Ферменты TET - TET enzymes

В Ферменты TET семья из десяти-одиннадцати транслокаций (TET) метилцитозин диоксигеназы. Они играют важную роль в Деметилирование ДНК. 5-Метилцитозин (см. Первый рисунок) представляет собой метилированный форма ДНК база цитозин (C) который часто регулирует ген транскрипция и выполняет несколько других функций в геноме.[1]

Метилирование ДНК - это добавление метил группа ДНК, которая происходит в цитозин. На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му углероду. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин.

Деметилирование ферментами TET (см. Второй рисунок) может изменять регуляцию транскрипции. Ферменты TET катализируют гидроксилирование ДНК 5-метилцитозин (5 мкС) до 5-гидроксиметилцитозин (5hmC) и может дополнительно катализировать окисление 5hmC до 5-формилцитозина (5fC), а затем до 5-карбоксицитозина (5caC).[2] 5fC и 5caC могут быть удалены из последовательности оснований ДНК путем базовая эксцизионная пластика и заменен на цитозин в базовой последовательности.

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона.

Ферменты ТЕТ играют центральную роль в Деметилирование ДНК требуется во время эмбриогенеза, гаметогенеза, память, обучение, зависимость и восприятие боли.[3]

ТЕТ-белки

Три связанных TET гены TET1, TET2 и TET3 код соответственно для трех родственных белков млекопитающих TET1, TET2 и TET3. Все три белка обладают 5mC оксидазной активностью, но они различаются по архитектуре доменов.[4] Белки TET представляют собой большие (~ 180-230 кДа) многодоменные ферменты. Все белки TET содержат консервативный домен двухцепочечной β-спирали (DSBH), богатый цистеином домен и сайты связывания для кофакторов Fe (II) и 2-оксоглутарата (2-OG), которые вместе образуют центральную каталитическую область в конец C. В дополнение к их каталитическому домену, полноразмерные белки TET1 и TET3 имеют N-концевой домен цинкового пальца CXXC, который может связывать ДНК.[5] В белке TET2 отсутствует домен CXXC, но IDAX Ген, который является соседом гена TET2, кодирует белок CXXC4. Считается, что IDAX играет роль в регуляции активности TET2, облегчая его рекрутирование в неметилированные CpG.

Изоформы ТЕТ

Три TET гены выражаются как разные изоформы, включая по крайней мере две изоформы TET1, три из TET2 и три из TET3.[2][6] Различные изоформы TET гены экспрессируются в разных клетках и тканях. Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и примордиальными зародышевыми клетками (PGC). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и усеченному белку, обозначенному TET1. Три изоформы TET2 возникают из разных промоторов. Они экспрессируются и активны в эмбриогенезе и дифференцировке гемопоэтических клеток. Изоформы TET3 - это полноразмерная форма TET3FL, короткий вариант сплайсинга TET3s и форма, которая встречается в ооцитах, обозначенная TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​на одноклеточной стадии зиготы и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в тестируемых клетках любого другого типа или ткани взрослой мыши. В то время как экспрессия TET1 едва ли может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 экспрессируется только умеренно, вариант TET3o TET3 демонстрирует чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Похоже, что TET3o с высоким содержанием ооцитов и зигот на стадии одной клетки является основным ферментом TET, который используется, когда почти 100% быстрое деметилирование происходит в отцовском геноме сразу после оплодотворения и до начала репликации ДНК (см. Деметилирование ДНК ).

Специфика ТЕТ

Многие различные белки связываются с определенными ферментами TET и рекрутируют TET в определенные места генома. В некоторых исследованиях необходим дальнейший анализ, чтобы определить, опосредует ли взаимодействие само по себе рекрутирование, или вместо этого взаимодействующий партнер помогает установить благоприятную среду хроматина для связывания TET. Клетки, истощенные по TET1 и TET2, выявили различные целевые предпочтения этих двух ферментов, с предпочтительными TET1 промоторами и TET2-предпочтительными генными телами высоко экспрессируемых генов и энхансеров.[7]

Инициирование Деметилирование ДНК в CpG сайт

Три млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (DNMT) демонстрируют сильное предпочтение добавления метильной группы к 5-му углеродному цитозин где цитозин нуклеотид следует гуанин нуклеотид в линейном последовательность из базы вдоль его Направление 5 '→ 3' (в CpG сайты ).[8] Это формирует сайт 5mCpG. Более 98% метилирования ДНК происходит на сайтах CpG у млекопитающих. соматические клетки.[9] Таким образом, ферменты TET в основном инициируют деметилирование в сайтах 5mCpG.

Оксогуанингликозилаза (OGG1) является одним из примеров белка, который рекрутирует фермент TET. TET1 может воздействовать на 5mCpG, если ROS сначала воздействовал на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего получается динуклеотид 5mCp-8-OHdG (см. Рисунок).[10] После образования 5mCp-8-OHdG базовая эксцизионная пластика фермент OGG1 связывается с поражением 8-OHdG без немедленного удаления (см. рисунок). Приверженность OGG1 к сайту 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1, позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует путь деметилирования.

Процессивность TET

Процессивность ТЕТ можно рассматривать на трех уровнях: физическом, химическом и генетическом. Физическая процессивность относится к способности белка TET скользить по ДНК от одного сайта CpG к другому. Исследование in vitro показало, что связанный с ДНК ТЕТ не предпочтительно окисляет другие сайты CpG на той же молекуле ДНК, что указывает на то, что ТЕТ физически не является процессивным. Химическая процессивность относится к способности TET катализировать итеративное окисление 5mC до 5caC без высвобождения его субстрата. Похоже, что TET может работать как через химически процессивные, так и непроцессивные механизмы в зависимости от условий реакции. Генетическая процессивность относится к генетическому результату TET-опосредованного окисления в геноме, как показано картированием окисленных оснований. В эмбриональных стволовых клетках мыши многие участки генома или CpG сайты модифицированы так, что 5mC изменяется на 5hmC, но не на 5fC или 5caC, тогда как на многих других сайтах CpG 5mCs модифицируются на 5fC или 5caC, но не на 5hmC, что позволяет предположить, что 5mC процессируется в разные состояния в разных областях генома или сайтах CpG.[7]

Активность фермента ТЕТ

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин ферментом TET плюс α-кетоглутарат и Fe (II)

Ферменты ТЕТ диоксигеназы в семье альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы. Фермент ТЕТ - это альфа-кетоглутарат (α-KG) зависимая диоксигеназа, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O2) в его субстрат, 5-метилцитозин в ДНК (5mC), с образованием продукта 5-гидроксиметилцитозина в ДНК. Это преобразование сочетается с окислением вспомогательного субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый шаг включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным сайтом фермента TET. Каждый из ферментов TET содержит основной каталитический домен с двухцепочечной β-спиральной складкой, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe (II) / α-KG-зависимых оксигеназ.[11] α-KG координаты как бидентатный лиганд (подключен в двух точках) к Fe (II) (см. рисунок), в то время как 5mC удерживается нековалентная сила в непосредственной близости. Активный сайт TET содержит высококонсервативный мотив триады, в котором каталитически важный Fe (II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. Рисунок). Триада связывается с одной стороной центра Fe, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O2 (см. рисунок). Затем TET превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, в то время как α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO2.

Альтернативные занятия ТЕТ

Белки TET также обладают активностью, независимой от деметилирования ДНК.[12] К ним относятся, например, взаимодействие TET2 с O-связанным N-ацетилглюкозамином (O-GlcNAc ) трансферазы, чтобы способствовать ацилированию гистона O-GlcN, чтобы повлиять на транскрипцию генов-мишеней.[13]

Функции ТЕТ

Ранний эмбриогенез

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мышей.

Мышь сперма геном составляет 80–90% метилированный на своем CpG сайты в ДНК, насчитывающая около 20 миллионов метилированных сайтов.[14] После оплодотворение, в начале первого дня эмбриогенез, отцовские хромосомы почти полностью деметилированный через шесть часов с помощью активного TET-зависимого процесса до начала репликации ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим способом. В зрелом ооцит, около 40% его CpG-сайтов в ДНК метилированы. В предимплантационном эмбрионе до стадии бластоцисты (см. Рисунок) единственная присутствующая метилтрансфераза представляет собой изоформу DNMT1 обозначенный DNMT1o.[15] Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования метилирующего фермента DNMT1o от проникновения в ядро, за исключением кратковременного на стадии 8 клеток (см. Деметилирование ДНК ). Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию путем разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). В морула (на стадии 16 клеток), имеет лишь небольшое количество Метилирование ДНК (черная линия на рисунке).

Гаметогенез

Вновь сформированные первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе переходят из соматических клеток примерно на 7 день эмбриогенеза у мыши. На данный момент PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют от эпибласта к гонадный гребень. Согласно обзору Messerschmidt et al.,[16] большинство PGCs задерживаются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют к задней кишке в течение 7,5-8,5 дней эмбриона. Затем деметилирование PGC происходит в две волны.[16] Существует как пассивное, так и активное TET-зависимое деметилирование примордиальных половых клеток. На 9.5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться от примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день.[17] В течение 9,5–12,5 дней DNMT3a и DNMT3b репрессируются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, потому что UHRF1 ген (также известный как NP95) репрессируется, а UHRF1 является важным белком, необходимым для рекрутирования DNMT1 в очаги репликации, где имеет место поддерживающее метилирование ДНК.[17] Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 дня зародыша наблюдается активная форма деметилирования. Как показано на рисунке пути деметилирования выше, два фермента являются центральными для активного деметилирования. Это метилцитозиндиоксигеназа с транслокацией десять-одиннадцать (ТЕТ) и тимин-ДНК гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют в высоких уровнях с 9,5 до 13,5 дня эмбриона,[17] и используются для активного TET-зависимого деметилирования во время гаметогенеза.[16] Геномы PGC обнаруживают самые низкие уровни метилирования ДНК среди любых клеток за весь жизненный цикл мыши к 13,5-му дню эмбриона. [18]

Обучение и память

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличающиеся от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые временны по своей природе. Обучение и память могут накапливаться медленно (таблица умножения) или быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды их можно использовать для сознательного использования на долгое время. Крысы подверглись одному случаю контекстуальная обусловленность страха создать особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы являются дифференциально метилированный. Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы.[19] Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстным условием страха.[20]

В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок), но это хранилище временное и не сохраняется в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели.[21] У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковый нейроны во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре (см. Рисунок) мышей было 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, в то время как в гиппокампе было много метилирований вскоре после формирования памяти, все эти метилирования гиппокампа были деметилированы уже через четыре недели.

Ли и др.[22] сообщили об одном примере взаимосвязи между экспрессией белка TET, деметилированием и памятью при использовании обучение вымиранию. Тренировка вымирания - это исчезновение ранее усвоенного поведения, когда оно не подкрепляется.

Сравнение между образцами нейронов инфралимбической префронтальной коры (ILPFC), полученными от мышей, обученных бояться слухового сигнала, и мышей, обученных вымиранию, выявило драматические зависящие от опыта различия в масштабе всего генома в накоплении 5-hmC в ILPFC в ответ на обучение. Тренировка вымирания привела к значительному увеличению уровней РНК-мессенджера TET3 в корковых нейронах. TET3 избирательно активируется в неокортексе взрослого в зависимости от опыта.

А короткая шпилька РНК (shRNA) - это искусственный РНК молекула с крутым поворотом шпильки, которая может использоваться для подавления экспрессии целевого гена через РНК-интерференция. Мыши, обученные в присутствии кшРНК, нацеленной на TET3, показали значительное нарушение памяти на угасание страха.[22]

Зависимость

. Структуры мозга, связанные с зависимостью

В прилежащее ядро (NAc) играет важную роль в зависимость. В прилежащем ядре мышей повторное воздействие кокаина приводило к снижению TET1 информационная РНК (мРНК) и снижение экспрессии белка TET1. Аналогичным образом произошло снижение на ~ 40% TET1 мРНК в NAc людей, зависимых от кокаина, исследовали посмертно.[23]

Как указано выше в обучении и памяти, короткая шпилька РНК (shRNA) - это искусственный РНК молекула с крутым поворотом шпильки, которая может быть использована для подавления экспрессии целевого гена через РНК-интерференция. Feng et al.[23] введенная shRNA, направленная на TET1 в NAc мышей. Это могло уменьшить TET1 выражение так же, как сокращение TET1 выражение с воздействием кокаина. Затем они использовали косвенный показатель зависимости, предпочтение условного места. Обусловленное предпочтение места может измерять количество времени, которое животное проводит в зоне, связанной с воздействием кокаина, и это может указывать на пристрастие к кокаину. Уменьшенный Tet1 экспрессия, вызванная shRNA, введенной в NAc, значительно усилила кондиционирование места кокаином.

Боль (ноцицепция)

Как описано в статье Ноцицепция, ноцицепция - это сенсорная нервная система реакция на вредные раздражители, такие как нанесение токсичного химического вещества на ткань. При ноцицепции химическая стимуляция сенсорных нервных клеток называется ноцицепторы производит сигнал, который проходит по цепочке нервных волокон через спинной мозг к мозг. Ноцицепция вызывает множество физиологических и поведенческих реакций и обычно приводит к субъективным переживаниям или восприятие, из боль.

Работа Pan et al.[3] впервые показали, что белки TET1 и TET3 в норме присутствуют в спинном мозге мышей. Они использовали вызывающую боль модель интра подошвенный инъекция 5% формалина в спинную поверхность задней лапы мыши и измерение времени облизывания задней лапы в качестве меры вызванной боли. Экспрессия белков TET1 и TET3 увеличилась на 152% и 160%, соответственно, через 2 часа после инъекции формалина. Принудительное снижение экспрессии TET1 или TET3 за счет позвоночник инъекция Tet1-siRNA или Tet3-siRNA в течение трех дней подряд перед инъекцией формалина облегчили восприятие боли мышами. С другой стороны, принудительная сверхэкспрессия TET1 или TET3 в течение 2 дней подряд значительно вызвала болеутоляющее поведение, о чем свидетельствует снижение у мышей порога тепловой боли.

Они также показали, что ноцицептивные болевые эффекты происходят за счет TET-опосредованного превращения 5-метилцитозина в гидроксиметилцитозин в промоторе микроРНК обозначенный miR-365-3p, таким образом увеличивая его экспрессию. Эта микроРНК, в свою очередь, обычно нацеливается (снижает экспрессию) информационная РНК из Kcnh2, который кодирует белок, известный как Kv11.1 или KCNH2. KCNH2 - это альфа подразделение из ионный канал калия в центральной нервной системе. Вынужденное снижение экспрессии TET1 или TET3 посредством предварительной инъекции миРНК обращало вспять уменьшение белка KCNH2 у мышей, обработанных формалином.

использованная литература

  1. ^ Ву, Сяоцзи; Чжан, Йи (30 мая 2017 г.). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Природа Обзоры Генетика. 18 (9): 517–534. Дои:10.1038 / nrg.2017.33. ISSN  1471-0056. PMID  28555658. S2CID  3393814.
  2. ^ а б Меламед П., Йосефзон Й, Дэвид С., Цукерман А., Пнуели Л. (2018). «Ферменты Tet, варианты и различное влияние на функцию». Front Cell Dev Biol. 6: 22. Дои:10.3389 / fcell.2018.00022. ЧВК  5844914. PMID  29556496.
  3. ^ а б Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (март 2016 г.). «Гидроксиметилирование микроРНК-365-3p регулирует ноцицептивное поведение через Kcnh2». J. Neurosci. 36 (9): 2769–81. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3474-15.2016. ЧВК  6604871. PMID  26937014.
  4. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации». Сотовый представитель. 14 (3): 493–505. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.044. ЧВК  4731272. PMID  26774490.
  5. ^ Расмуссен К.Д., Хелин К. (апрель 2016 г.). «Роль ферментов TET в метилировании ДНК, развитии и раке». Genes Dev. 30 (7): 733–50. Дои:10.1101 / gad.276568.115. ЧВК  4826392. PMID  27036965.
  6. ^ Лу Х, Ли Х, Хо К.Дж., Цай Л.Л., Хуанг А.С., Шанк Т.Р., Вернерис М.Р., Никерсон М.Л., Дин М., Андерсон СК (2019). «Ген TET2 человека содержит три различных промоторных участка с разными тканевыми и онтологическими особенностями». Front Cell Dev Biol. 7: 99. Дои:10.3389 / fcell.2019.00099. ЧВК  6566030. PMID  31231651.
  7. ^ а б У Х, Чжан И (сентябрь 2017 г.). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Nat. Преподобный Жене. 18 (9): 517–534. Дои:10.1038 / nrg.2017.33. PMID  28555658. S2CID  3393814.
  8. ^ Циллер М.Дж., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Й., Гу Х., Бок С., Бойл П., Эпштейн С.Б., Бернштейн Б.Е., Ленгауэр Т., Гнирке А., Мейснер А. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации метилирования не-CpG между образцами в разных типах клеток человека». PLOS Genet. 7 (12): e1002389. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002389. ЧВК  3234221. PMID  22174693.
  9. ^ Джин Б., Ли И, Робертсон К.Д. (июнь 2011 г.). «Метилирование ДНК: высшее или подчиненное в эпигенетической иерархии?». Гены рака. 2 (6): 607–17. Дои:10.1177/1947601910393957. ЧВК  3174260. PMID  21941617.
  10. ^ Чжоу X, Чжуан З., Ван В., Хэ Л., Ву Х, Цао И, Пань Ф, Чжао Дж., Ху З., Секхар С., Го З. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Cell. Сигнал. 28 (9): 1163–71. Дои:10.1016 / j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  11. ^ Кохли Р.М., Чжан Й. (октябрь 2013 г.). «Ферменты ТЕТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК». Природа. 502 (7472): 472–9. Дои:10.1038 / природа12750. ЧВК  4046508. PMID  24153300.
  12. ^ Росс С.Е., Богданович О. (июнь 2019 г.). «Ферменты TET, деметилирование ДНК и плюрипотентность». Biochem. Soc. Транс. 47 (3): 875–885. Дои:10.1042 / BST20180606. PMID  31209155.
  13. ^ Чен Кью, Чен И, Биан Ц, Фуджики Р., Ю Икс (январь 2013 г.). «TET2 способствует цилированию гистона O-GlcNA во время транскрипции гена». Природа. 493 (7433): 561–4. Дои:10.1038 / природа11742. ЧВК  3684361. PMID  23222540.
  14. ^ "Деметилирование в раннем эмбриональном развитии и памяти | IntechOpen".
  15. ^ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Ячейка. 104 (6): 829–38. Дои:10.1016 / с0092-8674 (01) 00280-х. PMID  11290321. S2CID  11233153.
  16. ^ а б c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК при эпигенетическом репрограммировании в зародышевой линии и преимплантационных эмбрионах». Genes Dev. 28 (8): 812–28. Дои:10.1101 / gad.234294.113. ЧВК  4003274. PMID  24736841.
  17. ^ а б c Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Связанное с репликацией пассивное деметилирование ДНК для стирания геномных отпечатков у мышей». EMBO J. 32 (3): 340–53. Дои:10.1038 / emboj.2012.331. ЧВК  3567490. PMID  23241950.
  18. ^ Цзэн Ю., Чен Т. (март 2019 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих». Гены (Базель). 10 (4): 257. Дои:10.3390 / гены10040257. ЧВК  6523607. PMID  30934924.
  19. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Учить. Mem. 24 (7): 278–288. Дои:10.1101 / пог.м.045112.117. ЧВК  5473107. PMID  28620075.
  20. ^ Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман РУ, Раджпут А., Сентено Т.П., ван Беббер Ф., Капече V, Гарсия Вискайно Дж. К., Шуэц А. Л., Буркхард С., Бенито Е., Наварро Сала М., Яванский С. Б., Хаасс С. , Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nat. Неврологи. 19 (1): 102–10. Дои:10.1038 / № 4194. ЧВК  4700510. PMID  26656643.
  21. ^ Ким Дж.Дж., Юнг М.В. (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в формировании условного рефлекса страха по Павлову: критический обзор». Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005. ЧВК  4342048. PMID  16120461.
  22. ^ а б Ли X, Вэй В., Чжао QY, Видагдо Дж., Бейкер-Андресен Д., Флавелл С.Р., Д'Алессио А., Чжан И, Бреди Т.В. (май 2014 г.). «Накопление 5-гидроксиметилцитозина в неокортикале, опосредованное Tet3, способствует быстрой поведенческой адаптации». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 111 (19): 7120–5. Дои:10.1073 / pnas.1318906111. ЧВК  4024925. PMID  24757058.
  23. ^ а б Фенг Дж., Шао Н., Шульвач К. Э., Виалоу В., Хюинь Дж., Чжун К., Ле Т, Фергюсон Д., Кэхилл М. Э., Ли И, Ку Дж. В., Рибейро Э, Лабонте Б., Лайтман Б. М., Эстей Д., Стокман В., Кеннеди П. , Couroussé T., Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (апрель 2015 г.). «Роль Tet1 и 5-гидроксиметилцитозина в действии кокаина». Nat. Неврологи. 18 (4): 536–44. Дои:10.1038 / № 3976. ЧВК  4617315. PMID  25774451.