Глутамат-глутаминовый цикл - Glutamate–glutamine cycle

В глутамат-глутаминовый цикл в биохимия, представляет собой последовательность событий, посредством которых адекватное снабжение нейротрансмиттер глутамат поддерживается в Центральная нервная система.[1] Нейроны не могут синтезировать возбуждающие нейротрансмиттер глутамат, или тормозящее ГАМК из глюкоза. Открытия глутамата и глутамин пулы внутри межклеточных компартментов привели к предположениям о том, что глутамат-глутаминовый цикл работает между нейронами и астроциты. Цикл глутамат / ГАМК-глутамин - это метаболический путь который описывает высвобождение глутамата или ГАМК из нейронов, которые затем поглощаются астроцитами (не нейрональными глиальные клетки ). В свою очередь, астроциты выделяют глутамин, который поглощается нейронами для использования в качестве предшественника синтеза глутамата или ГАМК.[2]

Производство

Глутамат

Первоначально в глутаматергическом синапсе глутамат нейротрансмиттера высвобождается из нейронов и попадает в синаптическую щель. Глутамат, находящийся в синапсе, необходимо быстро удалить одним из трех способов:

  1. захват в постсинаптический отсек,
  2. повторный захват в пресинаптический отсек, или
  3. поглощение в третий, ненейронный отсек.

Постсинаптические нейроны удаляют из синапса небольшое количество глутамата. Имеется активный обратный захват пресинаптическими нейронами, но этот механизм, по-видимому, менее важен, чем транспорт астроцитов. Астроциты могут избавляться от транспортируемого глутамата двумя способами. Они могли экспортировать его в кровеносные капилляры, которые примыкают к отросткам стопы астроцитов. Однако такая стратегия приведет к чистой потере углерода и азота из системы. Альтернативный подход заключался бы в превращении глутамата в другое соединение, предпочтительно не нейроактивное соединение. Преимущество этого подхода состоит в том, что глутамат нейронов может быть восстановлен без риска переноса медиатора через внеклеточную жидкость, где глутамат может вызывать деполяризацию нейронов. Астроциты легко превращают глутамат в глутамин через глютамин синтетаза пути и выпущен во внеклеточное пространство.[3] Глютамин попадает в пресинаптические терминалы и метаболизируется в глутамат активированным фосфатом глутаминаза (а митохондриальный фермент ). Глутамат, который синтезируется в пресинаптическом окончании, упакован в синаптические везикулы транспортером глутамата, ВГЛУТ. Как только везикула высвобождается, глутамат удаляется из синаптическая щель к возбуждающие переносчики аминокислот (EAAT). Это позволяет синаптическим терминалам и глиальным клеткам работать вместе для поддержания надлежащего поступления глутамата, который также может производиться трансаминирование из 2-оксоглутарат, промежуточное звено в цикл лимонной кислоты.[1] Недавние электрофизиологические данные свидетельствуют о том, что активные синапсы требуют пресинаптически локализованного цикла глутамина глутамата для поддержания возбуждающей нейротрансмиссии в определенных обстоятельствах.[4] В других системах было высказано предположение, что нейроны имеют альтернативные механизмы, чтобы справиться с нарушением цикла глутамата-глутамина.[5]

ГАМК

В ГАМКергических синапсах цикл называется ГАМК-глутаминовым циклом. Здесь глутамин, поглощаемый нейронами, превращается в глутамат, который затем метаболизируется в ГАМК с помощью глутаматдекарбоксилаза (GAD). После высвобождения ГАМК попадает в астроциты через Транспортеры ГАМК а потом катаболизированный в сукцинат совместными действиями ГАМК трансаминаза и сукцинат-полуальдегиддегидрогеназа. Глутамин синтезируется из сукцината через цикл TCA, который включает реакцию конденсации оксалоацетат и ацетил-КоА -формирование цитрат. Тогда синтез α-кетоглутарат и глутамат происходит, после чего глутамат снова метаболизируется в ГАМК посредством GAD. Поставка глутамина в ГАМКергические нейроны менее значительна, потому что эти нейроны демонстрируют большую долю обратного захвата высвободившегося нейромедиатора по сравнению с их глутаматергическими аналогами. [6]

Гомеостаз аммиака

Одной из проблем цикла глутамат-глутамин и цикла ГАМК-глутамин является аммиак. гомеостаз. Когда одна молекула глутамата или ГАМК превращается в глутамин в астроцитах, одна молекула аммиака абсорбируется. Кроме того, для каждой молекулы глутамата или ГАМК, циклически поступающей в астроциты из синапса, в нейронах будет производиться одна молекула аммиака. Этот аммиак, очевидно, придется транспортировать из нейронов обратно в астроциты для детоксикации, так как повышенная концентрация аммиака пагубно влияет на ряд клеточных функций и может вызвать спектр нейропсихиатрических и неврологических симптомов (нарушение памяти, снижение внимания интервал, инверсия сна и бодрствования, отек мозга, внутричерепная гипертензия, судороги, атаксия и кома).[7]

Транспортировка и детоксикация

Это может происходить двумя разными способами: сам аммиак может просто диффундировать (как NH3) или транспортироваться (как NH4 +) через клеточные мембраны во внеклеточное пространство и из него, или система челнока, включающая молекулы-носители (аминокислоты ) могут быть использованы. Конечно, аммиак может диффундировать через липидные мембраны, и было показано, что аммиак может переноситься ко-переносчиками K + / Cl-.[2]

Аминокислотные шаттлы и транспортировка аммиака

Поскольку диффузия и транспорт свободного аммиака через клеточную мембрану будет влиять на уровень pH клетки, более привлекательный и регулируемый способ транспортировки аммиака между нейрональным и астроцитарным компартментом - через аминокислотный челнок, которых два: лейцин и аланин. Аминокислота движется в направлении, противоположном глутамину. В направлении, противоположном аминокислоте, транспортируется соответствующая молекула; для аланина эта молекула лактат; для лейцина, α-кетоизокапроат.

Лейцин

Аммиак фиксируется в составе глутаматдегидрогеназа Ферментативная реакция в нейронах трансаминируется в α-кетоизокапроат с образованием аминокислоты с разветвленной цепью лейцин, который экспортируется в астроциты, где процесс обратный. α-кетоизокапроат транспортируется в другом направлении.

Аланин

Аммиак, производимый нейронами, фиксируется в α-кетоглутарат в результате реакции глутамат-дегидрогеназы с образованием глутамата, затем трансаминируется с помощью аланинаминотрансфераза в пируват, полученный из лактата, с образованием аланина, который экспортируется в астроциты. Затем в астроцитах этот процесс меняется на противоположный, и лактат транспортируется в другом направлении.

Заболевания и состояния

Было опубликовано множество отчетов, указывающих на то, что цикл глутамат / ГАМК-глутамин нарушается при различных неврологических расстройствах и состояниях. Биопсии склеротический ткань гиппокампа людей, страдающих от эпилепсия показали снижение цикла глутамат-глутамин. Другая патология, при которой цикл глутамат / ГАМК-глутамин может быть нарушен, - это Болезнь Альцгеймера; ЯМР-спектроскопия продемонстрировал снижение активности нейротрансмиссии глутамата и частоту циклов ТЦА у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Гипераммониемия в головном мозге, обычно возникающее как вторичное осложнение первичного заболевания печени и известное как печеночная энцефалопатия, это состояние, которое влияет на цикл глутамата / ГАМК-глутамина в головном мозге.[2] Текущие исследования в аутизм также указывает на потенциальную роль глутамата, глутамина и / или ГАМК при расстройствах аутистического спектра.[8]

Возможные мишени для наркотиков

При лечении эпилепсия, лекарства, такие как вигабатрин которые нацелены как на транспортеры ГАМК, так и на фермент, метаболизирующий ГАМК ГАМК-трансаминаза были проданы, обеспечивая доказательство принципа для систем цикла нейромедиаторов в качестве фармакологических мишеней. Однако, что касается транспорта и метаболизма глутамата, таких лекарств не было разработано, потому что глутаматергические синапсы многочисленны, а глутамат нейротрансмиттера является важным метаболитом в метаболизме, что делает помехи способными к побочным эффектам. До сих пор большая часть разработок лекарств, направленных на глутаматергическую систему, была сосредоточена на ионотропные рецепторы глутамата в качестве фармакологических мишеней, хотя G-белок Спаренные рецепторы привлекают повышенное внимание на протяжении многих лет.[9]

Рекомендации

  1. ^ а б Первес, Дейл; Джордж Дж. Августин; Дэвид Фицпатрик; Уильям К. Холл; Энтони-Самуэль Ламантия; Джеймс О. Макнамара и Леонард Э. Уайт (2008). Неврология (4-е изд.). Sinauer Associates. стр.128 –9. ISBN  978-0-87893-697-7.
  2. ^ а б c Bak, Lasse K .; Schousboe, Arne; Ваагепетерсен, Хелле С. (2006). «Цикл глутамат / ГАМК-глутамин: аспекты транспорта, гомеостаз нейротрансмиттеров и перенос аммиака». Журнал нейрохимии. 98 (3): 641–53. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2006.03913.x. PMID  16787421.
  3. ^ http://jn.nutrition.org/content/130/4/1026.full.pdf
  4. ^ Тани, Хироаки; Дулла, Крис Дж .; Фарзампур, Зоя; Тейлор-Вайнер, Амаро; Huguenard, John R .; Реймер, Ричард Дж. (2014). «Локальный цикл глутамат-глутамин поддерживает высвобождение синаптического возбуждающего передатчика». Нейрон. 81 (4): 888–900. Дои:10.1016 / j.neuron.2013.12.026. ЧВК  4001919. PMID  24559677.
  5. ^ Кам К., Николл Р. (2007). «Возбуждающая синаптическая передача сохраняется независимо от цикла глутамат-глутамин». J. Neurosci. 27 (34): 9192–200. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1198-07.2007. ЧВК  6672195. PMID  17715355.
  6. ^ Бак Л.К., Шоусбой А., Ваагепетерсен Х.С. (август 2006 г.). «Цикл глутамат / ГАМК-глутамин: аспекты транспорта, гомеостаз нейротрансмиттеров и перенос аммиака». J. Neurochem. 98 (3): 641–53. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2006.03913.x. PMID  16787421.
  7. ^ Bosoi, C. R .; Роуз, К. Ф. (2009). «Выявление прямого воздействия аммиака на мозг». Metab Brain Dis. 24 (1): 95–102. Дои:10.1007 / s11011-008-9112-7. HDL:1866/9593. PMID  19104924.
  8. ^ Ганизаде, А (2013). «Повышенный уровень глутамата и гомоцистеина и снижение уровня глутамина при аутизме: обзор и стратегии будущих исследований аминокислот при аутизме». Маркеры заболеваний. 35 (5): 281–286. Дои:10.1155/2013/536521. ЧВК  3787567. PMID  24167375.
  9. ^ Sarup A .; Ларссон, О. М., Шоусбо А. (2003). Транспортеры ГАМК и трансаминаза ГАМК в качестве мишеней для лекарств. Curr. Наркотики нацелены на нейрол ЦНС. Disord 2. PubMed. С. 269–277.