Роттлерин - Rottlerin

Роттлерин
Rottlerin.svg
Клинические данные
Другие именаМаллотоксин
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.001.270 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС28О8
Молярная масса516.546 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Роттлерин (маллотоксин) это полифенол натуральный продукт, выделенный из азиатского дерева Маллотус филиппенсис. Роттлерин отображает сложный спектр фармакологии.[1]

Последствия

Разобщитель окислительного фосфорилирования

Было показано, что Роттлерин разобщает митохондриальный окислительного фосфорилирования.[2][3][4]

Открыватель калиевых каналов

Роттлерин обладает высокой проводимостью. открыватель калиевых каналов (BKCa ++).[5] BKCa ++ находится во внутренней митохондриальной мембране кардиомиоциты.[6] Открытие этих каналов полезно при постишемических изменениях вазодилатации.[7] Сообщается, что другие открыватели каналов BKCa ++ ограничивают перегрузку митохондрий кальцием из-за ишемии.[8][9] Роттлерин также способен уменьшать образование кислородных радикалов.[1]

Сообщалось, что другие открыватели каналов BKCa ++ (NS1619, NS11021 и DiCl-DHAA) обладают кардиозащитным действием после ишемического реперфузионного повреждения.[9][10][11] Наблюдалось снижение митохондриальной перегрузки Са ++, митохондриальной деполяризации, повышение жизнеспособности клеток и улучшение функции всего сердца.[9][10][11]

Роль в реперфузии кардиоплегии

Clements и другие.[5] сообщили, что роттлерин улучшает восстановление изолированных сердец крыс, перфузированных буфером, после остановки холодовой кардиоплегии. Большинство пациентов выздоравливают, но у некоторых развивается синдром низкого сердечного выброса, частично связанный с пониженной сократимостью левого желудочка или предсердия, что увеличивает вероятность смерти.[5]

Сократимость и сосудистые эффекты

Роттлерин увеличивает изолированную сократимость сердца независимо от его сосудистых эффектов, а также улучшает перфузию за счет вазомоторной активности.[5] Активация каналов BKCa ++ роттлерином расслабляет гладкие мышцы коронарных артерий и улучшает перфузию миокарда после кардиоплегии.[5]

Оглушение миокарда связано с повреждением оксидантными радикалами и перегрузкой кальцием.[5] Нарушения сократительной способности могут возникать из-за окислительно-зависимого повреждения, а также из-за перегрузки митохондрий кальцием, что приводит к повреждению митохондрий.[12][13][14] Каналы BKCa ++ находятся во внутренней митохондриальной мембране.[6] предполагается, что их активация увеличивает накопление K + в митохондриях.[8][9] Это ограничивает Ca2+
 приток в митохондрии, уменьшение митохондриальной деполяризации и проницаемости переходных пор открытия.[8][9] Это может привести к меньшему повреждению митохондрий и, следовательно, к большей сократительной способности, поскольку наблюдается уменьшение апоптоза по сравнению с отсутствием стимуляции каналов BKCa ++.[5]

Активация Akt

Роттлерин также усиливает индуцированное кардиоплегией фосфорилирование Akt по активационному остатку Thr308.[5] Активация Akt модулирует митохондриальную деполяризацию и переходную проницаемость поры.[15][16] Clements et al.[5] обнаружили, что Akt функционирует ниже каналов BKCa ++ и его активация считается полезной после ишемического реперфузионного повреждения. Неясно, какую конкретную роль Akt может играть в модуляции функции миокарда после лечения кардиоплегии роттлерином.[5] Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, необходим ли Akt для улучшения сердечной функции при введении роттлерина.[5]

Антиоксидантные свойства

Были продемонстрированы антиоксидантные свойства роттлерина, но неясно, вызваны ли эти эффекты открытием канала BKCa ++ или дополнительным механизмом действия роттлерина.[1][5][17] В исследовании, проведенном Клементсом, не было обнаружено кислородзависимых повреждений роттлерином. и другие.[5]

Неэффективный селективный ингибитор PKCδ

Сообщается, что Роттлерин является PKCδ ингибитор.[18] PKC участвует в угнетении сердечной функции и гибели клеток после ишемического реперфузионного повреждения, а также способствует сокращению гладких мышц сосудов и снижению перфузии.[5] Однако роль роттлерина как специфического ингибитора PKC подвергается сомнению. Было проведено несколько исследований с использованием роттлерина в качестве селективного ингибитора PKC на основе исследований in vitro, но некоторые исследования показали, что он не блокирует активность PKC и действительно блокирует другие киназные и не киназные белки. in vitro.[1][19][20] Роттлерин также разъединяет митохондрии в высоких дозах и приводит к деполяризации потенциала митохондриальной мембраны.[1] Было обнаружено, что он снижает уровень АТФ, активирует 5'-АМФ-активированную протеинкиназу и влияет на выработку митохондриями активных форм кислорода (АФК).[1][6][21] Трудно сказать, что роттлерин является селективным ингибитором PKCδ, поскольку существуют биологические и биохимические процессы, независимые от PKCδ, которые могут повлиять на результаты.[1][5][6][21] Предполагаемый механизм того, почему роттлерин ингибирует PKC, заключается в том, что он снижает уровни АТФ и может блокировать фосфорилирование и активацию тирозина PKC.[1]

Источники

В Камала дерево, также известный как Маллотус филиппенсис, растет в Юго-Восточной Азии.[18] Плоды этого дерева покрыты красным порошком, называемым камала, и используются в местном масштабе для изготовления красителей для текстильных изделий, сиропа и используются как старинное средство от ленточного червя, поскольку оно обладает слабительным действием.[22] Другие применения включают кожные заболевания, болезни глаз, бронхит, заболевания брюшной полости и увеличение селезенки, но научных доказательств нет.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Soltoff SP (сентябрь 2007 г.). «Роттлерин: неподходящий и неэффективный ингибитор PKCdelta». Тенденции в фармакологических науках. 28 (9): 453–8. Дои:10.1016 / j.tips.2007.07.003. PMID  17692392.
  2. ^ Soltoff SP (октябрь 2001 г.). «Роттлерин - это митохондриальный разобщитель, который снижает клеточные уровни АТФ и косвенно блокирует фосфорилирование тирозина протеинкиназы Cdelta». Журнал биологической химии. 276 (41): 37986–92. Дои:10.1074 / jbc.M105073200. PMID  11498535.
  3. ^ Kayali AG, Остин Д.А., Вебстер, штат Нью-Джерси (октябрь 2002 г.). «Роттлерин ингибирует стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в адипоцитах 3T3-L1 путем разобщения митохондриального окислительного фосфорилирования». Эндокринология. 143 (10): 3884–96. Дои:10.1210 / en.2002-220259. PMID  12239100.
  4. ^ Tillman DM, Izeradjene K, Szucs KS, Douglas L, Houghton JA (август 2003 г.). «Роттлерин сенсибилизирует клетки карциномы толстой кишки к апоптозу, вызванному фактором некроза опухоли, индуцируемому лигандом, путем разобщения митохондрий независимо от протеинкиназы С». Исследования рака. 63 (16): 5118–25. PMID  12941843.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Клементс РТ, Кордейро Б., Фенг Дж., Бьянки К., Селлке Ф.В. «Роттлерин увеличивает сократительную способность сердца и коронарную перфузию за счет активации канала BKCa ++ после остановки холодовой кардиоплегии в изолированном сердце. Тираж 2011 сен 13; 124 (11 доп.): S55-61
  6. ^ а б c d Захаров С.И., Морроу Дж. П., Лю Г., Ян Л., Маркс СО. Активация калиевого канала BK (SLO1) мальлотоксином » J Biol Chem 2005;280: 30882–30887
  7. ^ Хан, JG; Ян, Q; Яо, XQ; Кван, YW; Шен, Б; Он, GW (2009). «Роль активированных кальцием калиевых каналов с большой проводимостью коронарных артерий в сохранении сердца». Трансплантация легкого сердца J. 28 (10): 1094–1101. Дои:10.1016 / j.healun.2009.06.011. PMID  19782293.
  8. ^ а б c Канг С.Х., Парк В.С., Ким Н., Юм Дж. Б., Варда М., Ко Дж. Х., Ко Э. А., Хан Дж. «Митохондриальные Ca 2+ -активированные K + каналы более эффективно снижают перегрузку митохондрий Ca 2+ в миоцитах желудочков крыс» Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H307 – H313
  9. ^ а б c d е Сато, Т; Сайто, Т; Saegusa, N; Накая, Х (2005). «Митохондриальные Са2 + -активированные K + каналы в сердечных миоцитах: механизм кардиозащитного эффекта и модуляция протеинкиназой А». Тираж. 111 (2): 198–203. Дои:10.1161 / 01.cir.0000151099.15706.b1. PMID  15623543.
  10. ^ а б Bentzen, BH; Осадчий, О; Джесперсен, Т; Hansen, RS; Олесен, ИП; Граннет, М (2009). «Активация Са (2) -активированных K () каналов (ВК) большой проводимости защищает сердце от ишемического реперфузионного повреждения». Арка Пфлюгерса. 457 (5): 979–988. Дои:10.1007 / s00424-008-0583-5. PMID  18762970.
  11. ^ а б Сакамото, К; Охя, S; Мураки, К; Имаидзуми, Ю.А. (2008). «Новый открыватель Са2-активированного канала K (BK) с большой проводимостью снижает ишемическое повреждение сердечных миоцитов крыс за счет активации митохондриального канала K (Ca)». J Pharmacol Sci. 108 (1): 135–139. Дои:10.1254 / jphs.08150sc. PMID  18758135.
  12. ^ Bolli, R; Марбан, E (1999). «Молекулярно-клеточные механизмы оглушения миокарда». Physiol. Rev. 79 (2): 609–634. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.2.609. PMID  10221990.
  13. ^ Клонер, РА; Дженнингс, РБ (2001). «Последствия кратковременной ишемии: оглушение, прекондиционирование и их клинические последствия: часть 2». Тираж. 104 (25): 3158–3167. Дои:10.1161 / hc5001.100039. PMID  11748117.
  14. ^ Клонер, РА; Дженнингс, РБ (2001). «Последствия кратковременной ишемии: оглушение, прекондиционирование и их клинические последствия: часть 1». Тираж. 104 (24): 2981–2989. Дои:10.1161 / hc4801.100038. PMID  11739316.
  15. ^ Миура, Т; Танно, М; Сато, Т. (2010). «Пути передачи сигналов митохондриальной киназы в защите миокарда от ишемии / реперфузионного некроза». Кардиоваск. Res. 88: 7–15. Дои:10.1093 / cvr / cvq206. PMID  20562423.
  16. ^ Halestrap, AP; Кларк, SJ; Халиулин И.И. (2007). «Роль митохондрий в защите сердца путем прекондиционирования». Biochim Biophys Acta. 1767 (8): 1007–1031. Дои:10.1016 / j.bbabio.2007.05.008. ЧВК  2212780. PMID  17631856.
  17. ^ Хайнен А., Алдаккак М., Стоу Д.Ф., Родос СС, Рисс М.Л., Варадараджан С.Г., Камара А.К. «Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов, ослабляется активацией митохондриальных Са2-чувствительных K-каналов» Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H1400 – H1407.
  18. ^ а б Gschwendt, M; Мюллер, HJ; Кильбасса, К; Zang, R; Киттштейн, Вт; Ринке, G; Marks, F (февраль 1994 г.). «Роттлерин, новый ингибитор протеинкиназы». Biochem Biophys Res Commun. 199 (1): 93–8. Дои:10.1006 / bbrc.1994.1199. PMID  8123051.
  19. ^ Дэвис, ИП; Редди, H; Кайвано, М; Коэн, П. (2001). «Специфичность и механизм действия некоторых широко используемых ингибиторов протеинкиназ». Biochem. J. 351 (Чт 1): 95–105. Дои:10.1042/0264-6021:3510095. ЧВК  1221339. PMID  10998351.
  20. ^ Солтофф, СП (2001). «Роттлерин - это митохондриальный разобщитель, который снижает клеточные уровни АТФ и косвенно блокирует фосфорилирование тирозина Cd протеинкиназы». J. Biol. Chem. 276: 37986–37992. Дои:10.1074 / jbc.M105073200. PMID  11498535.
  21. ^ а б Tapia, JA; Дженсен, RT; Гарсия-Марин, LJ (январь 2006 г.). «Роттлерин ингибирует стимулированную ферментативную секрецию и несколько путей внутриклеточной передачи сигналов в ацинарных клетках поджелудочной железы по не-PKC-дельта-зависимому механизму». Биохим. Биофиз. Acta. 1763 (1): 25–38. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2005.10.007. PMID  16364465.
  22. ^ Рао, VS; Сешадри, Т.Р. (1947). «Краситель Камала как глистогонное средство». Труды Индийской академии наук. 26 (3): 178–181. Дои:10.1007 / BF03170871.
  23. ^ Mitra, R; Капур, Л.Д. (1976). «Камала - национальный цветок Индии - ее древняя история и использование в индийской медицине». Индийский журнал истории науки. 11 (2): 125–132.