Бретазенил - Bretazenil

Бретазенил
Bretazenil.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада2,5 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС20BrN3О3
Молярная масса418.291 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Бретазенил (Ro16-6028) представляет собой имидазопирролобензодиазепин[1] анксиолитик препарат, который получают из бензодиазепин семьи, и был изобретен в 1988 году. Он наиболее близок по структуре к антагонисту ГАМК флумазенил, хотя его эффекты несколько иные. Он классифицируется как высокоэффективный бензодиазепин из-за его высокого сродства связывания с сайтами связывания бензодиазепина.[2][3] где он действует как частичный агонист.[4] Его профиль как частичного агониста и данные доклинических испытаний позволяют предположить, что он может иметь уменьшенный профиль побочных эффектов.[5] В частности, было предложено, что бретазенил вызывает менее сильное развитие толерантность и снятие синдром.[6] Бретазенил отличается от традиционных 1,4-бензодиазепинов тем, что является частичным агонистом и связывается с α1, α2, α3, α4, α5 и α6 субъединица, содержащая ГАМКА рецепторные бензодиазепиновые рецепторные комплексы. 1,4-бензодиазепины связываются только с α1, α2, α3 и α5 ГАМКА бензодиазепиновый рецептор комплексы.[1]

История

Бретазенил изначально был разработан как успокаивающее средство и изучался на предмет его использования в качестве противосудорожного средства.[7][8] но никогда не коммерциализировался. Это частичный агонист за ГАМКА рецепторы в мозгу. Дэвид Натт от Бристольский университет предложил бретазенил в качестве возможной основы для создания лучшего социального препарата, поскольку он демонстрирует несколько положительных эффектов алкоголь опьянение, такое как расслабление и общительность, но без негативных последствий, таких как агрессия, амнезия, тошнота, потеря координации, заболевания печени и повреждение головного мозга. Эффекты бретазенила также могут быть быстро отменены действием флумазенил, который используется как противоядие от передозировка бензодиазепинов,[9] в отличие от алкоголя, для которого нет эффективных и надежных противоядие.

Традиционные бензодиазепины вызывают побочные эффекты, такие как сонливость, физическая зависимость и злоупотреблять потенциал. Была надежда, что бретазенил и другие частичные агонисты будут улучшать традиционные бензодиазепины, которые являются полными агонистами, из-за доклинических доказательств того, что их профиль побочных эффектов был меньше, чем у полных агонистов бензодиазепинов. Однако по ряду причин бретазенил и другие частичные агонисты, такие как пазинаклон и абекарнил не были клинически успешными. Тем не менее, продолжаются исследования других соединений с частичным агонистом и соединений, которые являются селективными в отношении определенных ГАМК.А подтипы бензодиазепиновых рецепторов.[10]

Терпимость и зависимость

В исследовании на крысах перекрестная терпимость между бензодиазепиновыми препаратами хлордиазепоксид и бретазенил был продемонстрирован.[11] В примат Исследование показало, что бретазенил может заменить полный агонист диазепам у диазепам-зависимых приматов без ускорения абстинентного синдрома, демонстрируя перекрестная терпимость между бретазенилом и агонистами бензодиазепина, тогда как другие частичные агонисты вызывают синдром отмены. Различия, вероятно, связаны с различиями в внутренних свойствах различных частичных агонистов бензодиазепина.[12] Также была показана перекрестная толерантность между бретазенилом и полными агонистами бензодиазепинов у крыс.[13] У крыс медленнее развивается толерантность к противосудорожным эффектам по сравнению с диазепамом, полным агонистом бензодиазепинового сайта. Однако толерантность к противосудорожным эффектам частичного агониста бретазенила развивалась быстрее, чем к противосудорожным эффектам частичного агониста бретазенила. имидазенил.[14]

Фармакология

Бретазенил имеет более широкий спектр действия, чем традиционные бензодиазепины, поскольку было показано, что он имеет низкое сродство связывания с α4 и α6 ГАМКА рецепторов в дополнение к действию на α1, α2, α3 и α5 субъединицы, на которые действуют традиционные бензодиазепиновые препараты. Частичный агонист имидазенил однако не действует на эти субъединицы.[15][16][17] 0,5 мг бретазенила по своему влиянию на психомоторное расстройство примерно эквивалентно 10 мг диазепама. Бретазенил оказывает заметное седативно-снотворное действие при приеме отдельно и в сочетании с алкоголем. Это исследование на людях также показывает, что бретазенил, возможно, обладает более сильным седативным действием, чем диазепам. Причина неизвестна, но исследование предполагает возможность того, что метаболит полного агониста может вырабатываться у людей, но не у животных, ранее протестированных, или что существуют значительные различия в популяции бензодиазепиновых рецепторов у животных и людей.[18]

В исследовании на обезьянах было обнаружено, что бретазенил противодействует действию полных агонистов бензодиазепинов. Однако было обнаружено, что бретазенил усиливает действие нейростероиды действует на сайт связывания нейростероидов ГАМКА рецептор.[19] Другое исследование показало, что бретазенил действует как антагонист, вызывая абстинентный синдром у обезьян, которые физически зависимый на полном агонисте бензодиазепине триазолам.[20]

Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов были предложены в качестве возможной альтернативы полным агонистам бензодиазепинового сайта для преодоления проблем толерантность, зависимость и снятие что ограничивает роль бензодиазепинов в лечении беспокойство, бессонница и эпилепсия. Такие побочные эффекты, по-видимому, менее проблематичны для бретазенила, чем для полных агонистов.[21] Также было обнаружено, что бретазенил имеет меньший потенциал злоупотребления, чем полные агонисты бензодиазепина, такие как диазепам и алпразолам,[22][23] однако ожидается, что длительное использование бретазенила приведет к зависимости и привыканию.

Бретазенил изменяет сон ЭЭГ профиля и вызывает сокращение кортизол секреции и значительно увеличивает высвобождение пролактин.[24] Бретазенил обладает эффективными снотворными свойствами, но ухудшает когнитивные способности человека. Бретазенил вызывает уменьшение количества движений между стадиями сна и задерживает движение в Быстрый сон. При дозировке 0,5 мг бретазенила REM сон уменьшается, а сон 2 стадии удлиняется.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Пим Л.Дж., Кук С.М., Розаль Т., МакКернан Р.М., Атак-младший (ноябрь 2005 г.). «Селективное мечение нечувствительных к диазепаму рецепторов ГАМКА in vivo с использованием [3H] Ro 15-4513». Британский журнал фармакологии. 146 (6): 817–25. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706392. ЧВК  1751217. PMID  16184188.
  2. ^ Джусти П., Гвидетти Дж., Коста Э, Гуидотти А. (июнь 1991 г.). «Преимущественный антагонизм проконфликтных ответов пентилентетразола отличает класс анксиолитических бензодиазепинов с потенциальным антипаническим действием». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 257 (3): 1062–8. PMID  1675286.
  3. ^ Финн Д.А., Джи К.В. (ноябрь 1993 г.). «Сравнение Ro 16-6028 с« полными агонистами »бензодиазепинового рецептора на функцию рецептора GABAA». Европейский журнал фармакологии. 247 (3): 233–7. Дои:10.1016 / 0922-4106 (93) 90190-К. PMID  7905829.
  4. ^ Haefely W, Facklam M, Schoch P, Martin JR, Bonetti EP, Moreau JL, et al. (1992). «Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов для лечения эпилепсии, расстройств сна и тревожных расстройств». Достижения биохимической психофармакологии. 47: 379–94. PMID  1324584.
  5. ^ Куновац Дж. Л., Шталь С. М. (декабрь 1995 г.). «Будущие направления анксиолитической фармакотерапии». Психиатрические клиники Северной Америки. 18 (4): 895–909. Дои:10.1016 / S0193-953X (18) 30030-3. PMID  8748388.
  6. ^ Плавник А (1995). «Фармакология толерантности к лигандам бензодиазепиновых рецепторов». Польский фармакологический журнал. 47 (6): 489–99. PMID  8868371.
  7. ^ Коул Дж. С., Роджерс Р. Дж. (Декабрь 1993 г.). «Этологический анализ эффектов хлордиазепоксида и бретазенила (Ro 16-6028) в приподнятом крестообразном лабиринте мышей». Поведенческая фармакология. 4 (6): 573–580. Дои:10.1097/00008877-199312000-00003. PMID  11224226.
  8. ^ Brabcová R, Kubová H, Velísek L, Mares P (1993). «Влияние бензодиазепина, бретазенила (Ro 16-6028) на ритмическую активность метразола на ЭЭГ: сравнение со стандартными противосудорожными средствами». Эпилепсия. 34 (6): 1135–40. Дои:10.1111 / j.1528-1157.1993.tb02146.x. PMID  8243369. S2CID  24157328.
  9. ^ Nutt DJ (май 2006 г.). «Альтернативы алкоголю - цель психофармакологии?». Журнал психофармакологии. 20 (3): 318–20. Дои:10.1177/0269881106063042. PMID  16574703. S2CID  44290147.
  10. ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Бензодиазепиновый сайт связывания рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 14 (5): 601–18. Дои:10.1517/13543784.14.5.601. PMID  15926867. S2CID  22793644.
  11. ^ Бронсон ME (1993). «Толерантность / перекрестная толерантность к дискриминационным стимулирующим эффектам хлордиазепоксида и бретазенила». Молекулярная и химическая невропатология. 18 (1–2): 85–98. Дои:10.1007 / BF03160023. PMID  8385466.
  12. ^ Мартин Дж. Р., Дженк Ф., Моро Дж. Л. (октябрь 1995 г.). «Сравнение лигандов бензодиазепинового рецептора с частичными агонистическими, антагонистическими или частичными обратными агонистическими свойствами в ускорении абстиненции у беличьих обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 275 (1): 405–11. PMID  7562578.
  13. ^ Bronson ME (июнь – июль 1995 г.). «Хронический бретазенил вызывает толерантность к хлордиазепоксиду, мидазоламу и абекарнилу». Фармакология, биохимия и поведение. 51 (2–3): 481–90. Дои:10.1016 / 0091-3057 (95) 00014-Н. PMID  7667373. S2CID  26419284.
  14. ^ Auta J, Giusti P, Guidotti A, Costa E (сентябрь 1994 г.). «Имидазенил, частичный положительный аллостерический модулятор рецепторов ГАМК, демонстрирует низкую устойчивость и зависимость у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 270 (3): 1262–9. PMID  7932179.
  15. ^ Браун Н., Керби Дж., Боннерт Т.П., Уайтинг П.Дж., Ваффорд К.А. (август 2002 г.). «Фармакологическая характеристика новой линии клеток, экспрессирующих человеческие альфа (4) бета (3) дельта-рецепторы ГАМК (А)». Британский журнал фармакологии. 136 (7): 965–74. Дои:10.1038 / sj.bjp.0704795. ЧВК  1573424. PMID  12145096.
  16. ^ Уиткин Дж. М., Акри Дж. Б., Глисон С., Барретт Дж. Э. (январь 1997 г.). «Блокада поведенческих эффектов бретазенила флумазенилом и 93 426 ZK у голубей». Фармакология, биохимия и поведение. 56 (1): 1–7. Дои:10.1016 / S0091-3057 (96) 00120-7. PMID  8981602. S2CID  36088521.
  17. ^ Knoflach F, Benke D, Wang Y, Scheurer L, Lüddens H, Hamilton BJ и др. (Ноябрь 1996 г.). «Фармакологическая модуляция нечувствительных к диазепаму рекомбинантных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А альфа 4 бета 2 гамма 2 и альфа 6 бета 2 гамма 2». Молекулярная фармакология. 50 (5): 1253–61. PMID  8913357.
  18. ^ ван Стивенинк А.Л., Гишке Р., Шумейкер Р.С., Ронкари Г., Тук Б., Питерс М.С. и др. (Июнь 1996 г.). «Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия бретазенила и диазепама с алкоголем». Британский журнал клинической фармакологии. 41 (6): 565–73. Дои:10.1046 / j.1365-2125.1996.38514.x. ЧВК  2042631. PMID  8799523.
  19. ^ McMahon LR, Франция CP (февраль 2006 г.). «Дифференциальные поведенческие эффекты низкоэффективных положительных модуляторов ГАМК в комбинации с бензодиазепинами и нейроактивным стероидом у макак-резусов». Британский журнал фармакологии. 147 (3): 260–8. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706550. ЧВК  1751295. PMID  16331290.
  20. ^ Вертс Э.М., Атор Н.А., Камински Б.Дж., Гриффитс Р.Р. (сентябрь 2005 г.). «Сравнение поведенческих эффектов бретазенила и флумазенила у триазолам-зависимых и независимых бабуинов». Европейский журнал фармакологии. 519 (1–2): 103–13. Дои:10.1016 / j.ejphar.2005.06.038. PMID  16129429.
  21. ^ Schoch P, Moreau JL, Martin JR, Haefely WE (1993). «Аспекты структуры и функции бензодиазепиновых рецепторов, имеющие отношение к переносимости и зависимости от лекарств». Симпозиум Биохимического общества. 59: 121–34. PMID  7910739.
  22. ^ Бусто Ю., Каплан Х. Л., Завертило Л., Селлерс Е. М. (апрель 1994 г.). «Фармакологические эффекты и ответственность за злоупотребление бретазенилом, диазепамом и алпразоламом у людей». Клиническая фармакология и терапия. 55 (4): 451–63. Дои:10.1038 / clpt.1994.55. PMID  8162672. S2CID  21357076.
  23. ^ Продавцы EM, Kaplan HL, Busto UE и др. (1992). «Ответственность за злоупотребление бретазенилом и другими частичными агонистами». Клиническая нейрофармакология. 15 Дополнение 1, часть A: 409A. Дои:10.1097/00002826-199201001-00213. PMID  1354047. S2CID  40095405.
  24. ^ Гулднер Дж., Трахсель Л., Крачмайр С., Роте Б., Хольсбоер Ф., Штайгер А. (ноябрь 1995 г.). «Бретазенил модулирует ЭЭГ сна и секрецию ночных гормонов у нормальных мужчин». Психофармакология. 122 (2): 115–21. Дои:10.1007 / BF02246085. PMID  8848526. S2CID  34247989.
  25. ^ Gieschke R, Cluydts R, Dingemanse J, De Roeck J, De Cock W. (ноябрь 1994 г.). «Эффекты бретазенила против золпидема и плацебо на экспериментально вызванное нарушение сна у здоровых добровольцев». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии. 16 (9): 667–75. PMID  7746029.