р. Лукас и Дж. П. Ньюхаус, отметив, что «разовые дозы 20-30 г [ глутамат натрия у людей] ... вводились внутривенно без необратимых побочных эффектов ", в 1957 г. наблюдалось, что подкожный доза, описанная как «чуть менее смертельная», разрушила нейроны во внутренних слоях сетчатка у новорожденного мышей.[10] В 1969 г. Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит на всем протяжении мозг, и ввел термин эксайтотоксичность. Он также оценил, что смерть клетки был ограничен постсинаптический нейроны, которые глутамат агонисты были как нейротоксичный как их эффективность для активации рецепторов глутамата, и что глутамат антагонисты может остановить нейротоксичность.[11]

В 2002, Хильмар Бадинг и соавторы обнаружили, что эксайтотоксичность вызывается активацией Рецепторы NMDA расположен вне синаптических контактов.[12] Молекулярная основа токсичных внесинаптический рецептор NMDA сигнализация была обнаружена в 2020 году, когда Хилмар Бэдинг и его коллеги описали комплекс сигнализации о смерти, состоящий из внесинаптический рецептор NMDA и TRPM4.[13] Нарушение этого комплекса с помощью Ингибиторы интерфейса взаимодействия NMDAR / TRPM4 (также известный как «ингибиторы интерфейса») отрисовывает внесинаптический рецептор NMDA нетоксичен.

Патофизиология

Эксайтотоксичность могут вызывать вещества, вырабатываемые в организме (эндогенный эксайтотоксины). Глутамат является ярким примером эксайтотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих.[14] В нормальных условиях глутамат концентрация можно увеличить до 1мМ в синаптическая щель, который быстро уменьшается за миллисекунды.[15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высокого уровня, нейрон убивает себя с помощью процесса, называемого апоптоз.[16][17]

Это патологическое явление может возникнуть и после Травма головного мозга и повреждение спинного мозга. В течение нескольких минут после повреждения спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте поражения выбрасывают глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата для увеличения высвобождения дополнительного глутамата.[18] Травма головного мозга или Инсульт может вызвать ишемия, в котором кровь расход снижен до недостаточного уровня. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартат в внеклеточной жидкости, вызывая гибель клеток, которая усугубляется отсутствием кислород и глюкоза. В биохимический каскад вызванный ишемией и вызывающий эксайтотоксичность, называется ишемический каскад. Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации рецептора глутамата, глубокая химическая кома может быть вызвано у пациентов с травмой головного мозга, чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которая будет использоваться для удаления глутамата активно. (Основная цель индуцированной комы - уменьшить внутричерепное давление а не мозг метаболизм ).[нужна цитата ]

Повышенный уровень внеклеточного глутамата приводит к активации Ca2+ проницаемые рецепторы NMDA на миелиновых оболочках и олигодендроциты, оставляя олигодендроциты восприимчивыми к Са2+ притоки и последующая эксайтотоксичность.[19][20] Одним из разрушительных результатов избытка кальция в цитозоле является инициирование апоптоза через расщепленный каспаза обработка.[20] Еще один разрушительный результат избытка кальция в цитозоле - открытие переход митохондриальной проницаемости поры, поры в мембранах митохондрии который открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие поры может вызвать набухание и высвобождение митохондрий. активные формы кислорода и другие белки, которые могут привести к апоптоз. Пора также может заставить митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфат (АТФ) может быть остановлен, и АТФ-синтаза действительно может начаться гидролиз АТФ вместо того, чтобы производить его,[21] который предположительно вовлечен в депрессию.[22]

Неадекватный АТФ производство в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Переносчики глутамата требуют поддержания этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке захвата глутамата, но также к обращению переносчиков. Затем+Переносчики -глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить свой транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызывать эксайтотоксичность.[23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации рецепторов глутамата.[24]

На молекулярный При этом уровень притока кальция - не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный экситоксичностью. Недавно,[25] было отмечено, что активация внесинаптического рецептора NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими / ишемическими состояниями, активирует CREB (лагерь привязка элемента ответа) белок отключение, что, в свою очередь, привело к потере митохондриальная мембрана потенциал и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических NMDA-рецепторов активировала только CREB путь, что активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активирующий апоптоз.[25][26]

Экзогенные эксайтотоксины

Экзогенные эксайтотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут попадать в организм организма из окружающей среды через раны, прием пищи, распространение по воздуху и т. Д.[27] Общие эксайтотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA.[28]

BMAA

Производное L-аланина β-метиламино-L-аланин (BMAA ) долгое время считался нейротоксин который впервые был связан с боковой амиотрофический склероз /паркинсонизм –слабоумие сложный (Литико-бодиговская болезнь ) в Люди чаморро Гуама.[29] Широкое распространение БМАА можно отнести к цианобактерии которые продуцируют БМАА в результате сложных реакций при азотном стрессе.[30] Согласно исследованиям, эксайтотоксичность, по-видимому, является наиболее вероятным способом действия BMAA, который действует как глутамат агонист, активирующий AMPA и NMDA рецепторы и вызывают повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях 10 мкМ.[31] Последующий неконтролируемый приток Са2+ затем приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как эксайтотоксина основаны на способности NMDA антагонисты вроде MK801 для блокировки действия BMAA.[29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA неправильно включен вместо L-серина в белки человека.[32][33] Значительная часть исследований токсичности BMAA была проведена на грызуны. В исследовании, опубликованном в 2016 году на зеленых зеленых насаждениях (Chlorocebus sabaeus) на Сент-Китсе, которые являются гомозиготными по гену apoE4 (заболевание, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), было обнаружено, что у Vervets, перорально вводимых BMAA, появились характерные гистопатологические особенности болезни Альцгеймера. Заболевание, включающее бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, получавших меньшие дозы BMAA, эти патологические особенности коррелировали. Это исследование демонстрирует, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия генов и окружающей среды.[34] Хотя BMAA был обнаружен в ткани мозга умерших пациентов с ALS / PDC, необходимы дополнительные исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Jaiswal MK, Zech WD, Goos M, Leutbecher C, Ferri A, Zippelius A, Carrì MT, Nau R, Keller BU (2009). «Нарушение митохондриальной обработки кальция в модели культуры клеток mtSOD1 болезни мотонейронов». BMC Neurosci. 10: 64. Дои:10.1186/1471-2202-10-64. ЧВК  2716351. PMID  19545440.
  2. ^ Манев Х., Фаварон М., Гуидотти А., Коста Е. (июль 1989 г.). «Отсроченное повышение Ca2+ приток, вызванный глутаматом: роль в гибели нейронов ». Молекулярная фармакология. 36 (1): 106–112. PMID  2568579.
  3. ^ Чжэн, Сика; Eacker, Стивен М .; Хонг, Сок Джин; Гроностайски, Ричард М .; Доусон, Тед М .; Доусон, Валина Л. (июль 2010 г.). «NMDA-индуцированная выживаемость нейронов опосредуется ядерным фактором I-A у мышей». Журнал клинических исследований. 120 (7): 2446–2456. Дои:10.1172 / JCI33144. ISSN  1558-8238. ЧВК  2898580. PMID  20516644.
  4. ^ Chuang, D. M .; Gao, X. M .; Пол, С. М. (август 1992 г.). «Воздействие N-метил-D-аспартата блокирует токсичность глутамата в культивируемых гранулярных клетках мозжечка». Молекулярная фармакология. 42 (2): 210–216. ISSN  0026-895X. PMID  1355259.
  5. ^ Ким А.Х., Керчнер Г.А. и Чой Д.В. Блокирование эксайтотоксичности или глутаматергического шторма. Глава 1 в Нейропротекция ЦНС. Марку Ф. В. и Чой Д. В., редакторы. Спрингер, Нью-Йорк. 2002. Страницы 3-36.
  6. ^ Хьюз-младший (февраль 2009 г.). «Алкогольные припадки». Эпилепсия. 15 (2): 92–7. Дои:10.1016 / j.yebeh.2009.02.037. PMID  19249388.
  7. ^ Камачо, А; Massieu, L (2006). «Роль переносчиков глутамата в клиренсе и высвобождении глутамата во время ишемии и ее связь с гибелью нейронов». Архив медицинских исследований. 37 (1): 11–8. Дои:10.1016 / j.arcmed.2005.05.014. PMID  16314180.
  8. ^ Фудзикава, Д.Г. (2005). «Длительные судороги и клеточные повреждения: понимание связи». Эпилепсия и поведение. 7 Дополнение 3: S3–11. Дои:10.1016 / j.yebeh.2005.08.003. PMID  16278099.
  9. ^ Уоткинс, Джеффри С; Джейн, Дэвид Э (2 февраля 2009 г.). «История глутамата». Британский журнал фармакологии. 147 (S1): S100 – S108. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706444. ЧВК  1760733. PMID  16402093.
  10. ^ Лукас, доктор медицины; Ньюхаус, JP (1957). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архив офтальмологии. 58 (2): 193–201. Дои:10.1001 / archopht.1957.00940010205006. PMID  13443577.
  11. ^ Олни, JW (1969). «Поражения головного мозга, ожирение и другие нарушения у мышей, получавших глутамат натрия». Наука. 164 (3880): 719–21. Bibcode:1969Sci ... 164..719O. Дои:10.1126 / science.164.3880.719. HDL:10217/207298. PMID  5778021.
  12. ^ Hardingham, G.E .; Fukunaga, Y .; Бадинг, Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природа Неврология. 5 (5): 405–414. Дои:10.1038 / nn835. ISSN  1097-6256. PMID  11953750.
  13. ^ Ян, Цзин; Бенгтсон, К. Питер; Бухталь, Беттина; Хагенстон, Анна М .; Бадинг, Хилмар (9 октября 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 ведет к открытию нетрадиционных нейропротекторов». Наука. 370 (6513). Дои:10.1126 / science.aay3302. ISSN  1095-9203. PMID  33033186.
  14. ^ Темпл, доктор медицины, О'Лири, доктор медицинских наук, и Фейден А.И. Роль глутаматных рецепторов в патофизиологии травматического повреждения ЦНС. Глава 4 в Травма головы: основное, доклиническое и клиническое направления. Миллер Л. П. и Хейс Р. Л., редакторы. Соредактировал Newcomb JK. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк. 2001. Страницы 87-113.
  15. ^ Clements, JD; Лестер, РА; Тонг, G; Яр, CE; Вестбрук, GL (1992). «Временной ход глутамата в синаптической щели». Наука. 258 (5087): 1498–501. Bibcode:1992 Наука ... 258.1498C. Дои:10.1126 / science.1359647. PMID  1359647.
  16. ^ Ян Дерек Д .; и другие. (Октябрь 1997 г.). «Отсутствие апоптоза, вызванного эксайтотоксичностью, в гиппокампе мышей, лишенных гена Jnk3». Природа. 389 (6653): 865–870. Bibcode:1997Натура.389..865л. Дои:10.1038/39899. PMID  9349820.
  17. ^ Анкаркрона Мария; и другие. (Октябрь 1995 г.). «Глутамат-индуцированная гибель нейронов: последовательность некроза или апоптоза в зависимости от функции митохондрий». Нейрон. 15 (4): 961–973. Дои:10.1016/0896-6273(95)90186-8. PMID  7576644.
  18. ^ Hulsebosch; и другие. (Апрель 2009 г.). «Механизмы хронической центральной нейропатической боли после травмы спинного мозга». Мозг Res Rev. 60 (1): 202–13. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2008.12.010. ЧВК  2796975. PMID  19154757.
  19. ^ Накамура; и другие. (Август 2010 г.). «S-нитрозилирование Drp1 связывает избыточное деление митохондрий с повреждением нейронов при нейродегенерации». Митохондрия. 10 (5): 573–8. Дои:10.1016 / j.mito.2010.04.007. ЧВК  2918703. PMID  20447471.
  20. ^ а б Дутта; и другие. (Январь 2011 г.). «Механизмы нейрональной дисфункции и дегенерации при рассеянном склерозе». Прог Нейробиол. 93 (1): 1–12. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2010.09.005. ЧВК  3030928. PMID  20946934.
  21. ^ Ставровская, ИГ; Кристал, Б.С. (2005). «Электростанция берет под контроль клетку: является ли изменение проницаемости митохондрий жизнеспособной терапевтической мишенью против дисфункции и гибели нейронов?». Свободная радикальная биология и медицина. 38 (6): 687–97. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.11.032. PMID  15721979.
  22. ^ Аллен, Дж; Romay-Tallon, R; Браймер, К; Карунчо, H; Калинчук, Л (2018). «Митохондрии и настроение: митохондриальная дисфункция как ключевой игрок в проявлении депрессии». Границы неврологии. 12: 386. Дои:10.3389 / fnins.2018.00386. ЧВК  5997778. PMID  29928190.
  23. ^ Ли; и другие. (2001). "На+-K+Ингибирование и деполяризация АТФазы вызывают высвобождение глутамата посредством обратного Na + -зависимого транспорта в белом веществе спинного мозга ». Неврология. 107 (4): 675–683. Дои:10.1016 / s0306-4522 (01) 00385-2. PMID  11720790.
  24. ^ Сигель, Дж. Дж., Агранофф, Б. В., Альберс Р. В., Фишер С. К., Улер, М. Д., редакторы. Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты 6-е изд. Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. 1999 г.
  25. ^ а б Hardingham, GE; Фукунага, Y; Бадинг, H (2002). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток». Природа Неврология. 5 (5): 405–14. Дои:10.1038 / nn835. PMID  11953750.
  26. ^ Hardingham, Giles E .; Бадинг, Хилмар (2010). «Синаптическая против внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств». Обзоры природы Неврология. 11 (10): 682–696. Дои:10.1038 / nrn2911. ЧВК  2948541. PMID  20842175.
  27. ^ Бренд, LE (2009). «Воздействие на человека цианобактерий и BMAA». Боковой амиотрофический склероз. 20: 85–95. Дои:10.3109/17482960903273585. PMID  19929739.
  28. ^ Вяс, КДж; Вайс, JH (2009). «БМАА - необычный цианобактериальный нейротоксин». Боковой амиотрофический склероз. 10: 50–55. Дои:10.3109/17482960903268742. PMID  19929732.
  29. ^ а б Chiu, AS; и другие. (2012). «Эксайтотоксический потенциал цианотоксина β-метил-амино-l-аланина (BMAA) в первичных нейронах человека». Токсикон. 60 (6): 1159–1165. Дои:10.1016 / j.toxicon.2012.07.169. PMID  22885173.
  30. ^ Папапетрополус, S (2007). «Есть ли роль природных цианобактериальных токсинов в нейродегенерации? Парадигма бета-N-метиламино-L-аланина (BMAA)». Neurochemistry International. 50 (7): 998–1003. Дои:10.1016 / j.neuint.2006.12.011. PMID  17296249.
  31. ^ Норд, Команда (2007). Анализ, встречаемость и токсичность BMAA. Дания: Северная Европа. С. 46–47. ISBN  9789289315418.
  32. ^ Данлоп, Р.А., Кокс, П.А., Банак, С.А., Роджерс, Дж. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включена в человеческие белки вместо l-серина, вызывающего неправильную упаковку и агрегацию белков». PLOS ONE. 8 (9): e75376. Bibcode:2013PLoSO ... 875376D. Дои:10.1371 / journal.pone.0075376. ЧВК  3783393. PMID  24086518.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  33. ^ Holtcamp, W. (2012). «Возникающая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Перспективы гигиены окружающей среды. 120 (3): а110 – а116. Дои:10.1289 / ehp.120-a110. ЧВК  3295368. PMID  22382274.
  34. ^ Кокс, Пенсильвания, Дэвис, Д.А., Маш, округ Колумбия, Меткалф, Дж.С., Банак, С.А. (2015). «Воздействие токсина окружающей среды на пищу вызывает нейрофибриллярные сплетения и отложения амилоида в головном мозге». Труды Королевского общества B. 283 (1823): 20152397. Дои:10.1098 / rspb.2015.2397. ЧВК  4795023. PMID  26791617.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)

Источники