Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией - Activation-induced cytidine deaminase

AICDA
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAICDA, AID, ARP2, CDA2, HEL-S-284, HIGM2, цитидиндезаминаза, индуцированная активацией, цитидиндезаминаза, индуцированная активацией
Внешние идентификаторыOMIM: 605257 MGI: 1342279 ГомолоГен: 7623 Генные карты: AICDA
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное местоположение для AICDA
Геномное местоположение для AICDA
Группа12п13.31Начните8,602,170 бп[1]
Конец8,612,867 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE AICDA 219841 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

57379

11628

Ансамбль

ENSG00000111732

ENSMUSG00000040627

UniProt

Q9GZX7

Q9WVE0

RefSeq (мРНК)

NM_020661
NM_001330343

NM_009645

RefSeq (белок)

NP_001317272
NP_065712

NP_033775

Расположение (UCSC)Chr 12: 8.6 - 8.61 МбChr 6: 122,55 - 122,56 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией, также известен как AICDA, Помощь и одноцепочечная ДНК цитозиндезаминаза, это 24 кДа фермент который у человека кодируется AICDA ген.[5] Он создает мутации в ДНК[6][7] от дезаминирование из цитозин база, которая превращает его в урацил (который признан тимин ). Другими словами, он изменяет базовую пару C: G на несоответствие U: G. Клетки Репликация ДНК машина распознает U как T, и, следовательно, C: G преобразуется в пару оснований T: A. В течение зародышевый центр развитие В-лимфоциты, AID также генерирует другие типы мутаций, например от C: G до A: T. Механизм, с помощью которого создаются эти другие мутации, не совсем понятен. Он является членом АПОБЕК семья.

В В-клетках в лимфатический узел, AID вызывает мутации, которые приводят к разнообразию антител, но тот же процесс мутации приводит к В-клеточная лимфома.[8]

Функция

Этот ген кодирует дезаминазу, редактирующую ДНК, которая является членом цитидин дезаминаза семья. Белок участвует в соматической гипермутации, конверсии генов и рекомбинации генов иммуноглобулинов с переключением классов в B-клетках иммунной системы.[5]

AID в настоящее время считается главным регулятором вторичных антитело диверсификация. Он участвует в инициации трех отдельных процессов диверсификации иммуноглобулинов (Ig):

  1. Соматическая гипермутация (SHM), в котором гены антител минимально мутированы для создания библиотеки вариантов антител, некоторые из которых имеют более высокое сродство к определенному антигену, чем любой из его близких вариантов
  2. Рекомбинация переключения классов (CSR), при котором В-клетки изменяют свою экспрессию с IgM на IgG или другие иммунные типы.
  3. Преобразование гена (GC) процесс, вызывающий мутации в генах антител кур, свиней и некоторых других позвоночных.

AID был показан in vitro быть активным в отношении одноцепочечной ДНК,[9] и было показано, что требуется активный транскрипция для проявления его дезаминирующей активности.[10][11][12] Участие СНГ -регуляторные факторы подозреваются, так как активность AID на несколько порядков выше в "вариабельной" области иммуноглобулина, чем в других областях генома, которые, как известно, подвержены активности AID. Это также верно для искусственных репортерных конструкций и трансгены которые были интегрированы в геном. Недавняя публикация предполагает, что высокая активность AID в нескольких неиммуноглобулиновых мишенях достигается, когда транскрипция на противоположных цепях ДНК сходится из-за супер-энхансер Мероприятия.[13]

Недавно AICDA была вовлечена в активное деметилирование ДНК. AICDA может дезаминировать 5-метилцитозин, который затем можно заменить цитозином путем эксцизионной репарации оснований.[14]

Механизм

Считается, что AID инициирует SHM в многоэтапном механизме. AID дезаминирует цитозин в целевой ДНК. Цитозины, расположенные внутри мотивов горячих точек, предпочтительно дезаминируются (мотивы WRCY W = аденин или тимин, R = пурин, C = цитозин, Y = пиримидин или обратный RGYW G = гуанин). Получающееся в результате несоответствие U: G (U = урацил) может быть подвержено одной из нескольких судьб.

  1. Несоответствие U: G реплицируется при создании двух дочерних видов: один остается немутированным, а другой претерпевает мутацию перехода C => T. (U аналогичен T в ДНК и рассматривается как таковой при репликации).
  2. Урацил может быть удален урацил-ДНК гликозилаза (UNG), в результате получается базовый сайт. Этот основной сайт (или AP, апуриновый /апиримидиновый ) может быть скопирован ДНК-полимеразой синтеза транслезии, такой как ДНК-полимераза эта, что приводит к случайному включению любого из четырех нуклеотиды, т.е. A, G, C или T. Также этот базовый сайт может быть расщеплен апуриновым эндонуклеаза (APE), создавая перерыв в дезоксирибоза фосфат позвоночник. Этот разрыв может затем привести к нормальной репарации ДНК, или, если происходят два таких разрыва, по одному на любой цепи может образоваться ступенчатый двухцепочечный разрыв (DSB). Считается, что образование этих DSB либо в переключающих областях, либо в вариабельной области Ig может приводить к CSR или GC соответственно.
  3. Несоответствие U: G также может быть распознано Восстановление несоответствия ДНК (MMR), а именно комплекс MutSα (альфа). MutSα - это гетеродимер состоящий из MSH2 и MSH6. Этот гетеродимер способен распознавать в основном одноосновные искажения в основной цепи ДНК, что согласуется с несоответствиями ДНК U: G. Считается, что распознавание ошибочных совпадений U: G белками MMR приводит к процессингу ДНК за счет экзонуклеолитической активности для экспонирования одноцепочечной области ДНК, за которой следует активность склонной к ошибкам ДНК-полимеразы для заполнения пробела. Считается, что эти подверженные ошибкам полимеразы случайным образом вносят дополнительные мутации в пробелы в ДНК. Это позволяет генерировать мутации в парах оснований AT.

Уровень активности AID в B-клетках строго контролируется путем модуляции экспрессии AID. AID индуцируется факторами транскрипции E47, HoxC4, Irf8 и Pax5 и ингибируется Blimp1 и Id2.[15] На посттранскрипционном уровне регуляции экспрессия AID подавляется mir-155, небольшой некодирующей микроРНК.[16][17] контролируется передачей сигналов В-клеток цитокина IL-10.[18]

Клиническое значение

Дефекты этого гена связаны с Синдром гипер-IgM типа 2.[19] При некоторых злокачественных гематологических заболеваниях, таких как фолликулярная лимфома стойкая экспрессия AID была связана с лимфомагенезом.[20]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111732 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040627 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: цитидиндезаминаза, индуцированная активацией AICDA».
  6. ^ Petersen-Mahrt, Svend K .; Harris, Reuben S .; Нойбергер, Майкл С. (2002-07-04). «AID мутирует E. coli, предполагая механизм дезаминирования ДНК для диверсификации антител». Природа. 418 (6893): 99–103. Дои:10.1038 / природа00862. ISSN  0028-0836. PMID  12097915.
  7. ^ "Q9GZX7 (AICDA_HUMAN)". Получено 26 января 2013.
  8. ^ Ленц Г., Штаудт Л. М. (2010). «Агрессивные лимфомы». N Engl J Med. 362 (15): 1417–29. Дои:10.1056 / NEJMra0807082. ЧВК  7316377. PMID  20393178.
  9. ^ Bransteitter R, Pham P, Scharff MD, Goodman MF (1 апреля 2003 г.). «Индуцированная активацией цитидиндезаминаза дезаминирует дезоксицитидин на одноцепочечной ДНК, но требует действия РНКазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (7): 4102–7. Дои:10.1073 / pnas.0730835100. ЧВК  153055. PMID  12651944.
  10. ^ Чаудхури Дж., Тиан М., Кхыонг К., Чуа К., Пино Э., Альт. FW (17 апреля 2003 г.). «Нацеленное на транскрипцию дезаминирование ДНК ферментом диверсификации антител AID». Природа. 422 (6933): 726–30. Дои:10.1038 / природа01574. PMID  12692563. S2CID  771802.
  11. ^ Сохаил А., Клапац Дж., Самаранаяке М., Улла А., Бхагват А.С. (15 июня 2003 г.). «Индуцированная активацией человека цитидиндезаминаза вызывает транскрипционно-зависимое дезаминирование от C до U». Исследования нуклеиновых кислот. 31 (12): 2990–4. Дои:10.1093 / нар / gkg464. ЧВК  162340. PMID  12799424.
  12. ^ Рамиро А.Р., Ставропулос П., Янкович М., Нуссенцвейг М.С. (май 2003 г.). «Транскрипция усиливает опосредованное AID дезаминирование цитидина, обнажая одноцепочечную ДНК на неэлементной цепи». Иммунология природы. 4 (5): 452–6. Дои:10.1038 / ni920. PMID  12692548. S2CID  11431823.
  13. ^ Мэн Флорида, Ду Зи, Федерация А, Ху Дж., Ван Кью, Киффер-Квон К.Р., Мейерс Р.М., Амор С., Вассерман С.Р., Нойберг Д., Казеллас Р., Нуссенцвейг М.С., Брэднер Дж. Э., Лю XS, Альт FW (2014). «Конвергентная транскрипция на интрагенных суперэнхансерах нацелена на геномную нестабильность, инициированную AID». Ячейка. 159 (7): 1538–48. Дои:10.1016 / j.cell.2014.11.014. ЧВК  4322776. PMID  25483776.
  14. ^ Морган HD, Дин В., Кокер Н.А., Рейк В., Петерсен-Махрт С.К. (2004). «Индуцированная активацией цитидин дезаминаза дезаминирует 5-метилцитозин в ДНК и экспрессируется в плюрипотентных тканях». J. Biol. Chem. 279 (50): 52353–52360. Дои:10.1074 / jbc.M407695200. PMID  15448152.
  15. ^ Сюй З., Поне Э.Д., Аль-Катани А., Парк С.Р., Зан Х., Касали П. (01.01.2007). «Регулирование экспрессии aicda и активности AID: актуальность для соматической гипермутации и рекомбинации ДНК с переключением классов». Критические обзоры в иммунологии. 27 (4): 367–97. Дои:10.1615 / critrevimmunol.v27.i4.60. ЧВК  2994649. PMID  18197815.
  16. ^ Дорсетт Y, Макбрайд К.М., Янкович М., Газумян А., Тай TH, Роббиани Д.Ф., Ди Вирджилио М., Рейна Сан-Мартин Б., Хайдкамп Г., Швикерт Т.А., Айзенрайх Т., Раевски К., Нуссенцвейг М.С. (май 2008 г.). «МикроРНК-155 подавляет вызванную активацией цитидиндезаминазу-опосредованную транслокацию Myc-Igh». Иммунитет. 28 (5): 630–8. Дои:10.1016 / j.immuni.2008.04.002. ЧВК  2713656. PMID  18455451.
  17. ^ Teng G, Hakimpour P, Landgraf P, Rice A, Tuschl T., Casellas R, Papavasiliou FN (май 2008 г.). «МикроРНК-155 - негативный регулятор цитидиндезаминазы, индуцированной активацией». Иммунитет. 28 (5): 621–9. Дои:10.1016 / j.immuni.2008.03.015. ЧВК  2430982. PMID  18450484.
  18. ^ Fairfax KA, Gantier MP, Mackay F, Williams BR, McCoy CE (январь 2015 г.). «IL-10 регулирует экспрессию Aicda через miR-155». Журнал биологии лейкоцитов. 97 (1): 71–8. Дои:10.1189 / jlb.2A0314-178R. PMID  25381386. S2CID  9138000.
  19. ^ Луо З, Ронай Д., Шарфф, доктор медицины (2004). «Роль цитидиндезаминазы, вызванной активацией, в диверсификации антител, иммунодефиците и злокачественных новообразованиях B-клеток». J. Allergy Clin. Иммунол. 114 (4): 726–35, викторина 736. Дои:10.1016 / j.jaci.2004.07.049. PMID  15480307.
  20. ^ Scherer, F; Наваррете, Массачусетс; Бертинетти-Лапатки, С; Boehm, J; Schmitt-Graeff, A; Велкен, Х (январь 2016 г.). «Фолликулярная лимфома с переключением изотипа демонстрирует диссоциацию между экспрессией цитидиндезаминазы, вызванной активацией, и соматической гипермутацией». Лейкемия и лимфома. 57 (1): 151–60. Дои:10.3109/10428194.2015.1037758. PMID  25860234. S2CID  31242381.

дальнейшее чтение

внешние ссылки