Деметилирование ДНК - DNA demethylation

Метилирование ДНК - это добавление метил группа ДНК, которая происходит в цитозин. На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му углероду. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин.

У млекопитающих ДНК деметилирование вызывает замену 5-метилцитозин (5mC) в последовательности ДНК цитозин (C) (см. Рисунок 5mC и C). Деметилирование ДНК может происходить посредством активного процесса на участке 5mC в последовательности ДНК или, в реплицирующихся клетках, путем предотвращения добавления метильных групп к ДНК, так что реплицируемая ДНК будет в значительной степени содержать цитозин в последовательности ДНК (5mC будет разбавлен из).

Метилированный цитозин часто присутствует в линейных Последовательность ДНК где за цитозином следует гуанин в Направление 5 '→ 3' (а CpG сайт ). У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательностей цитозинов в (CpG сайты ).[1] По-видимому, в геноме человека содержится более 20 миллионов динуклеотидов CpG (см. геномное распределение ). У млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы,[2] хотя уровень метилирования варьируется в разных тканях. Метилированные цитозины часто встречаются группами или Острова CpG в пределах промоторные области генов, где такое метилирование может снизить или заставить замолчать экспрессию гена (см. экспрессия гена ). Однако метилированные цитозины в теле гена положительно коррелируют с экспрессией.[3]

Практически 100% деметилирование ДНК происходит за счет комбинации пассивного разбавления и активного ферментативного удаления во время перепрограммирование что происходит в ранний эмбриогенез И в гаметогенез. Еще одно сильное деметилирование, около 3% всех генов, может происходить в результате активного деметилирования нейронов во время формирования сильной памяти.[4] После операции деметилирование обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови на участках, аннотированных генам иммунной системы.[5] Деметилирование также происходит при образовании рака.[6] Во время глобального гипометилирования ДНК опухолевых геномов наблюдается уменьшение количества метилированных цитозинов (5mC) от незначительного до умеренного, что в среднем приводит к потере примерно 5-20% оснований 5mC.[7]

Эмбриональное развитие

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мышей.

Раннее эмбриональное развитие

Мышь сперма геном составляет 80–90% метилированный на своем CpG сайты в ДНК, насчитывающая около 20 миллионов метилированных сайтов.[нужна цитата ] После оплодотворение, отцовская хромосома почти полностью деметилированный через шесть часов при активном процессе до репликации ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим способом. В зрелом ооцит, около 40% его CpG-сайтов в ДНК метилированы. В то время как соматические клетки млекопитающих имеют три основных ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к цитозинам на сайтах CpG), DNMT1, DNMT3A, и DNMT3B, в преимплантационном эмбрионе до стадии бластоцисты (см. рисунок) единственная присутствующая метилтрансфераза - это изоформа DNMT1, обозначенная как DNMT1o.[8] DNMT1o имеет альтернативный ооцит-специфический промотор и первый экзон (экзон 1o), расположенный в 5 'от промоторов соматических клеток и сперматоцитов. Согласно обзору Howell et al.,[8] DNMT1o изолирован в цитоплазме зрелых ооцитов и у 2- и 4-клеточных эмбрионов, но на стадии 8 клеток присутствует только в ядре. На стадии 16 клеток ( морула ) DNMT1o снова обнаруживается только в цитоплазме. Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования метилирующего фермента DNMT1o от проникновения в ядро, за исключением кратковременного на стадии 8 клеток. Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию путем разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). В морула (на стадии 16 клеток), имеет лишь небольшое количество Метилирование ДНК (черная линия на рисунке).

DNMT3b начинает экспрессироваться в бластоцисте.[9] Метилирование начинает усиливаться через 3,5 дня после оплодотворения в бластоциста, а затем большая волна метилирования происходит на 4,5–5,5 дни в эпибласт, переходя от 12% до 62% метилирования и достигая максимального уровня после имплантации в матку.[10] К седьмому дню после оплодотворения новообразованная первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрион отделить от остальных соматические клетки. На данный момент PGCs имеют примерно такой же уровень метилирования, что и соматические клетки.

Гаметогенез

Новообразованные примордиальные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе происходят от соматических клеток. На данный момент PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют от эпибласта к гонадный гребень. Согласно обзору Messerschmidt et al.,[11] большинство PGCs задерживаются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют к задней кишке в течение 7,5-8,5 дней эмбриона. Затем деметилирование PGC происходит в две волны.[11] На 9.5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться от примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день.[12] В течение 9,5–12,5 дней DNMT3a и DNMT3b репрессируются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, потому что UHRF1 ген (также известный как NP95) репрессируется, а UHRF1 является важным белком, необходимым для рекрутирования DNMT1 в очаги репликации, где имеет место поддерживающее метилирование ДНК.[12] Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 дня зародыша наблюдается активная форма деметилирования. Как указано ниже в разделе «Молекулярные стадии активного репрограммирования», два фермента являются центральными для активного деметилирования. Это транслокация десять-одиннадцать метилцитозиндиоксигеназа (ТЕТ) и тимин-ДНК гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоких уровнях с 9,5 до 13,5 дня эмбриона,[12] и используются для активного деметилирования во время гаметогенеза.[11] Геномы PGC обнаруживают самые низкие уровни метилирования ДНК среди любых клеток за весь жизненный цикл мыши в эмбриональный день 13,5. [13]

Обучение и память

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличающиеся от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые временны по своей природе. Обучение и память могут накапливаться медленно (таблица умножения) или быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды их можно использовать для сознательного использования на долгое время. Крысы подверглись одному случаю контекстуальная обусловленность страха создать особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы являются дифференциально метилированный. Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы.[4] Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстным условным рефлексом страха.[14]

В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок мозга в этом разделе), но это хранилище временное и не сохраняется в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели.[15] У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковый нейроны во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, в то время как в гиппокампе было много метилирований вскоре после формирования памяти, все эти метилирования гиппокампа деметилировались уже через четыре недели.

Деметилирование при раке

Геном человека содержит около 28 миллионов сайтов CpG, и примерно 60% сайтов CpG метилированы в 5-м положении цитозина. [16] Во время формирования рака количество метилированных цитозинов уменьшается в среднем примерно на 5-20%,[17] или примерно от 840,00 до 3,4 миллиона деметилирований сайтов CpG.

DNMT1 метилирует CpG на полуметилированной ДНК во время репликации ДНК. Таким образом, когда цепь ДНК имеет метилированный CpG, а вновь реплицированная цепь во время полуконсервативной репликации не имеет метильной группы на комплементарном CpG, DNMT1 обычно рекрутируется в гемиметилированный сайт и добавляет метильную группу к цитозину во вновь синтезированном CpG. . Однако рекрутирование DNMT1 на гемиметилированные сайты CpG во время репликации ДНК зависит от UHRF1 белок. Если UHRF1 не связывается с гемиметилированным сайтом CpG, то DNMT1 не задействуется и не может метилировать вновь синтезированный сайт CpG. Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК путем метилирования аргинина в положении 2 гистон 3 (H3R2me2a).[18] (Видеть Метилирование белка # Аргинин.) В присутствии H3R2me2a UHRF1 не может связываться с гемиметилированным сайтом CpG, и тогда DNMT1 не рекрутируется на сайт, и сайт остается гемиметилированным. При последующих циклах репликации метилированный CpG пассивно разводится. PRMT6 часто сверхэкспрессируется во многих типах раковых клеток.[19] Сверхэкспрессия PRMT6 может быть источником деметилирования ДНК при раке.

Молекулярные этапы активного репрограммирования

Три молекулярных стадии необходимы для активного ферментативного перепрограммирования Метилом ДНК. Этап 1: Набор. Ферменты, необходимые для репрограммирования, привлекаются к участкам генома, которые требуют деметилирования или метилирования. Этап 2: Реализация. Происходят начальные ферментативные реакции. В случае метилирования это короткий этап, который приводит к метилированию цитозина до 5-метилцитозина. Этап 3: эксцизионная репарация ДНК. Промежуточные продукты деметилирования катализируются специфическими ферментами пути репарации ДНК с вырезанием оснований, которые в конечном итоге восстанавливают цистозин в последовательности ДНК.

2 стадия активного деметилирования

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона. Согласно обзору 2018 года,[20] в нейронах мозга 5mC окисляется диоксигеназой TET с образованием 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). Последовательными шагами a Фермент TET дополнительные гидроксилаты 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и расщепляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может подвергаться окислительному дезаминированию с помощью комплекса редактирования мРНК цитидиндезаминазы / аполипопротеина B (AID / APOBEC), индуцируемого активностью, с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). 5mC также можно преобразовать в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 (SMUG1), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 (NEIL1) или метил-CpG-связывающим белком 4 (MBD4). AP-сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt).

Деметилирование 5-метилцитозина с образованием 5-гидроксиметилцитозин (5hmC) очень часто первоначально включает окисление 5mC десятью-одиннадцатью транслокационными метилцитозиндиоксигеназами (Ферменты TET ). (см. рисунок в этом разделе).[21] Молекулярные стадии этого начального деметилирования подробно показаны в Ферменты TET. Последовательными шагами (см. Рисунок) Ферменты TET дополнительный гидроксилат 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и удаляет гликозидную связь, в результате чего апиримидиновый сайт (Сайт AP). Затем следует эксцизионная репарация основания (этап 3). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминировано посредством АПОБЕК (AID / APOBEC) дезаминазы с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). Кроме того, 5mC можно преобразовать в тимин (Твое). 5hmU может быть расщеплен TDG, MBD4, NEIL1 или же SMUG1. AP-сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt). Семейство диоксигеназ TET используется в реакциях деметилирования наиболее частого типа.[21]

Семья ТЕТ

Изоформы ТЕТ-диоксигеназы включают по крайней мере две изоформы TET1, одну из TET2 и три изоформы TET3.[22][23] Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и примордиальными зародышевыми клетками (PGC). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и усеченному белку, обозначенному TET1. Изоформы TET3 - это полноразмерная форма TET3FL, короткий вариант сплайсинга TET3s и форма, которая встречается в ооцитах и ​​нейронах, обозначенная TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​нейронах и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в клетках любого другого типа или в тканях взрослых мышей. В то время как экспрессия TET1 едва ли может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 выражается только умеренно, вариант TET3o TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Возможно, что TET3o с высоким содержанием нейронов, ооцитов и зигот на одноклеточной стадии является основным ферментом TET, используемым, когда в этих клетках происходит очень крупномасштабное быстрое деметилирование.

Этап 1 деметилирования - привлечение ТЕТ к ДНК

Ферменты TET не связываются с 5-метилцитозин кроме случаев приема на работу. Без рекрутирования или нацеливания TET1 преимущественно связывается с высокими промоторами CG и островками CpG (CGI) по всему геному за счет своего домена CXXC, который может распознавать неметилированный CGI.[24] TET2 не имеет сродства к 5-метилцитозину в ДНК.[25] Домен CXXC полноразмерного TET3, который является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, наиболее сильно связывается с CpG, где C был преобразован в 5-карбоксицитозин (5caC). Однако он также привязан к неметилированные CpG.[23]

Инициирование деметилирования ДНК при CpG сайт. Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG (CpG сайты ), образуя 5-метилцитозин -pG, (5 мКПГ). Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к динуклеотидному сайту 5mCp-8-OHdG. В базовая эксцизионная пластика фермент OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 и TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC[26] как показано на предыдущем рисунке.

Для Фермент TET чтобы инициировать деметилирование, он должен сначала быть задействован в метилированном CpG сайт в ДНК. Два белка, которые, как было показано, привлекают фермент TET к метилированному цитозину в ДНК, являются OGG1 (см. рисунок Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG)[26] и EGR1.[27]

OGG1

Оксогуанингликозилаза (OGG1) катализирует первую стадию эксцизионной репарации основания окислительно поврежденного основания 8-OHdG. OGG1 находит 8-OHdG, скользя по линейной ДНК по 1000 пар оснований ДНК за 0,1 секунды.[28] OGG1 очень быстро находит 8-OHdG. Белки OGG1 связываются с ДНК, поврежденной окислением, с половинным максимальным временем около 6 секунд.[29] Когда OGG1 находит 8-OHdG, он меняет конформацию и образует комплексы с 8-OHdG в своем связывающем кармане.[30] OGG1 не сразу удаляет 8-OHdG. Половина максимального удаления 8-OHdG в клетках HeLa занимает около 30 минут. in vitro,[31] или около 11 минут в печени облученных мышей.[32] Окисление ДНК реактивными формами кислорода предпочтительно происходит по гуанину в метилированном CpG-сайте из-за пониженного потенциала ионизации оснований гуанина, соседних с 5-метилцитозином.[33] TET1 связывает (рекрутируется) OGG1, связанный с 8-OHdG (см. Рисунок).[26] Это, вероятно, позволяет TET1 деметилировать соседний метилированный цитозин. Когда эпителиальные клетки молочной железы человека (MCF-10A) обрабатывали H2О2, 8-OHdG увеличилось в ДНК в 3,5 раза, и это вызвало примерно 80% деметилирования 5-метилцитозинов в геноме MCF-10A.[26]

EGR1

Ген белок 1 реакции раннего роста (EGR1 ) является немедленный ранний ген (IEG). EGR1 может быстро индуцироваться нейрональной активностью.[34] Определяющей характеристикой ИЭГ является быстрое и временное повышение - в течение нескольких минут - уровней их мРНК независимо от синтеза белка.[35] В зрелом возрасте EGR1 широко экспрессируется в головном мозге, поддерживая исходные уровни экспрессии в нескольких ключевых областях мозга, включая медиальную префронтальную кору, полосатое тело, гиппокамп и миндалину.[35] Это выражение связано с контролем познания, эмоциональной реакцией, социальным поведением и чувствительностью к вознаграждению.[35] EGR1 связывается с ДНК в сайтах с мотивами 5'-GCGTGGGCG-3 'и 5'-GCGGGGGCGG-3', и эти мотивы встречаются в основном в промоторных областях генов.[34] Короткая изоформа TET1s экспрессируется в головном мозге. EGR1 и TET1 образуют комплекс, опосредованный C-концевыми областями обоих белков, независимо от ассоциации с ДНК.[34] EGR1 рекрутирует TET1 в области генома, фланкирующие сайты связывания EGR1.[34] В присутствии EGR1 TET1s способны к локус-специфическому деметилированию и активации экспрессии нижестоящих генов, регулируемых EGR1.[34]

Промежуточный продукт деметилирования ДНК 5hmC

Как показано на рисунке выше, озаглавленном «Деметилирование 5-метилцитозина», первая стадия активного деметилирования - это окисление 5-метилцитозина (5mC) с помощью ТЭТ до 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). На этом процесс деметилирования в некоторых тканях и в некоторых участках генома может остановиться. В обзоре Uribe-Lewis et al.,[36] Помимо того, что 5hmC является промежуточным продуктом активного деметилирования ДНК, он часто является стабильной модификацией ДНК. В геноме 5hmC находится в транскрипционно активных генах, регуляторных элементах и ​​комплексах, связанных с хроматином. В частности, 5hmC динамически изменяется и положительно коррелирует с активной транскрипцией гена во время клеточная линия спецификации, и высокие уровни 5hmC находятся в эмбриональные стволовые клетки и в Центральная нервная система.[37] У людей дефектная 5-гидроксиметилирующая активность связана с фенотипом лимфопролиферации, иммунодефицита и аутоиммунитета.[38]

Базовая эксцизионная пластика 3 этап

Пример эксцизионной репарации оснований 5-формилцитозина (5fC) (соседнего с 8-OHdG, окисленным гуанином) посредством репарации коротких участков или длинных участков. Две нити ДНК представлены параллельными горизонтальными линиями. Первая направленная вниз стрелка показывает тимин-ДНК-гликозилазу (TDG), удаляющую 5-формилцитозин (5fC) из основной цепи ДНК, оставляя апиримидиновый сайт. Затем эндонуклеаза АР расщепляет 5'-дезоксирибозофосфат в основной цепи ДНК одной цепи, оставляя 3'-гидроксильный конец и 5'-дезоксирибозофосфатный конец (вторая направленная вниз стрелка). За этим следует либо короткое, либо длинное исправление. При репарации коротких участков 5'-лиаза dRP обрезает 5'-конец dRP с образованием фосфорилированного 5'-конца. Далее следует ДНК-полимераза β (Pol β) добавление одного цитозина напротив уже существующего гуанина в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигазы для герметизации разрезанной цепи. Считается, что при длительной репарации участков синтез ДНК опосредуется полимераза δ и полимераза ε выполнение вытесняющего синтеза с образованием лоскута. Pol β также может выполнять синтез с замещением длинных участков. Синтез длинных участков обычно включает 2–10 новых нуклеотидов. потом эндонуклеаза лоскута снимает заслонку, после чего следует ДНК-лигаза чтобы запечатать прядь.

Третья стадия деметилирования ДНК - удаление промежуточных продуктов деметилирования, генерируемых ферментом TET, путем базовая эксцизионная пластика. Как указано выше в 2 этап, после того, как 5mC сначала окисляется TET с образованием 5hmC, дальнейшее окисление 5hmC TET дает 5fC, а окисление 5fC TET дает 5caC. И 5fC, и 5caC распознаются ДНК гликозилаза, TDG, а базовая эксцизионная пластика фермент, как ненормальное основание. Как показано на рисунке в этом разделе, TDG удаляет патологическое основание (например, 5fC), оставляя сахарно-фосфатный остов нетронутым, создавая апуриновый / апиримидиновый сайт, обычно называемый Сайт AP. На этом рисунке 8-OHdG остался в ДНК, так как он мог присутствовать, когда OGG1 привлек TET1 к сайту CpG с помощью метилированного цитозина. После того, как AP-сайт сформирован, Эндонуклеаза AP создает ник в фосфодиэфир костяк Сайт AP который образовался, когда TDG ДНК гликозилаза удалил 5fC или 5caC. Эндонуклеаза АР человека врезает ДНК 5 'в сайт АР по гидролитическому механизму, оставляя 3'-гидроксильный и 5'-дезоксирибозофосфатный остатки (5' dRP).[39] За этим следует либо короткое, либо длинное исправление. При репарации коротких участков 5'-лиаза dRP обрезает 5'-конец dRP с образованием фосфорилированного 5'-конца. Далее следует ДНК полимераза β (pol β) добавление одного цитозина для соединения с уже существующим гуанином в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигаза заклеить отрезанную прядь. Считается, что при длительной репарации участков синтез ДНК опосредуется полимераза δ и полимераза ε выполнение синтеза смещения для формирования лоскута. Pol β также может выполнять синтез смещения длинных участков. Синтез длинных участков обычно включает 2–10 новых нуклеотидов. потом эндонуклеаза лоскута снимает заслонку, после чего следует ДНК-лигаза чтобы запечатать прядь. На данный момент в последовательности ДНК произошла полная замена 5-метилцитозина на цитозин (деметилирование).

Деметилирование после тренировки

Установлено, что физические упражнения благотворно влияют на обучение и память (см. Нейробиологические эффекты физических упражнений ). BDNF является особенно важным регулятором обучения и памяти.[40] Согласно обзору Fernandes et al.,[41] у крыс упражнения усиливают гиппокамп экспрессия гена Bdnf, который играет важную роль в формировании памяти. Улучшенное выражение из Bdnf происходит за счет деметилирования его Промотор острова CpG в экзон IV[41] и это деметилирование зависит от стадий, показанных на двух фигурах.[20]

Деметилирование после воздействия загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением

В группе здоровых взрослых была обнаружена отрицательная связь между общим метилированием ДНК и воздействием загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением. Уровни метилирования ДНК были связаны как с недавним, так и с хроническим воздействием черного углерода, а также бензола. [42]

Регенерация периферических сенсорных нейронов

После травмы нейроны во взрослом периферическая нервная система может переключиться из неактивного состояния с небольшим аксональный рост до устойчивого регенерация аксонов. Деметилирование ДНК в зрелых нейронах млекопитающих устраняет барьеры для регенерации аксонов.[43] Это деметилирование при регенерации периферических нейронов мыши зависит от TET3 чтобы генерировать 5-гидроксиметилцитозин (5hmC) в ДНК.[43][44] 5hmC был изменен в большом наборе генов, связанных с регенерацией (RAG), включая хорошо известные RAG, такие как Атf3, Bdnf, и Smad1, которые регулируют потенциал роста аксонов нейронов.[44]

Рекомендации

  1. ^ Циллер М.Дж., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Й., Гу Х., Бок С., Бойл П., Эпштейн С.Б., Бернштейн Б.Е., Ленгауэр Т., Гнирке А., Мейснер А. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации метилирования не-CpG между образцами в разных типах клеток человека». PLOS Genet. 7 (12): e1002389. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002389. ЧВК  3234221. PMID  22174693.
  2. ^ Джаббари К., Бернарди Дж. (Май 2004 г.). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Ген. 333: 143–9. Дои:10.1016 / j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  3. ^ Ян Х, Хан Х, Де Карвалью Д. Д., Лэй Ф. Д., Джонс ПА, Лян Г. (октябрь 2014 г.). «Метилирование тела гена может изменять экспрессию генов и является терапевтической мишенью при раке». Раковая клетка. 26 (4): 577–90. Дои:10.1016 / j.ccr.2014.07.028. ЧВК  4224113. PMID  25263941.
  4. ^ а б Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Учиться. Mem. 24 (7): 278–288. Дои:10.1101 / лм. 045112.117. ЧВК  5473107. PMID  28620075.
  5. ^ Садахиро Р., Найт Б., Джеймс Ф., Хэннон Е., Чарити Дж., Дэниелс И. Р., Беррейдж Дж., Нокс О, Кроуфорд Б., Смарт Нью-Джерси, Милл Дж. (Апрель 2020 г.) «Серьезное хирургическое вмешательство вызывает резкие изменения в измеряемом метилировании ДНК, связанном с путями иммунного ответа». Научный представитель. 10 (1): 5743. Дои:10.1038 / с41598-020-62262-х. ЧВК  7113299. PMID  32238836.
  6. ^ Эрлих М (декабрь 2009 г.). «Гипометилирование ДНК в раковых клетках». Эпигеномика. 1 (2): 239–59. Дои:10.2217 / epi.09.33. ЧВК  2873040. PMID  20495664.
  7. ^ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение движущих изменений метилирования ДНК при раке человека». Int J Mol Sci. 19 (4): 1166. Дои:10.3390 / ijms19041166. ЧВК  5979276. PMID  29649096.
  8. ^ а б Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Клетка. 104 (6): 829–38. Дои:10.1016 / с0092-8674 (01) 00280-х. PMID  11290321.
  9. ^ Ватанабэ Д., Суетаке I, Тада Т., Тадзима С. (октябрь 2002 г.). «Стадия и клеточно-специфическая экспрессия Dnmt3a и Dnmt3b во время эмбриогенеза». Мех. Dev. 118 (1–2): 187–90. Дои:10.1016 / s0925-4773 (02) 00242-3. PMID  12351185.
  10. ^ Оклер Г, Гвиберт С, Бендер А, Вебер М (2014). «Онтогенез метилирования CpG-островков и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития у мышей». Геном Биол. 15 (12): 545. Дои:10.1186 / s13059-014-0545-5. ЧВК  4295324. PMID  25476147.
  11. ^ а б c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК при эпигенетическом репрограммировании в зародышевой линии и преимплантационных эмбрионах». Genes Dev. 28 (8): 812–28. Дои:10.1101 / gad.234294.113. ЧВК  4003274. PMID  24736841.
  12. ^ а б c Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Связанное с репликацией пассивное деметилирование ДНК для стирания геномных отпечатков у мышей». EMBO J. 32 (3): 340–53. Дои:10.1038 / emboj.2012.331. ЧВК  3567490. PMID  23241950.
  13. ^ Цзэн Ю., Чен Т. (март 2019 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих». Гены (Базель). 10 (4): 257. Дои:10.3390 / гены10040257. ЧВК  6523607. PMID  30934924.
  14. ^ Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман РУ, Раджпут А., Сентено Т.П., ван Беббер Ф., Кейпче В., Гарсия Вискайно Дж. К., Шуэц А. Л., Буркхард С., Бенито Е., Наварро Сала М., Яванский С. Б., Хаасс С. , Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nat. Неврологи. 19 (1): 102–10. Дои:10.1038 / № 4194. ЧВК  4700510. PMID  26656643.
  15. ^ Ким Дж.Дж., Юнг М.В. (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в формировании условного рефлекса по Павлову: критический обзор». Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005. ЧВК  4342048. PMID  16120461.
  16. ^ Эдвардс Дж. Р., О'Доннелл А. Х., Роллинз Р. А., Пекхэм Х. Э., Ли К., Милекич М. Х., Чанрион Б., Фу Й., Су Т, Хибшош Х., Гингрич Дж. А., Хагиги Ф., Наттер Р., Бестор Т. Х. (июль 2010 г.). «Хроматин и особенности последовательностей, которые определяют тонкую и грубую структуру паттернов метилирования генома». Genome Res. 20 (7): 972–80. Дои:10.1101 / гр.101535.109. ЧВК  2892098. PMID  20488932.
  17. ^ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение движущих изменений метилирования ДНК при раке человека». Int J Mol Sci. 19 (4): 1166. Дои:10.3390 / ijms19041166. ЧВК  5979276. PMID  29649096.
  18. ^ Веланд Н., Хардикар С., Чжун И., Гаятри С., Дэн Дж., Страл Б.Д., Ротбарт С.Б., Бедфорд М.Т., Чен Т. (декабрь 2017 г.). «Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК и способствует глобальному гипометилированию ДНК при раке». Сотовый представитель. 21 (12): 3390–3397. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.11.082. ЧВК  5753604. PMID  29262320.
  19. ^ Йошимацу М., Тоёкава Г., Хаями С., Юноки М., Цунода Т., Филд Х.И., Келли Д.Д., Нил Д.Э., Маэхара И., Пондер Б.А., Накамура Ю., Хамамото Р. (февраль 2011 г.). «Нарушение регуляции PRMT1 и PRMT6, аргининметилтрансфераз типа I, участвует в различных типах рака человека». Int. J. Рак. 128 (3): 562–73. Дои:10.1002 / ijc.25366. PMID  20473859.
  20. ^ а б Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и в неврологических расстройствах». Границы молекулярной неврологии. 11: 169. Дои:10.3389 / fnmol.2018.00169. ЧВК  5975432. PMID  29875631.
  21. ^ а б Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и в неврологических расстройствах». Front Mol Neurosci. 11: 169. Дои:10.3389 / fnmol.2018.00169. ЧВК  5975432. PMID  29875631.
  22. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации». Сотовый представитель. 14 (3): 493–505. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.044. ЧВК  4731272. PMID  26774490.
  23. ^ а б Меламед П., Йосефзон Й, Дэвид С., Цукерман А., Пнуели Л. (2018). «Ферменты Tet, варианты и различное влияние на функцию». Front Cell Dev Biol. 6: 22. Дои:10.3389 / fcell.2018.00022. ЧВК  5844914. PMID  29556496.
  24. ^ Чжан В., Ся В., Ван Ц., Тауэрс А.Дж., Чен Дж., Гао Р, Чжан И, Йен К.А., Ли А.Й., Ли И, Чжоу Ц., Лю К., Чжан Дж, Гу Т.П., Чен Х, Чанг З., Люн Д. , Гао С., Цзян Ю. Х., Се В. (декабрь 2016 г.). «Переключатель изоформы TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей». Мол. Клетка. 64 (6): 1062–1073. Дои:10.1016 / j.molcel.2016.10.030. PMID  27916660.
  25. ^ Деплюс Р., Делатт Б., Швинн М.К., Дефранс М., Мендес Дж., Мерфи Н., Доусон М.А., Фолькмар М., Путманс П., Калонн Е., Ши А.Х., Левин Р.Л., Бернард О., Мершер Т., Солари Е., Урх М., Дэниэлс Д.Л. , Фукс Ф (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 через OGT и SET1 / COMPASS». EMBO J. 32 (5): 645–55. Дои:10.1038 / emboj.2012.357. ЧВК  3590984. PMID  23353889.
  26. ^ а б c d Чжоу X, Чжуан З., Ван В., Хэ Л., Ву Х, Цао И, Пань Ф, Чжао Дж., Ху З., Секхар С., Го З. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал. 28 (9): 1163–71. Дои:10.1016 / j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  27. ^ Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (Август 2019 г.). «EGR1 задействует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов». Nat Commun. 10 (1): 3892. Bibcode:2019НатКо..10.3892S. Дои:10.1038 / s41467-019-11905-3. ЧВК  6715719. PMID  31467272.
  28. ^ Blainey PC, van Oijen AM, Banerjee A, Verdine GL, Xie XS (апрель 2006 г.). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные основания поражения за счет быстрого скольжения в контакте с ДНК». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (15): 5752–7. Bibcode:2006ПНАС..103.5752Б. Дои:10.1073 / pnas.0509723103. ЧВК  1458645. PMID  16585517.
  29. ^ Абду И., Пуарье Г.Г., Хендзель М.Дж., Вайнфельд М. (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке репарации разрыва цепи ДНК». Нуклеиновые кислоты Res. 43 (2): 875–92. Дои:10.1093 / нар / gku1307. ЧВК  4333375. PMID  25539916.
  30. ^ ван дер Кемп PA, Charbonnier JB, Audebert M, Boiteux S (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой Ogg1 ДНК N-гликозилазы / AP-лиазы: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот из кармана, связывающего 8-оксогуанин». Нуклеиновые кислоты Res. 32 (2): 570–8. Дои:10.1093 / нар / гх224. ЧВК  373348. PMID  14752045.
  31. ^ Лан Л., Накадзима С., Оохата И., Такао М., Окано С., Масутани М., Уилсон С.Х., Ясуи А. (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов восстановления окислительного повреждения ДНК в клетках млекопитающих». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (38): 13738–43. Bibcode:2004ПНАС..10113738Л. Дои:10.1073 / pnas.0406048101. ЧВК  518826. PMID  15365186.
  32. ^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н., Тройер Д.А., Томпсон I, Ричардсон А. (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК». Нуклеиновые кислоты Res. 29 (10): 2117–26. Дои:10.1093 / nar / 29.10.2117. ЧВК  55450. PMID  11353081.
  33. ^ Мин Х, Материя Б, Сонг М, Велиат Э, Шенли Р., Джонс Р., Третьякова Н. (март 2014 г.). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние локального контекста последовательности и эндогенного метилирования цитозина». Варенье. Chem. Soc. 136 (11): 4223–35. Дои:10.1021 / ja411636j. ЧВК  3985951. PMID  24571128.
  34. ^ а б c d е Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (Август 2019 г.). «EGR1 задействует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при нейронной активности». Nat Commun. 10 (1): 3892. Bibcode:2019НатКо..10.3892S. Дои:10.1038 / s41467-019-11905-3. ЧВК  6715719. PMID  31467272.
  35. ^ а б c Дюкло Ф, Каббадж М (2017). «Роль реакции раннего роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и нейропсихиатрических расстройствах». Front Behav Neurosci. 11: 35. Дои:10.3389 / fnbeh.2017.00035. ЧВК  5337695. PMID  28321184.
  36. ^ Урибе-Льюис С., Кэрролл Т., Менон С., Николсон А., Манастерски П.Дж., Винтон Д.Дж., Бучацки С.Дж., Мюррелл А. (январь 2020 г.). «5-гидроксиметилцитозин и активность гена в дифференцировке кишечника мышей». Научный представитель. 10 (1): 546. Bibcode:2020НатСР..10..546У. Дои:10.1038 / s41598-019-57214-z. ЧВК  6969059. PMID  31953501.
  37. ^ Ву Х, Ли Джи, Се Р. (октябрь 2018 г.). «Расшифровка роли диоксигеназ семейства ТЕТ в спецификации клонов». Эпигенетика хроматина. 11 (1): 58. Дои:10.1186 / s13072-018-0228-7. ЧВК  6172806. PMID  30290828.
  38. ^ Стременова Спегарова, Ярмила; Лоулесс, Дилан; Мохамад, Сити Мардхиана Бинти; Энгельгардт, Карин Регине; Дуди, Джина М; Шримптон, Дженнифер; Ренсинг-Эль, Энн; Эль, Стефан; Рье-Лаукат, Фредерик; Карго, Екатерина; Гриффин, Хелен (2020-06-09). «Потеря функции TET2 зародышевой линии вызывает детский иммунодефицит и лимфому». Кровь: blood.2020005844. Дои:10.1182 / кровь.2020005844. ISSN  0006-4971.
  39. ^ Левин, Джошуа Д.; Демпл, Брюс (1990). «Анализ апуриновых / апиримидиновых эндонуклеаз класса II (гидролитический) и класса I (бета-лиаза) с синтетическим субстратом ДНК». Исследования нуклеиновых кислот. 18 (17): 5069–75. Дои:10.1093 / nar / 18.17.5069. ЧВК  332125. PMID  1698278.
  40. ^ Карпова Н.Н. (январь 2014 г.). «Роль эпигенетики BDNF в зависимой от активности пластичности нейронов». Нейрофармакология. 76 Pt C: 709–18. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.002. PMID  23587647.
  41. ^ а б Фернандес Дж., Арида Р.М., Гомес-Пинилья Ф. (сентябрь 2017 г.). «Физические упражнения как эпигенетический модулятор пластичности и познания мозга». Neurosci Biobehav Rev. 80: 443–456. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2017.06.012. ЧВК  5705447. PMID  28666827.
  42. ^ Louwies T (2018). «Гипометилирование ДНК в связи с внутренними и внешними маркерами воздействия дорожного движения в группе здоровых взрослых». Качество воздуха, атмосфера и здоровье. 11 (6): 673–681. Дои:10.1007 / s11869-018-0574-4.
  43. ^ а б Weng YL, An R, Cassin J, Joseph J, Mi R, Wang C, Zhong C, Jin SG, Pfeifer GP, Bellacosa A, Dong X, Hoke A, He Z, Song H, Ming GL (апрель 2017 г.). «Внутренний эпигенетический барьер для функциональной регенерации аксонов». Нейрон. 94 (2): 337–346.e6. Дои:10.1016 / j.neuron.2017.03.034. ЧВК  6007997. PMID  28426967.
  44. ^ а б Ло Й.Е., Кёметер-Кокс А., Финелли М.Дж., Шен Л., Фридель Р.Х., Цзоу Х. (февраль 2017 г.). «Комплексное картирование эпигенетической динамики 5-гидроксиметилцитозина в регенерации аксонов». Эпигенетика. 12 (2): 77–92. Дои:10.1080/15592294.2016.1264560. ЧВК  5330438. PMID  27918235.