Гельсемин - Gelsemine

Гельсемин
Gelsemine structure.png
Гельсемин (гельсемин), индольный алкалоид
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.007.360 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС22N2О2
Молярная масса322.408 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Гельсемин (C20ЧАС22N2О2) индол алкалоид изолирован от цветковых растений рода Gelsemium, растение, произрастающее в субтропических и тропических регионах Америки и Юго-Восточной Азии, и представляет собой высокотоксичное соединение, которое действует как паралитическое средство, воздействие которого может привести к смерти. Как правило, он обладает сильной активностью как агонист млекопитающих. рецептор глицина, активация которого приводит к тормозному постсинаптический потенциал в нейронах, следующих хлористый приток ионов и системно к расслаблению мышц различной интенсивности и пагубным эффектам. Несмотря на его опасность и токсичность, недавние фармакологические исследования показали, что биологическая активность этого соединения может открывать возможности для разработки методов лечения, связанных с оксидативным стрессом, вызванным ксенобиотиками или диетой, а также тревогой и другими состояниями, с продолжающимися исследованиями, включая попытки определить более безопасные производные и аналоги, чтобы использовать полезные эффекты гельсемина.

Природные источники

Изображение растения, взбирающегося на решетку, с темно-зеленой листвой и многочисленными ярко-желтыми цветами.
Пример Gelsemium виды, из которых выделен гельсемин Gelsemium sempervirens, его главный источник в Америке.[1][2]

Гельсемин содержится в субтропических и тропических цветущих растениях, и может быть выделен из них. Gelsemium, семья Loganiaceae, которые по состоянию на 2014 г. включали пять видов, где Г. семпервиренс Типовой вид Ait. Распространен в Америке и G. elegans Benth. в Китае и Восточной Азии,[1][2] Вид в Америке, Г. семпервиренс, имеет ряд общих названий, в том числе желтый или каролинский жасмин (или жессамин), гельземиум, вечерний трубач и древесный бин.[3][4] Род растений произрастает в субтропических и тропических регионах. Америка, например, в Мексика, Гондурас, Гватемала, и Белиз,[2] а также в Китай и Юго-Восточную Азию.[2] Этот вид ценится за «сильно ароматные желтые цветы», его выращивают с середины семнадцатого века (в Европе).[2] Он находится в юго-восточных и южно-центральных штатах США,[3] и как садовое растение в более теплых местах, где его можно приучить к выращиванию над беседками или для покрытия стен (см. изображение).[5]

Все части трав и экссудаты этого рода, включая его сок и нектар, содержат гельсемин и родственные ему соединения.[6] а также широкий спектр других алкалоидов и других натуральных продуктов.[1] В частности, известно, что травы этого растения содержат несколько токсичных алкалоидов и, как известно, ядовиты для домашнего скота и людей.[2]

Химия

Смотрите также: Гельсемин § Химический синтез
Нумерация гельсемина

Гельсемин был выделен из Г. семпервиренс Айт., 1870 г.[7][8] Его химическая формула была определена как C20ЧАС22N2О2, таким образом, с молекулярной массой 322,44 г / моль.[9] Его структура была окончательно определена с помощью рентгеновского кристаллографического анализа и спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в 1959 году Конроем и Чакрабарти.[10][7][8]

Это монотерпеноид тип индол алкалоид,[11] и близкий родственник гелсеминина натурального продукта, который также присутствует из тех же природных источников.[6] Класс алкалоидов гельсемина является одним из самых разнообразных алкалоидов и других природных продуктов, выделенных из этого рода растений.[1]

секологанин
триптамин
3α (S)-стриктозидин (изовинкозид)
Стриктозидин и его предшественники, линейно-угловые представления. 3α (S)-стриктозидин (изовинкозид) является ключевым промежуточным звеном в пути биосинтеза гельсемина и является общим предшественником практически всех монотерпеноидных индольных алкалоидов. Стриктозидин получают на одной ферментативно-катализируемой стадии из триптамин и секологанин (последний из которых, терпен, в конечном итоге получают из мевалоновая кислота ).

Считается, что биосинтез гельсемина с 1998 г. происходит от 3α (S)-стриктозидин (изовинкозид), общий предшественник практически всех монотерпеноидных индольных алкалоидов, происходящий непосредственно из мевалоновая кислота -полученный секологанин и триптамин.[12][11]:п. 629 Из стриктозидина биосинтез происходит через пять промежуточных соединений, включая кумицин (аккуаммидин ), кумидин, вобасиндиол, ангидровобазиндиол, и гельсенидин (человеческий -тип).[11]:п. 629[13] Родственные алкалоиды кумин и гельсемицин также происходят из этого пути (кумин из ангидровобазиндиола через окисление и перегруппировку, а гелсемицин из самого гельсемина через ароматическое окисление и O-метилирование).[11]:п. 629 [13]:п. 132ffО химическом синтезе (синтез натуральных продуктов, исследования и полный синтез) см. В отдельном разделе ниже.

Резюме биологической активности

Полные разделы ниже посвящены конкретным действиям гельсемина. Отмечается тот факт, что это высокотоксичное соединение, воздействие которого может привести к параличу и смерти. Сообщается, что это рецептор глицина агонист со значительно более высокой аффинностью связывания с некоторыми из этих рецепторов, чем его нативный агонист, глицин. Кроме того, было показано, что он оказывает влияние на пути / системы у модельных животных (крысы, кролики), связанные с оксидативным стрессом, вызванным ксенобиотиками или диетой, а также при лечении тревожности и других состояний.

История

Экстракты гельсимиума и, таким образом, гельсемина, косвенно, были предметом серьезных научных исследований более ста лет. С медицинской точки зрения Gelsemium настойки использовались при лечении невралгия врачами в Англии в конце 19 века; Артур Конан Дойл, то отмеченный автор который впервые стал врачом, после наблюдения за успехом такого лечения, принимал увеличивающиеся дозы настойки ежедневно, чтобы «выяснить, как далеко можно зайти в приеме препарата и каковы могут быть основные симптомы передозировки», - первая карьерная публикация об этом в Британский медицинский журнал.[14][основной источник] Что касается химии, то на заседании Отделения фармацевтической химии в декабре 1910 г. Американское химическое общество, отчеты среди прочитанных газет, "Анализ Gelsemium" Л.Е. Sayre.[15][основной источник]

Механизмы действия

Гельсемин - это агонист для рецептор глицина (GlyR) с гораздо большим сродством к изученным примерам этого рецептора, чем глицин.[нужна цитата ] Когда рецепторы глицина активируются, ионы хлорида попадают в нейрон вызывая тормозящее постсинаптический потенциал, что системно приводит к расслаблению мышц.[16][основной источник][нужен лучший источник ]

Токсичность и токсикология

Было показано, что у мышей LD50 56 мг / кг (внутрибрюшинно),[17] и самая низкая летальная доза (LDLo) 0,1-0,12 мг / кг (внутривенно).[18] У кроликов LDLo 0,05-0,06 мг / кг (внутривенно).[18] У лягушек LDLo составляла 20–30 мг / кг (подкожно).[18] У собак LDLo 0,5-1,0 мг / кг (внутривенно).[18]

В сок растения могут вызывать раздражение кожи у чувствительных людей, и есть сообщения о том, что вдыхание только от цветов может в некоторых случаях приводить к отравлению человека (см. ниже, где также сообщается о смерти насекомых на таких цветах).[2]

Известно, что трава растения содержит несколько токсичных алкалоидов, и, хотя есть сообщения о его кормлении свиней, его обычно считают абортивным и смертельным ядом, когда домашний скот или другие животные питаются его листьями.[2] Сообщается, что он также использовался в качестве рыбного яда, например, на острове Борнео.[2]

Известны случаи отравления человека, включая случаи отравления у детей и взрослых, а в случае взрослых - случайные и преднамеренные отравления. В более низких дозах у человека ингибиторный постсинаптический потенциал индуцированное действием гельсемина на рецептор глицина может привести к тошноте, диарее и мышечным спазмам, вызванным потерей непроизвольного мышечного контроля; при более высоких дозах может произойти нарушение зрения или слепота, паралич и смерть.[нужна цитата ] Дети, ошибочно приняв цветок Г. семпервиренс за жимолость, были отравлены, высосав нектар из цветка; его проглатывание было связано с гибелью медоносных пчел (но не шмелей) (например, на юго-востоке США).[19][страница нужна ][2][20] Сообщается, что он использовался при приеме внутрь или курении в качестве яда в случаях самоубийство, в Китай, Вьетнам, и Борнео.[2]

Уход

Гельсемин - высокотоксичное и поэтому возможно смертельное вещество, для которого нет противоядие, но симптомы можно контролировать при интоксикациях в малых дозах. В случае орального воздействия промывание желудка выполняется примерно в течение часа после приема внутрь. Активированный уголь затем вводится для связывания свободного токсина в желудочно-кишечном тракте и предотвращения абсорбции. Бензодиазепин или же фенобарбитал также обычно вводят, чтобы помочь контролировать захват, и атропин можно использовать для лечения брадикардия. Электролит мониторинг и контроль уровней питательных веществ.[9]

В случае попадания на кожу, область промывают водой с мылом в течение 15 минут, чтобы избежать кожа повреждать.[9]

Хотя в настоящее время не существует лечения, которое могло бы обратить вспять эффекты отравления гельсемином, предварительные исследования показали, что стрихнин имеет потенциальное терапевтическое применение из-за его антагонистических эффектов на рецептор глицина.[21][основной источник][нужен лучший источник ]

Химический синтез

Химический синтез гельсемина был предметом активного интереса с начала 1990-х, учитывая его место среди алкалоидов и его сложную структуру (семь смежных стереоцентры и шесть колец).[7][нужен лучший источник ] Его первый рацемический полный синтез был проведен в 1994 году группой W.N. Speckamp с замечательным первым выходом 0,83% (с учетом последующего диапазона до 2014 года 0,02–1,2%).[22][7][нужен лучший источник ]

Еще восемь полных синтезов были описаны в литературе, в том числе от групп А.П. Джонсона в 1994 г., Т. Фукуямы в 1996 г. и снова в 2000 г., Д.Дж. Хартом в 1997 году, Л. Оверман в 1999 г., С.Дж. Данишефский в 2002 г. и Ю. Цинь в 2012 г., причем последний синтез группы Фукуямы (31 ступень, 0,86%) и синтез группы Цинь (25 ступеней, 1%) являются асимметричными.[7][нужен лучший источник ] Дальнейший асимметричный синтез с использованием органокаталитического подхода Дильса-Альдера из F.G. В 2015 году было сообщено о группах Qiu и H. Zhai в Китае, которые продемонстрировали впечатляющие 12 шагов и доходность 5%.[7]

Возможные медицинские применения

Современное медицинское оборудование

Фармакологические исследования показали, что активность гельсемина может иметь отношение к лечению тревоги и при лечении состояний, связанных с окислительным стрессом. Кроме того, было отмечено, что гельсемин обладает противовоспалительным и противораковым действием. Недавние исследования гельсемина включали исследования, направленные на разработку более безопасных аналогов и производных гельсемина, которые могли бы обеспечить безопасное применение полезных эффектов соединений.[нужна цитата ]

Выявленные анксиолитик эффекты препаратов, полученных из Gelsemium sempervirens Считается, что в значительной степени это связано с присутствием в таких препаратах гельсемина.[23][требуется проверка ] Основываясь на исследовании на крысах, использование гельсемина было признано потенциально эффективным, тогда как сравнение проводилось с лечением диазепамом.[21][основной источник]

Было высказано предположение, что гельсемин обладает потенциалом защиты от окислительный стресс. В небольшом исследовании на крысах были изучены нецелевые эффекты цисплатина - нефротоксичность, возникающая из-за индукции путей, генерирующих активные формы кислорода, фактор, влияющий на его использование при лечении рака, и было обнаружено, что гельсемин значительно ослабляет вызванное цисплатином повреждение. ДНК и дальнейшее общее повреждение из-за окислительных механизмов. Было отмечено ингибирование активности ксантиноксидазы и перекисного окисления липидов, наряду с «повышенным образованием и / или активностью антиоксидантов, как ферментативных ... так и неферментативных ...».[24][основной источник][нужен лучший источник ]

В небольшом исследовании на кроликах было изучено влияние введения гельсемина на параметры, относящиеся к гиперлипидемии, вызванной диетой, где было обнаружено, что гельсемин в значительной степени улучшает параметры липидного профиля, связанные с гиперлипидемией, а также «снижает [е] гиперлипидемию - индуцированный окислительный стресс дозозависимым образом, "что определяется изменением активности ряда соответствующих метаболитов и уровней активности ферментов. Результаты, взятые вместе, привели авторов исследования к выводу, что добавки гельсемина животным, подвергавшимся диетам с высоким содержанием жиров, могут быть полезны для обращения вспять эффектов и защиты тканей от окислительного стресса, возникающего в результате таких диет.[25][основной источник][нужен лучший источник ]

Было обнаружено, что гельсемин обладает противовоспалительной активностью.[требуется разъяснение ][24][основной источник][нужен лучший источник ]

Было обнаружено, что гельсемин обладает противораковой активностью.[требуется разъяснение ][24][основной источник][нужен лучший источник ]

Традиционное медицинское использование

Препараты из растения, из которого получают гельсемин, Gelsemium sempervirens, использовались для лечения различных заболеваний, например, с помощью настойки Gelsemium.[нужна цитата ] Применения включают лечение акне, беспокойства, боли в ушах, мигрени и, в более общем смысле, заболеваний, связанных с воспалительной реакцией, а также в случаях аномальной нервной функции (паралич, ощущение «иголки», невралгия и т. Д.).[26][основной источник][ненадежный источник ]

Популярная культура

Гельсемин используется косвенно, через использование «желтого жасмина» в романе Агаты Кристи 1927 года. Большая четверка, где инъекция этого природного препарата используется для убийства персонажа мистера Пейнтера.[27][страница нужна ] Затем в 2013 году он использовался непосредственно в качестве гельсемина в серия 13 из ITV серии, Пуаро Агаты Кристи, как агент, чтобы обездвижить персонажа Стивена Пэйнтера (которого играет Стивен Пейси) перед тем, как его сожгли, таким образом вовлекая характер мадам Оливье, нейробиолога-исследователя (играемая Патрисией Ходж); а также непосредственно парализовать и обездвижить Оливье и другого персонажа после их похищения.[28]

В Дом из карт 5 сезон 12 серия, Джейн Дэвис предлагает Клэр Андервуд Gelsemium в качестве средства от головной боли, отметив, что ей следует использовать только две капли. Позже Клэр использует гельсемин, чтобы убить Тома Йейтса, своего любовника, добавив его в его напиток без его ведома.[29]

В 9 серии 3 сезона изомби, пострадавший отравлен гельсемином.[30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Чжан, Цзин-Ян; Ван, Юн X. (2014). «Обезболивание Gelsemium и путь к спинальным глициновым рецепторам / аллопрегнанолону». Фитотерапия. 100 (C, ноябрь): 35–43. Дои:10.1016 / j.fitote.2014.11.002. PMID  25447163.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k Орндафф Р. (1970). "Систематика и селекционная система Gelsemium (Loganiceae) " (рассмотрение). Журнал дендрария Арнольда. 51 (1): 1–17. Дои:10.5962 / bhl.part.7036. Получено 18 февраля, 2017.
  3. ^ а б "Gelsemium sempervirens". Информационная сеть по ресурсам зародышевой плазмы (УХМЫЛКА). Служба сельскохозяйственных исследований (ARS), Министерство сельского хозяйства США (USDA). Получено 12 февраля, 2008.
  4. ^ Персонал USF-PA (18 февраля 2017 г.). "Gelsemium sempervirens" (запись в базе данных). Атлас сосудистых растений Флориды. Университет Южной Флориды. Получено 18 февраля, 2017.
  5. ^ "Gelsemium sempervirens Carolina jessamine из питомника Новой Луны". www.newmoonnursery.com. Детская Новолуние.
  6. ^ а б Персонал Drugs.com (2009). "Gelsemium sempervirens" (запись в базе данных). Drugs.com. Альфен ан ден Рейн, НЛД: Wolters Kluwer Health.
  7. ^ а б c d е ж Чен, X .; Duan, S .; Tao, C .; Zhai, H .; Цю, Ф. (2015). «Полный синтез (+) - гельсемина с помощью органокаталитического подхода Дильса – Ольхи». Nature Communications. 6 (7204): 7204. Bibcode:2015 НатКо ... 6E7204C. Дои:10.1038 / ncomms8204. ЧВК  4647982. PMID  25995149. Обратите внимание, что использование Chen et al. отчасти благодаря тщательному анализу более ранней литературы по синтетическим усилиям и полному синтезу целевого гельсемина.
  8. ^ а б Lin, H; Данишефский, SJ (3 января 2003 г.). «Гельсемин: наводящая на размышления цель для полного синтеза». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 42 (1): 36–51. Дои:10.1002 / anie.200390048. PMID  19757588.
  9. ^ а б c Банк данных об опасных веществах [Интернет] (8 ноября 2002 г.). «Гельсемин. Номер банка данных по опасным веществам: 3488» (запись в базе данных). Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека.. Получено 18 февраля, 2017.
  10. ^ Конрой, Гарольд; Чакрабарти, Дж. (Январь 1959 г.). «Спектры ЯМР производных гельсемина. Структура и биогенез алкалоида гельсемина». Буквы Тетраэдра. 1 (4): 6–13. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 82718-0.
  11. ^ а б c d Зейглер, Дэвид С. (1998). «Индольные алкалоиды» (рассмотрение). Вторичный метаболизм растений. Бостон, Массачусетс: Клувер / Спрингер. стр. 628–654, особенно. 646ff. ISBN  978-0412019814. Получено 18 февраля, 2017.
  12. ^ «Биосинтез алкалоидов индола и ипекака». qmul.ac.uk. Получено 19 февраля 2017.
  13. ^ а б Liu, Z.-J .; Лу, Р.-Р. (1988). "Gelsemium Алкалоиды » (рассмотрение). Алкалоиды: химия и фармакология. Алкалоиды. 33. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. стр. 84–140, особенно. 132ff. ISBN  978-0080865577. Получено 18 февраля, 2017.
  14. ^ Дойл, Артур Конан (2009) [1879]. «Артур Конан Дойл доводит его до предела (1879)». Британский медицинский журнал. 339: b2861. Дои:10.1136 / bmj.b2861. S2CID  220100995.[основной источник]
  15. ^ Мюррей, Б. (1911). Кремер, Генри (ред.). «Переписка: Американское химическое общество, отделение фармацевтической химии». Американский фармацевтический журнал. 83 (Апрель): 194. Получено 19 февраля, 2017.[основной источник]
  16. ^ Venard C, Boujedaini N, Belon P, Mensah-Nyagan AG, Patte-Mensah C (2008). «Регулирование биосинтеза нейростероидов аллопрегнанолона в спинном мозге крысы с помощью глицина и алкалоидных аналогов стрихнина и гельсемина». Неврология. 153 (1): 154–161. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2008.02.009. PMID  18367344. S2CID  22806852.[основной источник]
  17. ^ Чоу, Тин Ят Энтони; Нг, Чун Хо Вембер; Це, Ман Ли (2019-11-01). «Клинические проявления и причины отравления гельземием в Гонконге с 2005 по 2017 год: обзор 33 случаев». Гонконгский журнал экстренной медицины. 26 (6): 351–356. Дои:10.1177/1024907918808156. ISSN  1024-9079.
  18. ^ а б c d Dutt, V .; Thakur, S .; Дхар, В. Дж .; Шарма, А. (2010). «Род Gelsemium: обновление». Фармакогнозия Отзывы. 4 (8): 185–194. Дои:10.4103/0973-7847.70916. ISSN  0973-7847. ЧВК  3249920. PMID  22228960.
  19. ^ Рыцарь, Энтони; Уолтер, Ричард (2001). Руководство по отравлению животных растениями в Северной Америке. Серия Мэнсона. Джексон, Вайоминг: Teton NewMedia. ISBN  978-1893441118. Получено 18 февраля, 2017.[страница нужна ]
  20. ^ В случае Bombus impatiens (шмели), кормление гельсемином может снизить нагрузку на паразитов. Crithidia bombi, что, улучшая здоровье пчел, повышает эффективность кормодобывания - возможный случай избирательного преимущества самолечения опылителя путем сбора обычно токсичного вторичного метаболита. Видеть Manson, J.S .; Otterstatter, M.C .; Томсон, Дж. Д. (2009). «Потребление нектарного алкалоида снижает патогенную нагрузку у шмелей» (PDF). Oecologia. 162 (27 августа): 81–89. Дои:10.1007 / s00442-009-1431-9. PMID  19711104. S2CID  25322910. Получено 18 февраля, 2017.[основной источник]
  21. ^ а б Мейер Л; Boujedaini N; Патте-Менса С; Менсах-Няган АГ. (2013). «Фармакологический эффект гельсемина на тревожное поведение крыс». Behav Brain Res. 253 (15 сентября): 90–94. Дои:10.1016 / j.bbr.2013.07.010. PMID  23850351. S2CID  5290737.[основной источник]
  22. ^ Ньюкомб, штат Нью-Джерси; Я, Ф .; Vijn, R.J .; Hiemstra, H .; Спекамп, W.N. (1994). «Полный синтез (±) -гельсемина». J. Chem. Soc. Chem. Сообщество. 0 (6): 767–768. Дои:10.1039 / C39940000767.[основной источник]
  23. ^ Чирумболо, С. (2011). «Гельсемин и Gelsemium sempervirens L. Выдержки из теста на поведение животных: комментарии и связанные с ними предубеждения ». Границы неврологии. 31 (16 мая): 31. Дои:10.3389 / fneur.2011.00031. ЧВК  3098419. PMID  21647210.
  24. ^ а б c Lin L; Zheng J; Zhu W; Цзя Н. (2015). «Нефропротекторный эффект гельсемина против цисплатин-индуцированной токсичности опосредован ослаблением окислительного стресса». Cell Biochem Biophys. 71 (2): 535–541. Дои:10.1007 / s12013-014-0231-y. PMID  25343941. S2CID  16724810.[основной источник]
  25. ^ Wu T; Chen G; Чен Х; Ван Кью; Ван Г. (2015). «Антигиперлипидемические и антиоксидантные эффекты гельсемина у кроликов, получающих диету с высоким содержанием жира». Cell Biochem Biophys. 71 (1): 337–344. Дои:10.1007 / s12013-014-0203-2. PMID  25213292. S2CID  9777283.[основной источник]
  26. ^ Винтерберн, Джордж Уильям (1883). "Gelsemium sempervirens". Труды Национальной Эклектической Медицинской Ассоциации. 10.[основной источник][нужен лучший источник ]
  27. ^ Кристи, Агата (1927). Большая четверка. Глазго, Великобритания: Уильям Коллинз и сыновья.[страница нужна ]
  28. ^ Эйрик (30 октября 2013 г.). "Исследование Пуаро Агаты Кристи: эпизод за эпизодом: Большая четверка". исследуяpoirot.blogspot.com. Получено 19 февраля 2017.
  29. ^ «Карточный домик (2013) s05e12». 2013.
  30. ^ "iZombie (2015) s03e09 Сценарий эпизода". 2015.

дальнейшее чтение