JTV-519 - JTV-519

JTV-519
JTV-519.svg
Имена
Название ИЮПАК
3- (4-Бензил-1-пиперидинил) -1- (7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4 (5ЧАС) -ил) -1-пропанон
Другие имена
K201
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100.236.521 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C25ЧАС32N2О2S
Молярная масса424.60 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

JTV-519 (K201) это 1,4-бензотиазепин производное, которое взаимодействует со многими клеточными мишенями.[1] Он имеет много структурных сходств с дилтиазем, а Ca2+ блокировщик каналов используется для лечения гипертония, стенокардия и некоторые виды аритмии.[2] JTV-519 действует в саркоплазматический ретикулум (SR) сердечных миоцитов путем связывания и стабилизации рецептор рианодина (RyR2) в закрытом состоянии.[3][4] Может использоваться при лечении сердечных аритмий, сердечная недостаточность, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT) и накапливают вызванный перегрузкой Ca2+ выпуск (SOICR).[2][3][4] В настоящее время этот препарат протестирован только на животных, и его побочные эффекты пока неизвестны.[5] По мере продолжения исследований некоторые исследования также обнаружили дозозависимый ответ; где не наблюдается улучшения при сердечной недостаточности при 0,3 мкМ и снижения ответа при 1 мкМ.[4]

Лечение JTV-519 включает стабилизацию RyR2 в его закрытом состоянии, что снижает вероятность его открытия во время диастола и ингибирование Са2+ просачиваться в цитозоль клетки.[3][4] Уменьшая внутриклеточный Ca2+ утечка, это может предотвратить Ca2+ искры или увеличение мембранного потенциала покоя, что может привести к спонтанная деполяризация (сердечная аритмия), и в конечном итоге сердечная недостаточность, из-за несинхронизированного сокращения предсердного и желудочкового отделов сердца.[2][3][4] Когда Ca2+ искры возникают из SR, увеличение внутриклеточного Ca2+ способствует повышению мембранного потенциала, что приводит к нерегулярному сердцебиению, связанному с сердечными аритмиями.[3] Он также может предотвратить SOICR таким же образом; предотвращение открытия канала из-за увеличения Ca2+ внутри уровней SR за его порогом.[2]

Молекулярная проблема

В закрытом состоянии N-концевой и центральный домены вступают в тесный контакт, взаимодействуя друг с другом, вызывая «застревание» доменов. Это приводит к конформационным ограничениям, которые стабилизируют канал и поддерживают закрытое состояние.[1] Большинство мутаций RyR2 сгруппированы в трех областях канала, и все они затрагивают одни и те же домены, которые взаимодействуют для стабилизации канала.[1] Любая из этих мутаций может привести к «распаковке» доменов и снижению энергетического барьера, необходимого для открытия канала (увеличивая вероятность его открытия).[1] Распаковка этого канала позволяет увеличить протеинкиназа А фосфорилирование и диссоциация кальстабина-2. Фосфорилирование RyR2 увеличивает реакцию канала на Ca2+, который обычно заставляет RyR2 открыть его.[1] Если канал фосфорилируется, это может привести к увеличению Ca2+ искры из-за увеличения Ca2+ чувствительность.

Некоторые исследователи считают, что истощение кальстабина2 из RyR2 вызывает утечку кальция.[3] Истощение кальстабина2 может происходить как при сердечной недостаточности, так и при ХПЖТ.[3] Calstabin2 - это белок, который стабилизирует RyR2 в его закрытом состоянии, предотвращая Ca2+ подтекание во время диастолы. Когда кальстабин2 теряется, междоменные взаимодействия RyR2 ослабляются, позволяя Ca2+ утечка.[3] Тем не менее, роль calstabin2 была спорной, так как сочли необходимым для эффекта JTV-519 в некоторых исследованиях,[3] в то время как другие обнаружили, что лекарство действует без стабилизирующего белка.[2]

Молекулярный механизм

JTV-519, по-видимому, восстанавливает стабильную конформацию RyR2 в закрытом состоянии.[1][4] Все еще остается спорным вопрос, необходим ли кальстабин2 для этого процесса, однако многие исследования полагают, что JTV-519 может действовать непосредственно на канал и, связываясь, предотвращает конформационные изменения.[2] Эта стабилизация канала снижает вероятность его открытия, что приводит к меньшим утечкам Ca2+ в цитозоль и меньше Ca2+ искры.[3][4] Исследователи, которые считают, что кальстабин2 необходим для эффекта JTV-519, обнаружили, что этот препарат может действовать, индуцируя связывание кальстабина2 обратно с каналом или увеличивая сродство кальстабина2 к RyR2 и, таким образом, увеличивая его стабильность.[2][3]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Ода, Т; Яно, М; Ямамото, Т; Токухиса, Т; Окуда, S; Doi, M; Окуса, Т; Икеда, Y; и другие. (2005). «Нарушение регуляции междоменных взаимодействий внутри рианодинового рецептора играет ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности». Тираж. 111 (25): 3400–10. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.104.507921. PMID  15967847.
  2. ^ а б c d е ж грамм Хант, диджей; Джонс, ПП; Wang, R; Чен, Вт; Bolstad, J; Чен, К; Шимони, Й; Чен, SR (2007). «K201 (JTV519) подавляет спонтанное высвобождение Ca2 + и связывание 3Hryanodine с RyR2 независимо от ассоциации FKBP12.6». Биохимический журнал. 404 (3): 431–8. Дои:10.1042 / BJ20070135. ЧВК  1896290. PMID  17313373.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Wehrens, XH; Lehnart, SE; Reiken, SR; Дэн, SX; Жилет, JA; Сервантес, D; Coromilas, J; Ландри, DW; Маркс, AR (2004). «Защита от сердечной аритмии с помощью стабилизирующего рианодиновые рецепторы белка кальстабина2». Наука. 304 (5668): 292–6. Дои:10.1126 / science.1094301. PMID  15073377. S2CID  41980576.
  4. ^ а б c d е ж грамм Toischer, K; Lehnart, SE; Тендерич, Г; Милтинг, H; Körfer, R; Schmitto, JD; Schöndube, FA; Канеко, Н; и другие. (2010). «K201 улучшает сократительную способность миокарда человека за счет снижения утечки Ca2 + из саркоплазматической сети». Фундаментальные исследования в кардиологии. 105 (2): 279–87. Дои:10.1007 / s00395-009-0057-8. ЧВК  2807967. PMID  19718543.
  5. ^ Вишванатан, Миннесота; Пейдж, Р.Л. (2009). «Фармакологическая терапия фибрилляции предсердий: современные возможности и новые средства». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 18 (4): 417–31. Дои:10.1517/13543780902773410. PMID  19278302. S2CID  71155277.