Кромакалим - Cromakalim

Кромакалим
Структурная формула кромакалима
Шаровидная модель молекулы кромакалима
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС18N2О3
Молярная масса286.331 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Кромакалим (ГОСТИНИЦА ) это калиевый канал -открытие вазодилататор. Активный изомер является левкромакалим. Он действует на АТФ -чувствительные калиевые каналы и поэтому вызывают мембрану гиперполяризация. Его можно использовать для лечения гипертонии, поскольку он расслабляет гладкие мышцы сосудов и снижает кровяное давление. Гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток отводит их мембранный потенциал от порогового значения, что затрудняет их возбуждение и тем самым вызывает расслабление.

Синтез

Синтез левкромакалима:[1][2] рацемат:[3] изомеров:[4]

Реакция 4-цианофенол[5] (4-Гидроксибензонитрил) с 2-гидрокси-2-метил-3-бутином под PTC вероятно, переходит к начальному образованию пропаргил карбокатиона. Ход реакции можно предвидеть, если предположить, что она затем атакует ароматическое кольцо; образующийся аллильный катион затем может захватывать соседний фенольный кислород и, таким образом, образовывать наблюдаемый продукт (3). Обработка этого продукта водным NBS приводит к добавлению элементов гипобромистая кислота и формирование бромгидрин (4) как смесь транс энантиомеры. Это циклически превращается в эпоксид 5 в присутствии гидроксида натрия (5). Раскрытие цикла оксирана аммиаком дает смесь транс аминоспирты (6). Вероятно, на данном этапе они решены, и 3S,4р-энантиомер использовали на следующем этапе. Затем этот изомер ацилируют 4-хлорбутирилхлорид[6] дать хлорамид (7). Анион из реакции амида с гидрид натрия затем замещает хлор на конце цепи с образованием пирролидинового кольца. Таким образом получается левхромакалим (8).

использованная литература

  1. ^ Анон., Будущее наркотиков 11, 175 (1986).
  2. ^ Эшвуд В.А., Букингем Р.Э., Кэссиди Ф., Эванс Дж.М., Фарук Е.А., Гамильтон Т.С. и др. (Ноябрь 1986 г.). «Синтез и антигипертензивная активность 4- (циклический амидо) -2H-1-бензопиранов». Журнал медицинской химии. 29 (11): 2194–201. Дои:10.1021 / jm00161a011. PMID  3783581.
  3. ^ J. M. Evans et al., EP 76075 ; эйдем Патент США 4446113 (1983, 1984 оба Бичему).
  4. ^ Э. Фарук, EP 120428  (1984 по Бичему).
  5. ^ Патент США 3444236
  6. ^ «Синтез 4-хлорбутирилхлорида». cnki.com.cn.