Токсин БеКм-1 - BeKm-1 toxin

БеКм-1 - токсин среднеазиатского скорпиона. Buthus eupeus. BeKm-1 действует путем избирательного ингибирования человеческого гена, связанного с Ether-à-go-go (hERG ) каналы, стробированные по напряжению ионные каналы калия.

Этимология

Be - сокращение от скорпиона, от которого выделен яд, Buthus eupeus. Km - это сокращение от M-type K+ ток, который подавляется ядом.[1]

Химия

BeKm-1 представляет собой пептид 4 кДа, состоящий из 36 аминокислоты с шестью положительно заряженными остатками и шестью цистеинами, что образует три дисульфидных мостика.[2] Первичная аминокислотная последовательность BeKm-1: H-Arg-Pro-Thr-Asp-Ile-Lys-Cys-Ser-Glu-Ser-Tyr-Gln-Cys-Phe-Pro-Val-Cys-Lys-Ser. -Arg-Phe-Gly-Lys-Thr-Asn-Gly-Arg-Cys-Val-Asn-Gly-Phe-Cys-Asp-Cys-Phe-OH. Его третичная структура состоит из альфа-спираль и три бета-нити, расположенные в сильно скрученном антипараллельном бета-листе, компактно сворачиваются вверх. Спираль ограничена двумя «колпачками», которые также были описаны в других токсинах короткого скорпиона.[3]

BeKm-1 демонстрирует структурную гомологию с семейством блокаторов калиевых каналов яда скорпиона, семейством α-KTx. Несмотря на сходство между BeKm-1 и этими токсинами скорпиона, BeKm-1 принадлежит к новому подсемейству пептидов, блокирующих канал K1 скорпиона. Различия между подсемействами заключаются в COOH-концевой части: недавно описанное семейство токсинов, включая BeKm-1, содержит Arg 17, Val 29 и Phe32, а более старое - Lys, Met и Lys.

Способ действия

БекМ-1 избирательно подавляет hERG калиевые каналы, которые кодируются человеческим геном, связанным с эфирным движением.[4] Путем изучения мутагенеза токсинов установлено, что положительные остатки важны для связывания BeKm-1 с каналом HERG. Важные остатки, расположенные в альфа спираль (Lys-23, Arg-20, Lys-18 и Tyr 11) образуют положительную электростатическую поверхность молекулы, которая взаимодействует с отрицательно заряженным внешним вестибюлем канала hERG, подавляя его токи. Канал HERG связан как в состоянии покоя, так и в активированном состоянии BeKm-1; БеКм-1 развязывает в инактивированном состоянии. Связываясь над входом в поры, BeKm-1 не полностью блокирует K+ поток через поры. Токсик блокирует канал с помощью IC50 3,3 нМ. Каналы hERG заметно экспрессируются в миоцитах; ингибирование этих каналов БекМ-1 продлевает QT интервал в ЭКГ.[5]

Токсичность

В LD50 подкожного введения яда Buthus eupeus у мышей - 1,45 мг / кг.

Уход

Противоядие Androctonus crassicaude может использоваться при лечении отравление к Buthus eupeus укусы скорпиона.[6]

Рекомендации

  1. ^ Анджело К. и др., Радиоактивно меченый пептидный лиганд канала hERG, [125I] -BeKm-1. Pflügers Arch, 2003. 447 (1): p. 55-63.
  2. ^ Королькова Ю.В. и др. Ингибитор канала ERG скорпиона Buthus eupeus. J Biol Chem, 2001. 276 (13): p. 9868-76.
  3. ^ Королькова Ю.В. и др., Новый сайт связывания на общем молекулярном каркасе обеспечивает специфичность HERG-канала токсина скорпиона BeKm-1. J Biol Chem, 2002. 277 (45): стр. 43104-9.
  4. ^ Zhang, M. и др., BeKm-1 представляет собой hERG-специфический токсин, который разделяет структуру с ChTx, но по механизму действия с ErgTx1. Biophys J., 2003. 84 (5): p. 3022-36.
  5. ^ Qu, Y. et al., BeKm-1, пептидный ингибитор калиевых токов hERG, удлиняет интервалы QTc в изолированном сердце кролика. J Pharmacol Exp Ther, 2011. 337 (1): стр. 2-8.
  6. ^ Озкан, О. и А. Кархан, Нейтрализующая способность противоядия Androctonus crassicauda против яда скорпиона Mesobuthus eupeus. Toxicon, 2008. 52 (2): с. 375-9.