Ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина - Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor

А ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина (SNDRI), также известный как ингибитор тройного обратного захвата (TRI), является разновидностью препарат, средство, медикамент что действует как комбинированный ингибитор обратного захвата из моноамин нейротрансмиттеры серотонин, норэпинефрин, и дофамин. Он делает это одновременно подавление переносчик серотонина (SERT), переносчик норэпинефрина (NET) и переносчик дофамина (DAT) соответственно. Подавление обратный захват этих нейротрансмиттеров увеличивает их внеклеточный концентрации и, следовательно, приводит к увеличению серотонинергический, адренергический, и дофаминергический нейротрансмиссия.

SNDRI были разработаны как потенциальные антидепрессанты и лечение других заболеваний, таких как ожирение, кокаиновая зависимость, Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и хроническая боль. Они являются продолжением селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН), при этом считается, что добавление дофаминергического действия имеет возможность усиления терапевтического эффекта. Однако увеличилось побочные эффекты и возможность злоупотребления являются потенциальными опасениями этих агентов по сравнению с их аналогами SSRI и SNRI.

SNDRI похожи на неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), такие как фенелзин и транилципромин в том, что они увеличивают действие всех трех основных нейротрансмиттеров моноаминов. Они также похожи на агенты, высвобождающие серотонин-норэпинефрин-дофамин (SNDRA) как МДМА («экстаз») и α-этилтриптамин (αET) по той же причине, хотя они действуют через разные механизм и имеют различные физиологические и качественные эффекты.

Кокаин это встречающиеся в природе SNDRI с быстрым началом и короткой продолжительностью (около двух часов), который широко используется как наркотик злоупотребления. Хотя их основные механизмы действия следующие: Антагонисты рецепторов NMDA, кетамин и фенциклидин также являются SNDRI и также встречаются как наркотики.

Показания

Депрессия

Сильное депрессивное расстройство (MDD) - основная причина, поддерживающая необходимость разработки SNDRI.[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10] Согласно Всемирная организация здоровья, депрессия является ведущей причиной инвалидность и 4-й ведущий участник глобальное бремя болезней в 2000 году. К 2020 году депрессия, по прогнозам, займет 2-е место в рейтинге DALYs.[11]

По оценкам, около 16% населения страдает большой депрессией, а еще 1% страдает биполярным расстройством один или несколько раз на протяжении жизни человека. Наличие общих симптомов этих расстройств в совокупности называется «депрессивным синдромом» и включает длительное в депрессии, чувство вины, беспокойства и повторяющиеся мысли о смерти и самоубийстве.[12] Другие симптомы, включая плохую концентрацию внимания, нарушение ритмов сна (бессонница или гиперсомния ), а также может возникнуть сильная усталость. У отдельных пациентов наблюдаются различные подгруппы симптомов, которые могут меняться в течение болезни, подчеркивая ее многогранный и неоднородный характер.[6] Депрессия часто бывает очень сильной. сопутствующий с другими заболеваниями, например сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда,[13] Инсульт ),[14] сахарный диабет,[15] рак,[16] Депрессивные субъекты склонны к курению,[17] злоупотребление алкоголем или наркотиками,[18] расстройства пищевого поведения, ожирение, высокое кровяное давление, патологические азартные игры и интернет-зависимость,[19] и в среднем их продолжительность жизни на 15–30 лет короче по сравнению с населением в целом.[14]

Глубокая депрессия может поразить практически любой период жизни в зависимости от генетической предрасположенности и предрасположенности к развитию во взаимодействии с неблагоприятными жизненными событиями. Хотя это обычное явление у пожилых людей, за последнее столетие средний возраст первого эпизода снизился до ~ 30 лет. Однако депрессивные состояния (с несколько разными характеристиками) теперь часто выявляются у подростков и даже у детей. Дифференциальная диагностика (и лечение) депрессии у молодых людей требует значительного внимания и опыта; например, очевидная депрессия у подростков может позже проявиться как продромальный фаза шизофрения.[6]

Серьезно нарушена способность работать, семейные отношения, социальная интеграция и забота о себе.[6]

Генетический вклад оценивается в 40-50%. Однако могут быть задействованы комбинации нескольких генетических факторов, потому что дефект одного гена обычно не вызывает многогранных симптомов депрессии.[12]

Фармакотерапия

Остается потребность в более эффективных антидепрессантах. Хотя две трети пациентов в конечном итоге реагируют на лечение антидепрессантами, одна треть пациентов отвечает на плацебо.[20] и ремиссия часто бывает субмаксимальной (остаточный симптомы). Помимо рецидива после лечения, депрессивные симптомы могут повторяться даже в ходе длительной терапии (тахифилаксия ). Кроме того, все доступные в настоящее время антидепрессанты вызывают нежелательные побочные эффекты, и новые агенты должны избавляться от неприятных побочных эффектов антидепрессантов как первого, так и второго поколения.[6]

Другим серьезным недостатком всех антидепрессантов является необходимость длительного приема до достижения максимальной терапевтической эффективности. Хотя у некоторых пациентов наблюдается частичный ответ в течение 1-2 недель, в целом необходимо учитывать задержку в 3-6 недель, прежде чем будет достигнута полная эффективность. В общем, такая задержка начала действия объясняется спектром долгосрочных адаптивных изменений. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, изменения в каскады внутриклеточной трансдукции и экспрессия гена, индукция нейрогенез, и модификации в синаптической архитектуре и передаче сигналов.[6]

Депрессия была связана с нарушениями нейротрансмиссия из серотонинергический (5-HT), норадренергический (NE), и дофаминергический (DA) пути, хотя большинство стратегий фармакологического лечения напрямую усиливают только нейротрансмиссию 5-HT и NE.[4] У некоторых пациентов с депрессией расстройства, связанные с DA, улучшаются при лечении антидепрессантами, предполагается, что это воздействует на серотонинергические или норадренергические цепи, которые затем влияют на функцию DA. Однако большинство антидепрессантов не напрямую усиливают нейротрансмиссию DA, что может способствовать развитию остаточных симптомов, в том числе нарушению мотивация, концентрация, и удовольствие.[21]

Доклинические и клинические исследования указывает на то, что препараты, ингибирующие обратный захват всех трех из этих нейротрансмиттеры может вызвать более быстрое начало действия и большую эффективность, чем традиционные антидепрессанты.[8]

DA может продвигать нейротрофический процессы у взрослого гиппокамп, как 5-HT и NA. Таким образом, возможно, что стимуляция нескольких сигнальные пути в результате возвышения всех трех моноамины может частично объяснить ускоренный и / или более сильный антидепрессивный ответ.[3]

Между моноаминергическими нейронами существуют плотные связи. Дофаминергическая нейротрансмиссия регулирует активность 5-HT и NE в ядро дорсального шва (DR) и голубое пятно (LC) соответственно. В свою очередь, вентральная тегментальная область (VTA) чувствителен к высвобождению 5-HT и NE.[3]

В случае СИОЗС неразборчивость переносчиков означает, что может быть более одного типа нейромедиатора, который следует рассматривать (например, 5-HT, DA, NE и т. Д.) Как опосредующих терапевтическое действие данного лекарства. MAT способны транспортировать моноамины, отличные от их «естественного» нейромедиатора. Было рекомендовано рассмотреть роль переносчики органических катионов (OCT) и переносчик моноаминов плазматической мембраны (PMAT).[22]

Чтобы изучить роль переносчики моноаминов в моделях депрессии DAT, NET и SERT выбить (KO) мышей и дикого типа Однопометники изучались в тест принудительного плавания (FST), тест подвески хвоста, и для потребления сахарозы. Эффекты DAT KO в животные модели депрессии больше, чем произведенные NET или SERT KO, и вряд ли будет просто результатом вмешивающихся эффектов опорно-двигательной гиперактивности; таким образом, эти данные подтверждают переоценку роли, которую экспрессия DAT может играть при депрессии, и потенциальных антидепрессивных эффектов блокады DAT.[7]

В СИОЗС были предназначены для высокой избирательности при связывании со своими молекулярными мишенями. Однако это может быть чрезмерным упрощением или, по крайней мере, противоречивым представлением о таком сложном психиатрический (и неврологический ) болезни легко решаются таким монотерапия. Хотя можно сделать вывод, что дисфункция цепей 5-HT, вероятно, является частью проблемы, это только один из многих таких нейротрансмиттеров, на передачу сигналов которых могут влиять соответствующим образом разработанные лекарства, пытающиеся изменить течение болезнь штат.

Наиболее частые нарушения ЦНС полигенный в природе; то есть они контролируются сложными взаимодействиями между многочисленными генными продуктами. Как таковые, эти условия не проявляют основание единственного генного дефекта, которое так привлекательно для разработки высокоспецифичных лекарств, в значительной степени свободных от серьезных нежелательных побочных эффектов (" Магическая пуля Во-вторых, точная природа взаимодействий, которые происходят между многочисленными генными продуктами, обычно участвующими в расстройствах ЦНС, остаются неуловимыми, а биологические механизмы, лежащие в основе психических заболеваний, плохо изучены.[23]

Клозапин является примером лекарственного средства, используемого для лечения определенных расстройств ЦНС, таких как шизофрения, которое имеет превосходную эффективность именно из-за его широкого спектра действия. образ действий. Аналогичным образом, в химиотерапевтических средствах против рака было признано, что лекарственные средства, активные в отношении более чем одной мишени, имеют более высокую вероятность быть эффективными.[23][24][25][26][27][28][29][30]

Кроме того, широко распространено мнение, что неселективные ИМАО и ИОЗСН TCA обладают более высокой эффективностью, чем СИОЗС, обычно выбираемые в качестве средств первой линии для лечения БДР и связанных с ними расстройств.[31] Причина этого заключается в том, что СИОЗС более безопасны, чем неселективные ИМАО и ТЦА. Это и с точки зрения того, что меньше смертность в случае передозировки, но и меньший риск с точки зрения диетических ограничений (в случае неселективных MAOI), гепатотоксичности (MAOI) или кардиотоксичности (TCAs).

Приложения, отличные от депрессии

Список SNDRI

Утвержденные фармацевтические препараты

Сибутрамин (Меридия) - это анорексигенная анорексия, которая является SNDRI in vitro со значениями 298 нМ для SERT, 5451 для NET, 943 нМ для DAT.[38] Однако, похоже, он действует как пролекарство in vivo к метаболиты которые значительно более эффективны и обладают различным соотношением ингибирование обратного захвата моноаминов для сравнения и соответственно, сибутрамин ведет себя противоположно как SNRI (73% и 54% для ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина, соответственно) у людей-добровольцев с очень слабым и, вероятно, несущественным ингибированием обратного захвата дофамина (16%).[39][40][1]

Венлафаксин (Effexor) иногда называют SNDRI, но он чрезвычайно несбалансирован со значениями 82 нМ для SERT, 2480 нМ для NET и 7647 нМ для DAT с соотношением 1:30:93.[41] В высоких дозах он может слабо подавлять обратный захват дофамина.[42]

Совпадение

Проходят клинические испытания

Неудачные клинические испытания

Дизайнерские наркотики

Исследовательские соединения (нет данных о приеме людьми)

Травы

Токсикологический

Токсикологический скрининг важен для обеспечения безопасности молекул лекарства. В связи с этим п м -дихлор фенил аналог из венлафаксин был сброшен с дальней развитие после его потенциал мутагенность был вызван в вопрос.[96] В мутагенность этого соединение все еще сомнительно. Он был исключен по другим причинам, вероятно, связанным с скорость при котором он мог быть выпущен на рынок относительно более развитого соединения венлафаксин. Совсем недавно канцерогенность из PRC200-SS был также сообщил.[97]

(+) - CPCA ("нокаин ")[98] это 3р,4S пиперидин стереоизомер из (фенилтропан на основании) РТИ-31.[99] Это не вызывает привыкания, хотя это может быть связано с тем, что NDRI, а не SNDRI. Β-нафтильный аналог «Нокаина»[73] является SNDRI, хотя в случае обоих СС и RR энантиомеры. Рассмотрим аналоги пиперидина бразофенсин[58] и тезофенсин.[100] Они были подготовлены NeuroSearch (В Дания ) посредством химики Питер Молдт (2002),[101] и Франк Ватьен (2004–2009).[102][103] Следует рассмотреть четыре отдельных изомера (СС, RR, S / R и R / S). Это потому, что есть два хиральный углерод сайты асимметрия (означает 2 в степени n изомеров, где n - количество хиральных атомов углерода). Следовательно, они являются диастерео (изо) мерной парой рацемеров. С рацемический пара диастереомеров, остается вопрос син (СНГ ) или анти (транс ). В случае фенилтропанов, хотя имеется четыре хиральных атома углерода, необходимо рассмотреть только восемь возможных изомеров. Это основано на том факте, что соединение является бициклическим и, следовательно, не соответствует приведенному выше уравнению.

Сложно объяснить, какие изомеры желательны. Например, хотя Алан П. Козиковски показало, что R / S нокаин вызывает меньшее привыкание, чем СС Нокаин, исследования различных замещенных фенилтропанов Ф. Айви Кэрролл[104] et at. выявили, что изомеры ββ с меньшей вероятностью вызывают судороги, тремор и смерть чем соответствующий транс изомеры (более конкретно, имеется в виду 1р,2р,3S изомеры).[105] Хотя все же следует признать, что РТИ-55 вызвали смерть при дозировке 100 мг / кг, это терапевтический индекс безопасности по-прежнему намного лучше, чем соответствующие транс изомеры, потому что это более сильное соединение.

При обсуждении кокаина и родственных ему соединений, таких как амфетамины, становится ясно, что эти психостимуляторы вызывают повышение артериального давления, снижение аппетит (и, следовательно потеря веса ), повышенная двигательная активность (LMA) и т. д. В Соединенных Штатах передозировка кокаина является одной из ведущих причин ежегодной госпитализации в неотложную помощь из-за передозировки наркотиков.[106] Люди подвержены повышенному риску сердечного приступа и инсульта, а также имеют ряд психиатрических симптомов, включая беспокойство, паранойю и т. Д. При удалении тропанового моста 2C и переходе от RTI-31 к более простому СС и RS Нокаин было замечено, что эти соединения все еще обладают активностью как NDRI но не были сильными психостимуляторами. Следовательно, это можно рассматривать как стратегию повышения безопасности соединений, а также было бы предпочтительнее использовать у пациентов, которые не стремятся к снижению веса.

В свете вышеприведенного абзаца, еще один способ снизить психомоторные стимуляторы и вызвать привыкание у фенилтропановых стимуляторов - это выбрать тот, который является относительно серотонинергическим. Эта стратегия была успешно использована для РТИ-112.[89][107][108]

Еще одна важная вещь, о которой следует упомянуть, - это риск серотониновый синдром при включении элемента ингибирования транспортера 5-HT в соединение, которое уже полностью активно как NDRI (или наоборот). Причины серотониновый синдром сложны и до конца не изучены.

Зависимость

Наркомания можно рассматривать как заболевание системы вознаграждения мозга. Эта система, тесно связанная с системой эмоционального возбуждения, расположена преимущественно в лимбический структуры головного мозга. Его существование было доказано демонстрацией «центров удовольствия», которые были обнаружены как место, откуда электрическая самостимуляция легко вызывается. Главный нейротрансмиттер, участвующий в награде, - это дофамин, но другие моноамины и ацетилхолин также могут участвовать. Анатомическим ядром системы вознаграждения являются дофаминергические нейроны брюшной покров этот проект прилежащее ядро, миндалина, префронтальная кора и другие структуры переднего мозга.[109]

Существует несколько групп веществ, которые активируют систему вознаграждения и могут вызывать зависимость, которая у людей является хроническим, повторяющимся заболеванием, характеризующимся абсолютным преобладанием поведения, связанного с поиском наркотиков.[109][110][111]

Согласно различным исследованиям, относительная вероятность самостоятельного введения грызунами и нечеловеческими приматами различных психостимуляторов, модулирующих моноаминергическую нейротрансмиссию, снижается по мере того, как дофаминергические соединения становятся более серотонинергическими.

Вышеуказанное открытие было обнаружено для амфетамина и некоторых его замененных аналогов, включая PAL-287 и т.п.[112][113][114]

РТИ-112 является еще одним хорошим примером того, что соединение становится менее вероятным для самостоятельного введения испытуемым субъектом в случае дофаминергического соединения, которое также имеет заметное сродство к переносчику серотонина.[107]

ВЫИГРАТЬ 35428, РТИ-31, РТИ-51 и РТИ-55 все сравнивали, и было обнаружено, что существует отрицательная корреляция между размером атома галогена и скоростью самовведения (при перемещении по серии).[99] Частично это объяснялось скоростью возникновения, хотя повышение активности соединений в отношении переносчика серотонина также сыграло свою роль.

Дополнительное доказательство того, что 5-HT ослабляет усиливающее действие дофаминергических препаратов, получено при совместном применении психостимуляторов с СИОЗС.[115] и комбинация фен / фен также показала ограниченный потенциал злоупотребления по сравнению с введением только фентермина.[116]

NET-блокада вряд ли сыграет важную роль в опосредовании аддиктивного поведения. Этот вывод основан на предположении, что дезипрамин не управляется самостоятельно,[117] а также тот факт, что NRI атомоксетин не было подкреплением.[118] Тем не менее, было показано, что он облегчает дофаминергическую нейротрансмиссию в определенных областях мозга, таких как ядро PFC.

Отношение к кокаину

Кокаин представляет собой SNDRI короткого действия, который также оказывает вспомогательное фармакологическое действие на другие рецепторы. Кокаин является относительно «сбалансированным» ингибитором, хотя облегчение дофаминергической нейротрансмиссии - это то, что было связано с усиливающими и вызывающими привыкание эффектами. Кроме того, кокаин имеет серьезные ограничения с точки зрения кардиотоксичность[119] из-за его местный анестетик Мероприятия. Из-за этого тысячи потребителей кокаина ежегодно попадают в отделения неотложной помощи в США; таким образом, разработка более безопасных лекарств, заменяющих злоупотребление кокаином, потенциально может иметь значительные преимущества для общественного здравоохранения.

Многие из разрабатываемых в настоящее время SNDRI имеют различную степень сходства с кокаином с точки зрения их химическая структура. Были предположения о том, будут ли новые SNDRI возможность злоупотребления как кокаин. Тем не менее, для фармакотерапевтического лечения кокаиновой зависимости полезно, если заменяющий препарат оказывает хотя бы слабое усиление, поскольку это может способствовать удержанию наркоманов в программах лечения:

... ограниченные усиливающие свойства в контексте программ лечения могут быть полезными, способствуя улучшению соблюдения пациентом режима лечения и повышению эффективности лечения.[120]

Однако не все SNDRI надежно вводятся животными самостоятельно. Примеры включают:

  • Самостоятельное введение PRC200-SS не достоверно.[86]
  • РТИ-112 не было самоуправлением[107] потому что при низких дозах соединение предпочтительно занимает SERT, а не DAT.[89][108]
  • Тезофенсин также не было надежно самоуправляемым человек стимулятор наркоманы.[121]
  • В нокаин аналог JZAD-IV-22 только частично заменяет кокаин у животных, но не вызывает психомоторной активации кокаина, которая является маркером зависимости от стимуляторов.[79]

Законность

Кокаин является контролируемым препаратом (Класс A в Великобритании; Список II в США); он не был полностью объявлен вне закона в большинстве стран, поскольку, несмотря на наличие некоторого «потенциала злоупотребления», признается, что он имеет медицинское применение.

Бразофенсин был внесен в "класс А" в Великобритании согласно Закону о злоупотреблении наркотиками. В полусинтетической методике изготовления BF в качестве исходного материала используется кокаин.

Нафирон впервые появился в 2006 году как один из довольно большого количества аналогов пировалерон разработан известным медицинским химиком П. Мельцер и другие.[66] Когда дизайнерские наркотики мефедрон и метилон был запрещен в Соединенном Королевстве, продавцы этих химикатов должны были найти подходящую замену. Мефедрон и метилон влияют на те же химические вещества в мозгу, что и SNDRI, хотя считается, что они действуют как моноамин. релизы и не действуют через механизм активности ингибитора обратного захвата.[122] Спустя некоторое время были запрещены мефедрон и метилон (который стал довольно популярным к тому времени, когда они были запрещены), нафирон появился под торговым названием NRG-1.[67] NRG-1 был незамедлительно запрещен, хотя неизвестно, привело ли его использование к госпитализации или смерти.

Роль моноаминовых нейромедиаторов

Гипотеза моноаминов

Оригинал гипотеза моноаминов постулирует, что депрессия вызвана дефицитом или дисбалансом нейротрансмиттеров моноаминов (5-HT, NE и DA). Это было центральной темой исследований депрессии в течение примерно последних 50 лет;[12][123] с тех пор это превратилось в представление о том, что депрессия возникает из-за изменений в нейронах-мишенях (в частности, дендритах) в моноаминовых путях.[124]

Когда Резерпин (ан алкалоид с использованием в лечении гипертония и психоз ) был впервые представлен Запад из Индия в 1953 году неожиданно было показано, что этот препарат вызывает симптомы депрессии. Дальнейшие испытания показали, что резерпин вызывает снижение концентрации моноаминов в головном мозге. Эффект резерпина на концентрацию моноаминов является результатом блокады везикулярный переносчик моноаминов, что приводит к их усиленному катаболизму моноаминоксидазой. Однако не всех убедили утверждения о том, что резерпин является депрессогенным, некоторые авторы (Дэвид Хили в частности) даже утверждали, что это антидепрессант.[125]

Тетрабеназин, агент, аналогичный резерпину, который также истощает запасы катехоламинов, и, в меньшей степени, 5-HT, вызывает депрессию у многих пациентов.[126][127]

Ипрониазид, ингибитор МАО, был отмечен для повышения настроения у пациентов с депрессией в начале 1950-х годов, а вскоре после этого было показано, что он приводит к увеличению NA и 5-HT.[123][127]

Hertting et al. продемонстрировали, что первый TCA, имипрамин, ингибирует клеточный захват NA в периферических тканях. Более того, оба антидепрессанта предотвращают седативный эффект, вызванный резерпином. Аналогичным образом администрация ДОПА лабораторным животным было показано обратное седативное действие, вызванное резерпином; находка воспроизведена на людях. Амфетамин, который высвобождает NA из пузырьков и предотвращает повторное поглощение, также использовался в то время для лечения депрессии с переменным успехом.[127]

В 1965 году Шильдкраут сформулировал катехоламин теория депрессии.[128] Впоследствии эта статья стала самой цитируемой в Американский журнал психиатрии.[129] Теория утверждала, что «некоторые, если не все, депрессии связаны с абсолютным или относительным дефицитом катехоламинов, в частности норадреналина (НА), в функционально важных участках адренергических рецепторов в головном мозге. Однако приподнятость может быть связана с избытком катехоламинов. такие амины ".

Вскоре после того, как гипотеза о катехоламинах Шильдкраута была опубликована, Коппен предположил, что 5-HT, а не NA, является более важным нейротрансмиттером при депрессии. Это было основано на доказательствах, аналогичных тем, которые привели к теории NA, поскольку резерпин, имипрамин и ипрониазид влияют на систему 5-HT в дополнение к норадренергической системе. Это также было подтверждено работой, демонстрирующей, что если уровни катехоламинов были истощены до 20%, но передача 5-HT нейропередачи оставалась неизменной, у животных не было седативного эффекта. Наряду с этим, основным наблюдением, продвигающим теорию 5-HT, было то, что введение MAOI в сочетании с триптофаном (предшественником 5-HT) повышало настроение у контрольных пациентов и усиливало антидепрессивный эффект MAOI. В отличие от этого, комбинация MAOI с DOPA не дала терапевтического эффекта.[127]

Включение атома хлора в имипрамин приводит к кломипрамин, препарат, который намного более селективен к SERT, чем исходное соединение.[123]

Кломипрамин был предшественником более поздних СИОЗС. Фактически, было время до появления СИОЗС, когда рассматривались селективные NRI (см. талопрам и мелитрацен ). Фактически также считается, что селективный NRI низоксетин был открыт до изобретения флуоксетин.[130] Однако селективные NRI не получили такого же продвижения, как SSRI, возможно, из-за повышенного риска суицида. Это было объяснено на основании возбуждающего действия этих агентов.[131] Более того, NRI имеют дополнительный риск для безопасности гипертония этого не наблюдается для СИОЗС.[132] Тем не менее, NRI все еще находят применение.

Дальнейшая поддержка гипотезы моноаминов пришла из исследований истощения моноаминов:

  • Альфа-метил-п-тирозин (AMPT ) это тирозингидроксилаза ингибитор фермента что служит для подавления синтеза катехоламинов. AMPT привел к возобновлению депрессивных симптомов у пациентов, у которых улучшился ингибитор обратного захвата NE (NRI) дезипрамин, но не флуоксетин SSRI.[133] Изменения настроения, вызванные AMPT, могут быть опосредованы снижением уровня норадреналина, тогда как изменения избирательного внимания и мотивации могут быть опосредованы дофамином.
  • Истощение в рационе предшественников DA фенилаланина и тирозина не приводит к рецидиву у пациентов, ранее находившихся в депрессии, от приема лекарств.[134]
  • Администрация фенклонин (параграф-хлорфенилаланин) может вызвать истощение 5-HT. Механизм действия для этого через триптофангидроксилаза торможение. В 1970-е годы введение парахлорфенилаланина вызывало рецидив депрессивных симптомов у пролеченных пациентов.[135] но сегодня он считается слишком токсичным.
  • Хотя истощение триптофан - фактор, ограничивающий скорость синтеза серотонина - не влияет на настроение здоровых добровольцев и нелеченных пациентов с депрессией, он действительно вызывает быстрый рецидив депрессивных симптомов примерно у 50% пациентов с ремиссией, которые проходят или недавно лечились селективные серотониновые антидепрессанты.[136]

Дофаминергический

По-видимому, существует ряд симптомов, которые в настоящее время неадекватно устраняются серотонинергическими антидепрессантами - потеря удовольствия (ангедония), снижение мотивации, потеря интереса, утомляемость и потеря энергии, двигательная отсталость, апатия и гиперсомния. Ожидается, что добавление продопаминергического компонента в терапию на основе серотонина устранит некоторые из этих недостатков.[137][138][139]

Несколько линий доказательств предполагают, что ослабленная функция дофаминергической системы может играть важную роль при депрессии:

  • Расстройства настроения широко распространены при патологиях, характеризующихся дефицитом центральной передачи ДА, таких как болезнь Паркинсона (БП). Распространенность депрессии может достигать 50% людей, страдающих БП.[140]
  • Пациенты, принимающие сильные дофаминергические антагонисты, такие как те, которые используются для лечения психозов, с большей вероятностью, чем население в целом, будут страдать от симптомов депрессии.[141]
  • Данные клинических исследований показали, что агонисты DA, такие как бромокриптин, прамипексол и ропинироль, проявляют антидепрессивные свойства.[10]
  • Аминептин, производное TCA, которое преимущественно ингибирует обратный захват DA и обладает минимальной норадренергической и серотонинергической активностью, также обладает антидепрессивной активностью. Ряд исследований показал, что аминептин обладает такой же эффективностью, что и ТЦА, ИМАО и СИОЗС. Однако аминептин больше не доступен для лечения депрессии из-за сообщений о возможности злоупотребления.
  • Выборочный подтип В MAOI селегилин (препарат, разработанный для лечения БП) в настоящее время одобрен для лечения депрессии в виде трансдермальный пластырь (Эмсам ). По какой-то причине было много сообщений о пользователях, принимавших этот препарат вместе с β-фенэтиламин.
  • Прием психостимуляторов для облегчения депрессии - хорошо зарекомендовавшая себя стратегия, хотя в клинических условиях использование таких препаратов обычно запрещено из-за их сильной склонности к зависимости.[142][143]
  • Когда потребители отказываются от злоупотребления психостимулирующими препаратами (в частности, амфетамином), они испытывают симптомы депрессии. Вероятно, это связано с тем, что мозг переходит в гиподопаминергическое состояние, хотя норадреналин также может играть роль.

Чтобы эти препараты были подкрепляющими, они должны блокировать более 50% DAT в течение относительно короткого периода времени (<15 минут после введения) и быстро очищать мозг, чтобы обеспечить быстрое повторное введение.

Помимо настроения, они также могут улучшить когнитивные способности,[144] хотя это еще предстоит продемонстрировать на людях.

Скорость выведения из организма у риталина выше, чем у обычного амфетамина.

Норадренергический

Снижение уровней NA, предложенное Schildkraut, предполагает компенсаторную активацию β-адренорецепторов. Несмотря на противоречивые данные, подтверждающие это, более последовательные доказательства демонстрируют, что постоянное лечение антидепрессантами и электросудорожная терапия (ЭСТ) снижают плотность β-адренорецепторов в переднем мозге крыс. Это привело к теории, что подавление β-адренорецепторов необходимо для клинической антидепрессивной эффективности. Однако некоторые из недавно разработанных антидепрессантов не изменяют и даже не увеличивают плотность β-адренорецепторов.[127]

Другой адренорецептор, участвующий в депрессии, - это пресинаптический α2-адренорецептор. Хроническое лечение дезипрамином у крыс снижало чувствительность α2-адренорецепторы, открытие подтверждается тем фактом, что введение клонидина вызывало значительное повышение уровня гормона роста (косвенная мера α2-адренорецепторная активность), хотя исследования тромбоцитов оказались противоречивыми. Эта сверхчувствительность α2Предполагалось, что -адренорецептор снижает активность NA в голубом пятне (главное место проекции NA в центральной нервной системе, ЦНС), что приводит к депрессии.

Помимо увеличения высвобождения NA, α2-адренорецепторный антагонизм также увеличивает серотонинергическую нейротрансмиссию из-за блокады α2-адренорецепторы присутствуют на нервных окончаниях 5-HT.

[145]

Серотонинергический

5-гидрокситриптамин (5-HT или серотонин) - важная сигнальная молекула между клетками, обнаруженная во всех типах животных. У млекопитающих значительные концентрации 5-HT присутствуют в центральной и периферической нервной системе, желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой системе. 5-HT способен оказывать широкий спектр биологических эффектов за счет взаимодействия со специфическими мембраносвязанными рецепторами, и по крайней мере 13 различных подтипов рецепторов 5-HT были клонированы и охарактеризованы. За исключением 5-HT3 Подтип рецептора, который представляет собой управляемый трансмиттером ионный канал, 5-HT рецепторы являются членами суперсемейства 7-трансмембранных рецепторов G-белков. У людей серотонинергическая система участвует в различных физиологических процессах, таких как циклы сна и бодрствования, поддержание настроения, контроль потребления пищи и регуляция артериального давления. В соответствии с этим препараты, воздействующие на 5-HT-содержащие клетки или 5-HT-рецепторы, являются эффективными средствами лечения многих показаний, включая депрессию, тревогу, ожирение, тошноту и мигрень.

Поскольку серотонин и связанные с ним гормон мелатонин участвуют в улучшении сна, они уравновешивают стимулирующее бодрствование действие повышенной катехоламинергической нейротрансмиссии. Это объясняется летаргическим ощущением, которое могут вырабатывать некоторые СИОЗС, хотя ТЦА и нейролептики также могут вызывать летаргию, хотя и через другие механизмы.

Подавление аппетита связано с 5-HT2C Об активации рецептора, как, например, недавно сообщалось для PAL-287.

Активация 5-HT2C рецептор был описан как «паникоген» пользователями лигандов для этого рецептора (например, mCPP ). Антагонизм 5-HT2C рецептор, как известно, увеличивает дофаминергический выход. Хотя СИОЗС с 5-HT2C антагонистические действия рекомендованы для лечения депрессии, 5-HT2C Агонисты рецепторов были предложены для лечения кокаиновой зависимости, так как они будут противодействовать привыканию. Тем не менее, 5-HT2C как известно, быстро подавляется при повторном введении агонистического агента, и на самом деле вызывает антагонизм.

Препараты типа азапирона (например, буспирон ), которые действуют как 5-HT1А агонисты рецепторов и частичные агонисты были разработаны как анксиолитические агенты, которые не связаны с зависимостью и профилем побочных эффектов бензодиазепинов. Аналогичным образом считается, что нейрогенез гиппокампа, продуцируемый различными типами антидепрессантов, опосредуется 5-HT.1А рецепторы.[нужна цитата ] Системное введение 5-HT1А агонист также вызывает гормон роста и адренокортикотропный гормон (ACTH) высвобождение через действия в гипоталамус.[146]

Текущие антидепрессанты

Большинство антидепрессантов, представленных сегодня на рынке, нацелены на моноаминергическую систему.

СИОЗС

Наиболее часто назначаемым классом антидепрессантов в США сегодня является селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты подавляют захват нейротрансмиттера 5-HT, блокируя SERT, тем самым увеличивая его синаптическую концентрацию, и, однако, показали свою эффективность при лечении депрессии. сексуальная дисфункция и увеличение веса два очень распространенных побочных эффекта, которые приводят к прекращению лечения.

Хотя многие пациенты получают пользу от СИОЗС, по оценкам, примерно 50% депрессивных людей не реагируют на эти препараты адекватно.[147] Даже у лиц, отправляющих деньги, часто наблюдается рецидив после прекращения приема препарата. Основное ограничение СИОЗС касается задержки их действия. Похоже, что клиническая эффективность СИОЗС становится очевидной только через несколько недель.[148]

СИОЗС можно сочетать с множеством других препаратов, включая бупропион, α2 адренергические антагонисты (например, йохимбин), а также некоторые атипичные антипсихотики. Утверждается, что усиливающие агенты действуют синергетически с SSRI, хотя они явно имеют меньшую ценность, чем прием одного соединения, которое содержит все необходимые фармакофорные элементы, по сравнению с потреблением смеси различных соединений. Не совсем известно, в чем причина этого, хотя легкость дозирования, вероятно, будет важным фактором. Кроме того, отдельные соединения с большей вероятностью будут одобрены FDA, чем препараты, содержащие более одного фармацевтического ингредиента (политерапия).

Ряд SRI находился в стадии разработки, которые имели вспомогательные взаимодействия с другими рецепторами. Особенно примечательными были агенты, действующие как совместные СИОЗС с дополнительной антагонистической активностью при 5-HT.1А рецепторы. 5-HT1А рецепторы расположены как пресинаптически, так и постсинаптически. Считается, что именно пресинаптические рецепторы функционируют как ауторецепторы (см. исследования, проведенные с пиндолол ). Было показано, что эти агенты вызывают более сильное увеличение% увеличения внеклеточного 5-HT по сравнению с исходным уровнем, чем это было в случае СИОЗС, как измерено микродиализом in vivo.[132]

NRIs

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI), такие как ребоксетин предотвращают обратный захват норадреналина, обеспечивая другой механизм действия для лечения депрессии. Однако ребоксетин не более эффективен при лечении депрессии, чем СИОЗС. К тому же, атомоксетин нашла применение в лечении СДВГ в качестве альтернативы, не вызывающей привыкания Риталин. Химическая структура атомоксетина тесно связана со структурой флуоксетин (СИОЗС), а также дулоксетин (ИОНИИ).

NDRI

Бупропион это обычно назначаемый антидепрессант, который действует как Ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI). Он предотвращает повторный захват NA и DA (слабо), блокируя соответствующие транспортеры, что приводит к усилению норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Этот препарат не вызывает сексуальной дисфункции или увеличения веса, как СИОЗС, но чаще вызывает тошноту. Метилфенидат является гораздо более надежным примером NDRI (действие, которое он отображает в DAT, обычно получает приоритет). Метилфенидат используется при лечении СДВГ, о его применении в лечении депрессии не сообщалось, предполагается, что он действует из-за его психомоторных активирующих эффектов и функционирует как положительное подкрепление. Имеются также сообщения об использовании метилфенидата для лечения зависимости от психостимуляторов, в частности от кокаиновой зависимости, поскольку считается, что вызывающее привыкание действие этого препарата опосредуется нейротрансмиттером дофамина.

ИОНИИ

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), такие как венлафаксин (Эффексор), его активный метаболит десвенлафаксин (Пристик) и дулоксетин (Cymbalta) предотвращают обратный захват серотонина и норэпинефрина, однако их эффективность, по-видимому, лишь незначительно выше, чем у СИОЗС.[149]

Сибутрамин это название средства для подавления аппетита на основе ИОЗСН, которое используется для лечения ожирение. Это было исследовано при лечении депрессии, но оказалось неэффективным.

И то и другое сибутрамин и венлафаксин находятся фенэтиламин -на основании. В высоких дозах и венлафаксин, и сибутрамин начнут вызывать дофаминергические эффекты. Подавление обратного захвата DA маловероятно при клинически одобренных дозах.

MAOI

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были первыми введенными антидепрессантами. Они были открыты исключительно благодаря интуиции.[123] Ипрониазид (первый MAOI) изначально разрабатывался как противотуберкулезный агента, но затем неожиданно было обнаружено, что он проявляет антидепрессивную активность.

Изониазид также проявил активность как антидепрессант, хотя это не ИМАО.[150] Это заставило некоторых людей задаться вопросом, является ли это каким-то свойством гидразина, ответственным за опосредование антидепрессивного эффекта, даже до того, что заявили, что активность MAOI может быть вторичным побочным эффектом. Однако с открытием транилципромина (первого негидразинового MAOI) было показано, что MAOI, как полагают, лежит в основе антидепрессивной биологической активности этих агентов. Этриптамин представляет собой еще один пример введенного негидразинового ИМАО.

MAOI работают, ингибируя ферменты моноаминоксидазы, которые, как следует из названия, расщепляют нейромедиаторы моноаминов. Это приводит к увеличению концентрации большинства нейромедиаторов моноаминов в мозгу человека, серотонина, норэпинефрина, дофамина и мелатонина. Тот факт, что они более эффективны, чем антидепрессанты нового поколения.[нужна цитата ] Это то, что побуждает ученых разрабатывать новые антидепрессанты, нацеленные на больший спектр нейротрансмиттеров.[нужна цитата ] Проблема с MAOI заключается в том, что они имеют множество потенциально опасных побочных эффектов, таких как гипотензия, и существует риск взаимодействия с пищей и лекарствами, который может привести к потенциально смертельному серотониновому синдрому или гипертоническому кризу. Хотя селективные MAOI могут уменьшить, если не устранить эти риски, их эффективность, как правило, ниже.

ИМАО могут предпочтительно лечить резистентную к ТЦА депрессию, особенно у пациентов с такими особенностями, как утомляемость, подавление воли, двигательная отсталость и гиперсомния. Это может быть функцией способности MAOI повышать синаптические уровни DA в дополнение к 5-HT и NE. MAOI также, по-видимому, эффективны при лечении усталости, связанной с фибромиалгией (FM) или синдромом хронической усталости (CFS).

Хотя значительное количество MAOI было одобрено в 1960-х годах, многие из них были сняты с рынка так же быстро, как и появились. Причина в том, что они были гепатотоксичный и мог вызвать желтуха.

TCAs

Первый трициклический антидепрессант (TCA), имипрамин (Тофранил), был получен из антипсихотик препарат, средство, медикамент хлорпромазин, который был разработан как полезный антигистаминный средство с возможностью использования в качестве снотворного седативного средства.[123] Имипрамин представляет собой иминодибензил (дибензазепин ).

ТЦА, такие как имипрамин и амитриптилин, обычно предотвращают обратный захват серотонина или норэпинефина.

Это гистаминергический (H1), мускариновый ацетилхолинергический (M1) и альфа-адренорецепторы (α1) блокады, ответственной за побочные эффекты ТЦА. К ним относятся сонливость и летаргия, антихолинергические побочные эффекты и гипотония. Из-за небольшого разрыва между их способностью блокировать насосы поглощения биогенного амина и ингибированием быстрых натриевых каналов, даже умеренная передозировка одного из ТЦА может быть смертельной. ТЦА в течение 25 лет были основной причиной смерти от передозировки во многих странах. Пациенты, получающие лечение антидепрессантами, склонны к попыткам самоубийства, и один из методов, который они используют, - это передозировка своих лекарств.[151]

Другой пример TCA: аминептин который, как считается, единственный, функционирует как DRI. Он больше не доступен.

Несостоятельность SNDRI при депрессии

SNDRI изучались для лечения большого депрессивного расстройства в течение ряда лет, но по состоянию на 2015 год не оправдали ожиданий по эффективности в клинические испытания.[152] Кроме того, увеличение селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина с лиздексамфетамин, а агент, высвобождающий норэпинефрин-дофамин, недавно не удалось отделиться от плацебо в фаза III клинические испытания людей с устойчивая к лечению депрессия, и клинические разработки были впоследствии прекращены.[152] Эти события поставили под сомнение потенциальную пользу дофаминергический расширение обычных серотонинергический и норадренергический антидепрессивная терапия.[152] Таким образом, был брошен скептицизм по поводу обещаний оставшихся SNDRI, которые все еще проходят испытания, таких как ансофаксин (в настоящее время в фаза I испытания), в лечении депрессии.[152]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Миллан, MJ (2009). «Агенты двойного и тройного действия для лечения основных и сопутствующих симптомов большой депрессии: новые концепции, новые лекарства». Нейротерапия. 6 (1): 53–77. Дои:10.1016 / j.nurt.2008.10.039. ЧВК  5084256. PMID  19110199.
  2. ^ Кулкарни, СК; Дхир, А (2009). «Текущие исследуемые препараты от большой депрессии». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 18 (6): 767–88. Дои:10.1517/13543780902880850. PMID  19426122.
  3. ^ а б c Guiard, BP; Эль-Мансари, М; Блиер, П. (2009). «Перспектива включения дофамина в следующее поколение антидепрессантов: ингибиторы тройного обратного захвата». Текущие цели в отношении лекарств. 10 (11): 1069–84. Дои:10.2174/138945009789735156. PMID  19702555.
  4. ^ а б Марки, DM; Pae, CU; Паткар, А.А. (2008). «Ингибиторы тройного обратного захвата: новое поколение антидепрессантов». Современная нейрофармакология. 6 (4): 338–43. Дои:10.2174/157015908787386078. ЧВК  2701280. PMID  19587855.
  5. ^ а б Чен, Z; Сколник, П. (2007). «Ингибиторы тройного захвата: терапевтический потенциал при депрессии и за ее пределами». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 16 (9): 1365–77. Дои:10.1517/13543784.16.9.1365. PMID  17714023.
  6. ^ а б c d е ж Миллан, MJ (2006). «Многоцелевые стратегии для улучшенного лечения депрессивных состояний: концептуальные основы и нейрональные субстраты, открытие лекарств и терапевтическое применение». Фармакология и терапия. 110 (2): 135–370. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2005.11.006. PMID  16522330.
  7. ^ а б Perona, MT; Waters, S; Холл, ФС; Сора, я; Леш, КП; Мерфи, DL; Карон, М; Уль, ГР (2008). «Животные модели депрессии у мышей с нокаутом переносчиков дофамина, серотонина и норэпинефрина: заметные эффекты делеций переносчиков дофамина». Поведенческая фармакология. 19 (5–6): 566–74. Дои:10.1097 / FBP.0b013e32830cd80f. ЧВК  2644662. PMID  18690111.
  8. ^ а б Чен, Z; Ян, Дж; Тобак, А (2008). «Разработка новых методов лечения депрессии и тревоги». IDrugs: Журнал исследуемых наркотиков. 11 (3): 189–97. PMID  18311656.
  9. ^ Перович, В; Йованович, М; Милькович, В; Везмар, С (2010). «Правильный баланс: известные и новые методы лечения серьезных депрессивных расстройств». Психоневрологические заболевания и лечение. 6: 343–64. Дои:10.2147 / ndt.s10485. ЧВК  2938284. PMID  20856599.
  10. ^ а б Ракофски, JJ; Holtzheimer, PE; Немерофф, CB (2009). «Новые цели для лечения антидепрессантами». Современное мнение в области химической биологии. 13 (3): 291–302. Дои:10.1016 / j.cbpa.2009.04.617. ЧВК  4410714. PMID  19501541.
  11. ^ «Депрессия». Всемирная организация здоровья. КТО. Архивировано из оригинал на 21.07.2010.
  12. ^ а б c Ли, S; Jeong, J; Kwak, Y; Парк, СК (2010). «Исследование депрессии: где мы сейчас?». Молекулярный мозг. 3: 8. Дои:10.1186/1756-6606-3-8. ЧВК  2848031. PMID  20219105.
  13. ^ Ларсен, К.К .; Вестергаард, М; Søndergaard, J; Кристенсен, Б. (2012). «Скрининг на депрессию у пациентов с инфарктом миокарда врачами общей практики». Европейский журнал профилактической кардиологии. 20 (5): 800–806. Дои:10.1177/2047487312444994. PMID  22496274.
  14. ^ а б Сараване, Д; Feve, B; Фрэнсис, Y; Коррубл, E; Lancon, C; Шансон, П; Maison, P; Terra, JL; и другие. (2009). «Составление методических указаний по уходу за физическим здоровьем пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями». L'Encéphale. 35 (4): 330–9. Дои:10.1016 / j.encep.2008.10.014. PMID  19748369.
  15. ^ Рустад, JK; Musselman, DL; Немерофф, CB (2011). «Взаимосвязь депрессии и диабета: патофизиологические и лечебные последствия». Психонейроэндокринология. 36 (9): 1276–86. Дои:10.1016 / j.psyneuen.2011.03.005. PMID  21474250.
  16. ^ Ли, М; Фитцджеральд, П.; Родин, Г (2012). «Доказательное лечение депрессии у онкологических больных». Журнал клинической онкологии. 30 (11): 1187–96. Дои:10.1200 / JCO.2011.39.7372. PMID  22412144.
  17. ^ Tsuang, MT; Фрэнсис, Т. Минор, K; Томас, А; Стоун, WS (2012). «Генетика курения и депрессии». Генетика человека. 131 (6): 905–15. Дои:10.1007 / s00439-012-1170-6. PMID  22526528.
  18. ^ Дэвис, LL; Вишневски, SR; Хауленд, Р.Х .; Триведи, MH; Хусейн, ММ; Фава, М; McGrath, PJ; Баласубрамани, Г.К .; и другие. (2010). «Уменьшает ли коморбидное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, выздоровление от большой депрессии при лечении СИОЗС? Анализ результатов лечения первого уровня по шкале STAR * D». Наркотическая и алкогольная зависимость. 107 (2–3): 161–70. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2009.10.003. PMID  19945804.
  19. ^ Барро, S; Варескон, я (2012). «Психопатология в онлайн-патологических игроках: предварительное исследование». L'Encéphale. 38 (2): 156–63. Дои:10.1016 / j.encep.2011.01.009. PMID  22516274.
  20. ^ Belmaker, RH (2008). «Будущее депрессивной психофармакологии». Спектры ЦНС. 13 (8): 682–7. Дои:10.1017 / S1092852900013766. PMID  18704023.
  21. ^ Данлоп, BW; Немерофф, CB (2007). «Роль дофамина в патофизиологии депрессии». Архив общей психиатрии. 64 (3): 327–37. Дои:10.1001 / archpsyc.64.3.327. PMID  17339521.
  22. ^ Даус, LC (2009). «Неверные переносчики нейромедиаторов: внимание к поглощению серотонина и его влиянию на эффективность антидепрессантов». Фармакология и терапия. 121 (1): 89–99. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2008.10.004. ЧВК  2739988. PMID  19022290.
  23. ^ а б Маск, П. (2004). «Волшебные ружья методы разработки лекарств от расстройств ЦНС». Открытие медицины. 4 (23): 299–302. PMID  20704963.
  24. ^ Roth, BL; Шеффлер, диджей; Kroeze, WK (2004). «Волшебные ружья против волшебных пуль: селективно неизбирательные препараты от расстройств настроения и шизофрении». Обзоры природы Drug Discovery. 3 (4): 353–9. Дои:10.1038 / nrd1346. PMID  15060530.
  25. ^ Буккафуско, Дж. Дж. (2009). «Многофункциональные рецепторно-направленные препараты при расстройствах центральной нервной системы». Нейротерапия. 6 (1): 4–13. Дои:10.1016 / j.nurt.2008.10.031. ЧВК  5084252. PMID  19110195.
  26. ^ Энна, SJ; Уильямс, М. (2009). «Проблемы поиска лекарств для лечения заболеваний центральной нервной системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 329 (2): 404–11. Дои:10.1124 / jpet.108.143420. PMID  19182069.
  27. ^ Франц, С (2005). «Открытие наркотиков: грязные игры». Природа. 437 (7061): 942–3. Bibcode:2005Натура.437..942F. Дои:10.1038 / 437942a. PMID  16222266.
  28. ^ Хопкинс, А.Л. (2009). «Открытие наркотиков: предсказание беспорядочных половых связей». Природа. 462 (7270): 167–8. Bibcode:2009Натура 462..167H. Дои:10.1038 / 462167a. PMID  19907483.
  29. ^ Хопкинс, AL; Мейсон, JS; Оверингтон, JP (2006). «Можем ли мы рационально разработать беспорядочные половые связи?». Текущее мнение в структурной биологии. 16 (1): 127–36. Дои:10.1016 / j.sbi.2006.01.013. PMID  16442279.
  30. ^ Хопкинс, А.Л. (2008). «Сетевая фармакология: следующая парадигма в открытии лекарств». Природа Химическая Биология. 4 (11): 682–90. Дои:10.1038 / nchembio.118. PMID  18936753.
  31. ^ Джайн, Р. (2004). «Антидепрессанты одинарного действия против двойного действия». Помощник по первичной медико-санитарной помощи журнала клинической психиатрии. 6 (Дополнение 1): 7–11. ЧВК  486947. PMID  16001091.
  32. ^ а б Ян, АР; Yi, HS; Warnock, KT; Mamczarz, J; Джун-младший, HL; Маллик, N; Krieter, PA; Тонелли, L; и другие. (2012). «Эффекты тройного ингибитора захвата моноаминов, DOV 102 677, на алкогольную реакцию и антидепрессивную активность у предпочитающих алкоголь (P) крыс». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 36 (5): 863–73. Дои:10.1111 / j.1530-0277.2011.01671.x. ЧВК  3464941. PMID  22150508.
  33. ^ McMillen, BA; Shank, JE; Иордания, КБ; Уильямс, HL; Базиль, А.С. (2007). «Влияние DOV 102 677 на произвольное потребление этанола крысами Майерса, предпочитающими этанол». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 31 (11): 1866–71. Дои:10.1111 / j.1530-0277.2007.00513.x. PMID  17908267.
  34. ^ Gardner, Eliot L .; Лю, Синьхэ; Паредес, Уильям; Джордано, Энтони; Спектор, Иордания; Лепоре, Марино; Ву, Куо-Мин; Фроимовиц, Марк (2006). «Медленно действующий, длительный ингибитор обратного захвата инданамина моноамина в качестве потенциальной поддерживающей фармакотерапии при злоупотреблении психостимуляторами: эффекты в лабораторных моделях крыс, связанные с зависимостью». Нейрофармакология. 51 (5): 993–1003. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2006.06.009. PMID  16901516.
  35. ^ Тиццано, JP; Стриблинг, Д.С. Перес-Тильве, Д; Strack, A; Фрассетто, А; Чен, Р.З .; Фонг, ТМ; Shearman, L; и другие. (2008). «Ингибитор тройного захвата (1R, 5S) - (+) - 1- (3,4-дихлорфенил) -3-азабицикло3.1.0 гексана гидрохлорид (DOV 21947) снижает массу тела и триглицериды плазмы у грызунов, моделирующих ожирение, вызванное диетой. ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 324 (3): 1111–26. Дои:10.1124 / jpet.107.133132. PMID  18089843.
  36. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00467428
  37. ^ Basile, AS; Яновский, А; Golembiowska, K; Ковальска, М; Tam, E; Benveniste, M; Попик, П; Никифорюк, А; и другие. (2007). «Характеристика антиноцицептивного действия бицифадина на моделях острой, стойкой и хронической боли». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 321 (3): 1208–25. Дои:10.1124 / jpet.106.116483. PMID  17325229.
  38. ^ а б Зоран Ранкович; Ричард Харгривз; Матильда Бингхэм (2012). Открытие лекарств для лечения психических расстройств. Королевское химическое общество. С. 199–200. ISBN  978-1-84973-365-6.
  39. ^ Ким, К. А.; Песня, W K; Парк, Дж. И (2009). «Ассоциация генетических полиморфизмов CYP2B6, CYP3A5 и CYP2C19 с фармакокинетикой сибутрамина у здоровых корейских субъектов». Клиническая фармакология и терапия. 86 (5): 511–518. Дои:10.1038 / clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007.
  40. ^ Хофбауэр, Карл (2004). Фармакотерапия ожирения: варианты и альтернативы. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-415-30321-7.
  41. ^ Дуглас С. Джонсон; Джи Джек Ли (26 февраля 2013 г.). Искусство синтеза наркотиков. Джон Вили и сыновья. С. 13–. ISBN  978-1-118-67846-6.
  42. ^ Веллингтон К., Перри С.М. (2001). «Венлафаксин расширенного выпуска: обзор его использования при лечении большой депрессии». Препараты ЦНС. 15 (8): 643–69. Дои:10.2165/00023210-200115080-00007. PMID  11524036.
  43. ^ Ахмади, А; Халили, М; Марами, S; Гадири, А; Нари-Никнафс, Б. (2014). «Синтез и восприятие боли новых аналогов фенциклидина у мышей-самцов NMRI». Мини-обзоры по медицинской химии. 14 (1): 64–71. Дои:10.2174/1389557513666131119203551. PMID  24251803.
  44. ^ Оиси Р., Шишидо С., Ямори М., Саеки К. (февраль 1994 г.). «Сравнение эффектов одиннадцати антагонистов гистаминовых H1-рецепторов на оборот моноаминов в мозге мышей». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 349 (2): 140–4. Дои:10.1007 / bf00169830. PMID  7513381.
  45. ^ Сато Т., Суэмару К., Мацунага К., Хамаока С., Гомита Ю., Оиси Р. (май 1996 г.). «Усиление L-допа-индуцированного поведенческого возбуждения антагонистами гистаминового H1-рецептора у мышей». Японский журнал фармакологии. 71 (1): 81–4. Дои:10.1254 / jjp.71.81. PMID  8791174.
  46. ^ Yeh SY, Dersch C, Rothman R, Cadet JL (сентябрь 1999 г.). «Влияние антигистаминных препаратов на 3,4-метилендиоксиметамфетамин-индуцированное истощение серотонина у крыс». Синапс. 33 (3): 207–17. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (19990901) 33: 3 <207 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-8. PMID  10420168.
  47. ^ Дэвид Хили (январь 2004 г.). Пусть едят прозак: нездоровый ... - Google Книги. ISBN  978-0-8147-3669-2.
  48. ^ Сколник, П; Попик, П; Яновский, А; Пиво, B; Липпа, А.С. (2003). «Антидепрессантное действие DOV 21 947:« тройной »ингибитор обратного захвата». Европейский журнал фармакологии. 461 (2–3): 99–104. Дои:10.1016 / S0014-2999 (03) 01310-4. PMID  12586204.
  49. ^ Golembiowska, K; Ковальска, М; Баймастер, ФП (2012). «Эффекты тройного ингибитора обратного захвата амитифадина на внеклеточные уровни моноаминов в областях мозга крыс и на двигательную активность». Синапс. 66 (5): 435–44. Дои:10.1002 / syn.21531. PMID  22213370.
  50. ^ Тран, П; Сколник, П; Czobor, P; Хуанг, штат Нью-Йорк; Брэдшоу, М; МакКинни, А; Фава, М. (2012). «Эффективность и переносимость нового тройного ингибитора обратного захвата амитифадина в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Журнал психиатрических исследований. 46 (1): 64–71. Дои:10.1016 / j.jpsychires.2011.09.003. PMID  21925682.
  51. ^ Zhang, R .; Li, X .; Shi, Y .; Shao, Y .; Вс, К .; Wang, A .; Вс, ф .; Liu, W .; Wang, D .; Jin, J .; Ли, Ю. (2014). «Влияние LPM570065, нового ингибитора тройного обратного захвата, на уровни внеклеточного серотонина, дофамина и норэпинефрина у крыс». PLoS ONE. 9 (3): e91775. Bibcode:2014PLoSO ... 991775Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0091775. ЧВК  3948889. PMID  24614602.
  52. ^ Delorenzo, C; Lichenstein, S; Шефер, К; Данн, Дж; Маршалл, Р. Органисак, Л; Харидиа, Дж; Робертсон, B; и другие. (2011). "SEP-225289 Занятость переносчиков серотонина и дофамина: исследование ПЭТ". Журнал ядерной медицины. 52 (7): 1150–5. Дои:10.2967 / jnumed.110.084525. ЧВК  3856248. PMID  21680689.
  53. ^ «Исследование СДВГ у взрослых дазотралина».
  54. ^ «Программа развития - Лундбек».
  55. ^ "Поиск: Lu AA24530 - Список результатов - ClinicalTrials.gov".
  56. ^ Эпштейн, JW; Брабандер, HJ; Фэншоу, WJ; Hofmann, CM; Маккензи, ТС; Safir, SR; Остерберг, AC; Косулич, ДБ; Ловелл, FM (1981). «1-Арил-3-азабицикло3.1.0гексаны, новая серия ненаркотических анальгетиков». Журнал медицинской химии. 24 (5): 481–90. Дои:10.1021 / jm00137a002. PMID  7241504.
  57. ^ Сюй, Фэн; Мерри, Джерри А .; Симмонс, Брайон; Корли, Эдвард; Fitch, Кеннет; Карады, Сандор; Чаен, Дэвид (2006). «Стереоконтролируемый синтез тризамещенных циклопропанов: эффективный, атомно-экономичный, асимметричный синтез (+) - бицифадина и DOV21947». Органические буквы. 8 (17): 3885–8. Дои:10.1021 / ol061650w. PMID  16898842.
  58. ^ а б EP 0756596 
  59. ^ Келлер, HH; Schaffner, R; Карруба, Миссури; Буркард, WP; Pieri, M; Бонетти, EP; Scherschlicht, R; Да Прада, М. Haefely, WE (1982). «Диклофенсин (Ro 8-4650) - мощный ингибитор захвата моноаминов: биохимические и поведенческие эффекты по сравнению с номифенсином». Достижения биохимической психофармакологии. 31: 249–63. PMID  6979165.
  60. ^ Омер, LM (1982). «Пилотные испытания диклофенсина, нового психоактивного препарата у пациентов с депрессией». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии. 20 (7): 320–6. PMID  7107085.
  61. ^ Пиво, B; Старк, Дж; Krieter, P; Czobor, P; Пиво, G; Липпа, А; Сколник, П. (2004). «DOV 216,303,« тройной »ингибитор обратного захвата: безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль». Журнал клинической фармакологии. 44 (12): 1360–7. Дои:10.1177/0091270004269560. PMID  15545306.
  62. ^ Принс, Дж; Вестфаль, КГ; Корте-Боус, Джорджия; Quinton, MS; Schreiber, R; Оливье, B; Корте, С.М. (2011). «Возможности и ограничения DOV 216,303 в качестве ингибитора тройного обратного захвата для лечения большой депрессии: исследование микродиализа на крысах, подвергшихся обонятельной бульбэктомии». Фармакология, биохимия и поведение. 97 (3): 444–52. Дои:10.1016 / j.pbb.2010.10.001. PMID  20934452.
  63. ^ Патент США 3308160 PHENYLBICYCLO [Z.Z.Z] OCTANE-L-AMINES И ИХ СОЛИ.
  64. ^ Выучено, S; Графф, О; Roychowdhury, S; Moate, R; Кришнан, КР; Арчер, G; Modell, JG; Александр, Р; и другие. (2012). «Эффективность, безопасность и переносимость тройного ингибитора обратного захвата GSK372475 при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством: два рандомизированных клинических исследования с плацебо и активным контролем». Журнал психофармакологии (Оксфорд, Англия). 26 (5): 653–62. Дои:10.1177/0269881111424931. PMID  22048884.
  65. ^ Уоллах Дж, Брандт С.Д. (2018). «Новые психоактивные вещества на основе фенциклидина». Handb Exp Pharmacol. 252: 261–303. Дои:10.1007/164_2018_124. PMID  30105474.
  66. ^ а б Мельцер, ПК; Батлер, Д; Дешам, младший; Мадрас, Б.К. (2006). «Аналоги 1- (4-метилфенил) -2-пирролидин-1-илпентан-1-она (пировалерона): многообещающий класс ингибиторов захвата моноаминов». Журнал медицинской химии. 49 (4): 1420–32. Дои:10.1021 / jm050797a. ЧВК  2602954. PMID  16480278.
  67. ^ а б Алан Трэвис, редактор отдела внутренних дел (01.04.2010). «NRG-1 может стать следующей по закону высшей школой, которой грозит запрет министрами | Политика». Хранитель. Получено 2010-04-03.
  68. ^ Кэрролл, FI; Левин, AH; Маскарелла, ЮЗ; Зельцман, HH; Редди, Пенсильвания (2012). «Дизайнерские препараты: перспектива медицинской химии». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1248 (1): 18–38. Bibcode:2012НЯСА1248 ... 18С. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2011.06199.x. PMID  22092008.
  69. ^ Карнмальм, B; Рэмсби, S; Renyi, AL; Росс, SB; Огрен, СО; Стьернстрем, Нильс Э. (1978). «Антидепрессанты. 9. 3,3-Дифенилциклобутиламины, новый класс центральных стимуляторов». Журнал медицинской химии. 21 (1): 78–82. Дои:10.1021 / jm00199a014. PMID  22757.
  70. ^ Патент США 4556676
  71. ^ Датта, AK; Ghosh, B; Бисвас, S; Рейт, Мэн (2008). «D-161, новый блокатор тройного моноаминового переносчика на основе пирана: поведенческие фармакологические доказательства антидепрессантоподобного действия». Европейский журнал фармакологии. 589 (1–3): 73–9. Дои:10.1016 / j.ejphar.2008.05.008. PMID  18561912.
  72. ^ Вонг Д. Т., Баймастер Ф. П., Энглман Э. А. (1995). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Life Sci. 57 (5): 411–41. Дои:10.1016 / 0024-3205 (95) 00209-о. PMID  7623609.
  73. ^ а б Тамиз, AP; Чжан, Дж; Флиппен-Андерсон, JL; Чжан, М; Джонсон, КМ; Deschaux, O; Телла, S; Козиковский, А.П. (2000). «Дальнейшие SAR-исследования аналогов кокаина на основе пиперидина. 2. Сильные ингибиторы обратного захвата дофамина и серотонина». Журнал медицинской химии. 43 (6): 1215–22. Дои:10.1021 / jm9905561. PMID  10737754.
  74. ^ Дешам, Нью-Мексико; Елицын В.И.; Лю, Б; Митчелл, МБ; Шарп, MJ; Табет, EA (2011). «Подход циклоизомеризации енина к ингибитору тройного обратного захвата GSK1360707F». Журнал органической химии. 76 (2): 712–5. Дои:10.1021 / jo102098y. PMID  21174473.
  75. ^ Micheli, F; Cavanni, P; Андреотти, Д; Арбан, Р; Бенедетти, Р.; Бертани, Б; Беттати, М; Bettelini, L; и другие. (2010). «6- (3,4-дихлорфенил) -1- (метилокси) метил-3-азабицикло4.1.0гептан: новый мощный и селективный ингибитор тройного обратного захвата». Журнал медицинской химии. 53 (13): 4989–5001. Дои:10.1021 / jm100481d. PMID  20527970.
  76. ^ Bøgesø, KP; Christensen, AV; Hyttel, J; Лильефорс, Т. (1985). «3-фенил-1-инданамины. Потенциальная антидепрессивная активность и сильное ингибирование захвата дофамина, норадреналина и серотонина». Журнал медицинской химии. 28 (12): 1817–28. Дои:10.1021 / jm00150a012. PMID  2999402.
  77. ^ Алуизио, L; Лорд, B; Barbier, AJ; Fraser, IC; Уилсон, SJ; Боггс, Дж; Дворжак, ЛК; Летавич, Массачусетс; и другие. (2008). «Исследование in vitro и in vivo JNJ-7925476, нового ингибитора тройного захвата моноаминов». Европейский журнал фармакологии. 587 (1–3): 141–6. Дои:10.1016 / j.ejphar.2008.04.008. PMID  18499098.
  78. ^ WO 2005041875 
  79. ^ а б Калдароне, Би Джей; Патерсон, NE; Чжоу, Дж; Brunner, D; Козиковский, А.П .; Вестфаль, КГ; Корте-Боус, Джорджия; Принс, Дж; и другие. (2010). «Новый ингибитор тройного обратного захвата JZAD-IV-22 проявляет антидепрессивный фармакологический профиль без локомоторных стимуляторов или сенсибилизирующих свойств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 335 (3): 762–70. Дои:10.1124 / jpet.110.174011. ЧВК  2993553. PMID  20864506.
  80. ^ Вонг, Д.Т.; Баймастер, FP (1978). «Ингибитор захвата допамина, LR5182, цис-3- (3,4-дихлорфенил) -2-н, н-диметиламинометил-бицикло-2,2,2-октан, гидрохлорид». Науки о жизни. 23 (10): 1041–7. Дои:10.1016/0024-3205(78)90664-1. PMID  713683.
  81. ^ Фуллер, RW; Перри, кВт; Снодди, HD (1979). «In vivo эффекты LR5182, цис-3- (3,4-дихлорфенил) -2-н, н-диметиламинометил-бицикло-2,2,2-октан гидрохлорид, ингибитор поглощения нейронами дофамина и норэпинефрина». Нейрофармакология. 18 (5): 497–501. Дои:10.1016/0028-3908(79)90076-5. PMID  460546.
  82. ^ Вонг, Д.Т.; Баймастер, ФП; Рид, Л. Р. (1980). «Конкурентное ингибирование захвата катехоламинов в синаптосомах головного мозга крысы с помощью жестких бициклооктанов». Журнал нейрохимии. 34 (6): 1453–8. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1980.tb11225.x. PMID  7381469.
  83. ^ Lile, JA; Ван, З; Вулвертон, Вашингтон; Франция, JE; Грегг, ТК; Дэвис, HM; Надер, Массачусетс (2003). «Усиливающая эффективность психостимуляторов у макак-резусов: роль фармакокинетики и фармакодинамики». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 307 (1): 356–66. Дои:10.1124 / jpet.103.049825. PMID  12954808.
  84. ^ Криадо, Элиза (2 мая 2014 г.). «На горизонте может появиться быстродействующий антидепрессант». Независимый. Получено 22 июн 2014.
  85. ^ http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1144.1.short
  86. ^ а б Лян, Y; Шоу, AM; Boules, M; Бриоди, S; Робинсон, Дж; Оливерос, А; Blazar, E; Уильямс, К; и другие. (2008). «Антидепрессант-подобный фармакологический профиль нового ингибитора тройного обратного захвата, (1S, 2S) -3- (метиламино) -2- (нафталин-2-ил) -1-фенилпропан-1-ола (PRC200-SS)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 327 (2): 573–83. Дои:10.1124 / jpet.108.143610. PMID  18689611.
  87. ^ Fang, X .; Guo, L .; Jia, J .; Jin, G. Z .; Чжао, Б .; Zheng, Y. Y .; Li, J. Q .; Чжан, А .; Чжэнь, X.C. (2013). «SKF83959 - новый ингибитор тройного обратного захвата, который проявляет антидепрессивную активность». Acta Pharmacologica Sinica. 34 (9): 1149–55. Дои:10.1038 / aps.2013.66. ЧВК  4003162. PMID  23892272.
  88. ^ Тиан, JW; Цзян, WL; Чжун, Y; Meng, Q; Gai, Y; Чжу, HB; Хоу, Дж; Xing, Y; Ли, YX (2011). «Доклиническая фармакология TP1, нового мощного ингибитора тройного обратного захвата с антидепрессивными свойствами». Неврология. 196: 124–30. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2011.08.064. PMID  21925241.
  89. ^ а б c Кэрролл, FI (2003). "Обращение к награде Отделения медицинской химии 2002 года: переносчики моноаминов и опиоидные рецепторы. Цели для лечения зависимости". Журнал медицинской химии. 46 (10): 1775–94. Дои:10.1021 / jm030092d. PMID  12723940.
  90. ^ Андреасен, Джеспер Т .; Redrobe, Джон П .; Nielsen, Elsebet Ø .; Christensen, Jeppe K .; Olsen, Gunnar M .; Питерс, Дэн (2013). «Комбинированный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора α7 и ингибитор обратного захвата моноаминов, NS9775, представляет собой новый профиль с потенциальными преимуществами при эмоциональных и когнитивных расстройствах». Нейрофармакология. 73: 183–191. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.060. ISSN  0028-3908. PMID  23748055.
  91. ^ Fehske, C.J .; Leuner, K .; Мюллер, В. Э. (2009). «Экстракт гинкго билоба (EGb761®) влияет на моноаминергическую нейротрансмиссию через ингибирование захвата NE, но не на активность МАО после длительного лечения». Фармакологические исследования. 60 (1): 68–73. Дои:10.1016 / j.phrs.2009.02.012. PMID  19427589.
  92. ^ Stein, A.C .; Viana, A. F .; Müller, L.G .; Nunes, J.M .; Штольц, Э. Д .; Do Rego, J.C .; Костентин, Дж; фон Позер, Г. Л .; Ставки, С. М. (2012). «Улигинозин B, производное флороглюцина из Hypericum polyanthemum: новый многообещающий молекулярный образец для разработки антидепрессантов». Поведенческие исследования мозга. 228 (1): 66–73. Дои:10.1016 / j.bbr.2011.11.031. PMID  22155486.
  93. ^ Mechan, Annis O .; Фаулер, Энн; Зейферт, Николь; Ригер, Генри; Верле, Тина; Этева, Стефан; Висс, Адриан; Шюлер, Гёде; Коллетто, Бьяджо; Килперт, Клаус; Астон, Джеймс; Эллиот, Дж. Мартин; Горалчик, Регина; Мохаджери, М. Хасан (2010). «Ингибирование обратного захвата моноаминов и улучшение настроения определенного экстракта орегано». Британский журнал питания. 105 (8): 1150–1163. Дои:10.1017 / S0007114510004940. ISSN  0007-1145. PMID  21205415.
  94. ^ Сасаки, Кадзунори; Эль Омри, Абдельфаттех; Кондо, Синдзи; Хан, Джункю; Исода, Хироко (2013). «Полифенолы Rosmarinus officinalis обладают антидепрессивным действием за счет модуляции моноаминергических и холинергических функций». Поведенческие исследования мозга. 238: 86–94. Дои:10.1016 / j.bbr.2012.10.010. ISSN  0166-4328. PMID  23085339.
  95. ^ Цзинь, Цзэн-Лян; Гао, Нана; Чжоу, Дэн; Чи, Му-Ген; Ян, Сюэ-Мэй; Сюй, Цзян-Пин (2012). «Экстракты Fructus Akebiae, препарат, содержащий 90% активного ингредиента хедерагенина: серотонина, норэпинефрина и ингибитора обратного захвата дофамина». Фармакология, биохимия и поведение. 100 (3): 431–439. Дои:10.1016 / j.pbb.2011.10.001. ISSN  0091-3057. PMID  22005599.
  96. ^ Ярдли, Джон П .; Мужья, Г. Э. Моррис; Стек, Гэри; Бутч, Жаклин; Бикслер, Джеймс; Мойер, Джон А .; Muth, Эрик A .; Андре, Терренс; и другие. (1990). «Производные 2-фенил-2- (1-гидроксициклоалкил) этиламина: Синтез и антидепрессивная активность». Журнал медицинской химии. 33 (10): 2899–905. Дои:10.1021 / jm00172a035. PMID  1976813.
  97. ^ Гуха, М; Хейер, А; Цены; Bielenstein, M; Caccese, RG; Heathcote, DI; Симпсон, TR; Стонг, ДБ; Бодес, E (2011). «Оценка биомаркеров лекарственного поражения почек у яванских макак, получавших ингибитор тройного обратного захвата». Токсикологические науки. 120 (2): 269–83. Дои:10.1093 / toxsci / kfr013. PMID  21258088.
  98. ^ Козиковский, А.П .; Araldi, GL; Boja, J; Мейл, ВМ; Джонсон, КМ; Флиппен-Андерсон, JL; Джордж, C; Сайя, Э (1998). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация сильнодействующих ингибиторов DAT, лишенных тропанового скелета». Журнал медицинской химии. 41 (11): 1962–9. Дои:10,1021 / jm980028 +. PMID  9599245.
  99. ^ а б Wee, S; Кэрролл, FI; Вулвертон, WL (2006). «Сниженная скорость связывания переносчика дофамина in vivo связана с более низкой относительной усиливающей эффективностью стимуляторов». Нейропсихофармакология. 31 (2): 351–62. Дои:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  100. ^ Патент США 6395748
  101. ^ Патент США 6,376,673
  102. ^ WO 2004039778 
  103. ^ Патент США 7,560,562
  104. ^ https://www.youtube.com/watch?v=1ZCNaQFVkhs
  105. ^ Кэрролл, FI; Руньон, ИП; Abraham, P; Наварро, H; Кухар, MJ; Поллард, GT; Ховард, Дж. Л. (2004). «Связывание переносчика моноаминов, двигательная активность и свойства распознавания лекарств изомеров метилового эфира 3- (4-замещенного фенил) тропан-2-карбоновой кислоты». Журнал медицинской химии. 47 (25): 6401–9. Дои:10.1021 / jm0401311. PMID  15566309.
  106. ^ Злоупотребление, Национальный институт наркотиков. "Посещение отделения неотложной помощи наркологической больницы". www.drugabuse.gov. Получено 2016-04-04.
  107. ^ а б c Kimmel, HL; О'Коннор, Дж. А; Кэрролл, FI; Хауэлл, LL (2007). «Более быстрое начало действия и селективность переносчика дофамина позволяют прогнозировать стимулирующие и усиливающие эффекты аналогов кокаина у беличьих обезьян». Фармакология, биохимия и поведение. 86 (1): 45–54. Дои:10.1016 / j.pbb.2006.12.006. ЧВК  1850383. PMID  17258302.
  108. ^ а б Линдси, КП; Wilcox, KM; Вотав, младший; Гудман, ММ; Плиссон, К; Кэрролл, FI; Рис, KC; Хауэлл, LL (2004). «Влияние ингибиторов переносчика дофамина на самостоятельное введение кокаина у макак-резусов: взаимосвязь с занятостью переносчика, определяемая нейровизуализацией позитронно-эмиссионной томографии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 309 (3): 959–69. Дои:10.1124 / jpet.103.060293. PMID  14982963.
  109. ^ а б Ветулани, Дж. (2001). «Наркомания. Часть II. Нейробиология наркомании». Польский фармакологический журнал. 53 (4): 303–17. PMID  11990077.
  110. ^ Хауэлл, LL; Киммел, HL (2008). «Переносчики моноаминов и зависимость от психостимуляторов». Биохимическая фармакология. 75 (1): 196–217. Дои:10.1016 / j.bcp.2007.08.003. PMID  17825265.
  111. ^ Кооб Г.Ф .; Волков, Н.Д. (2010). «Нейросхема зависимости». Нейропсихофармакология. 35 (1): 217–38. Дои:10.1038 / npp.2009.110. ЧВК  2805560. PMID  19710631.
  112. ^ Baumann, MH; Кларк, РД; Вулвертон, Вашингтон; Wee, S; Blough, BE; Ротман, РБ (2011). «Эффекты аналогов амфетамина in vivo свидетельствуют о серотонинергическом ингибировании мезолимбической передачи дофамина у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 337 (1): 218–25. Дои:10.1124 / jpet.110.176271. ЧВК  3063744. PMID  21228061.
  113. ^ Ротман, РБ; Blough, BE; Бауманн, MH (2008). «Двойные высвобождающие дофамин / серотонин: потенциальные средства для лечения зависимости от стимуляторов». Экспериментальная и клиническая психофармакология. 16 (6): 458–74. Дои:10.1037 / a0014103. ЧВК  2683464. PMID  19086767.
  114. ^ Kimmel, HL; Манвич, Д.Ф .; Blough, BE; Негус, СС; Хауэлл, LL (2009). «Поведенческие и нейрохимические эффекты аналогов амфетамина, высвобождающих моноамины у беличьей обезьяны». Фармакология, биохимия и поведение. 94 (2): 278–84. Дои:10.1016 / j.pbb.2009.09.007. ЧВК  2763934. PMID  19766133.
  115. ^ Хауэлл, LL; Кэрролл, FI; Вотав, младший; Гудман, ММ; Киммел, HL (2007). «Влияние комбинированных ингибиторов переносчика дофамина и серотонина на самостоятельное введение кокаина у макак-резусов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 320 (2): 757–65. Дои:10.1124 / jpet.106.108324. PMID  17105829.
  116. ^ Ротман, РБ; Элмер, Г.И.; Шиппенберг, Т.С.; Ри, Вт; Бауманн, MH (1998). «Фентермин и фенфлурамин. Доклинические исследования на животных моделях кокаиновой зависимости». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 844 (1): 59–74. Bibcode:1998НЯСА.844 ... 59Р. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08222.x. PMID  9668665.
  117. ^ Wee, S; Ван, З; Ее; Чжоу, Дж; Козиковский, А.П .; Вулвертон, WL (2006). «Роль повышенной норадренергической нейротрансмиссии в самостоятельном введении лекарств». Наркотическая и алкогольная зависимость. 82 (2): 151–7. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  118. ^ Wee, S; Вулвертон, WL (2004). «Оценка усиливающих эффектов атомоксетина у обезьян: сравнение с метилфенидатом и дезипрамином». Наркотическая и алкогольная зависимость. 75 (3): 271–6. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  119. ^ Филлипс, К; Лук, А; Соор, Г.С.; Abraham, JR; Леонг, S; Бутани, Дж (2009). «Кардиотоксичность кокаина: обзор патофизиологии, патологии и вариантов лечения». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов. 9 (3): 177–96. Дои:10.1007 / bf03256574. PMID  19463023.
  120. ^ Хауэлл, LL; Уилкокс, К.М. (2001). "Переносчик дофамина и разработка кокаинового лекарства: самостоятельное введение лекарств нечеловеческим приматам". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 298 (1): 1–6. PMID  11408518.
  121. ^ Schoedel, KA; Meier, D; Чакраборти, Б; Манних, PM; Продавцы, EM (2010). «Субъективные и объективные эффекты нового тройного ингибитора обратного захвата тезофенсина у потребителей рекреационных стимуляторов». Клиническая фармакология и терапия. 88 (1): 69–78. Дои:10.1038 / clpt.2010.67. PMID  20520602.
  122. ^ Baumann, MH; Айестас-младший, Массачусетс; Partilla, JS; Раковина JR; Шульгин А.Т .; Дейли, П.Ф .; Брандт, SD; Ротман, РБ; и другие. (2012). «Созданные аналоги меткатинона, мефедрон и метилон, являются субстратами для переносчиков моноаминов в ткани мозга». Нейропсихофармакология. 37 (5): 1192–203. Дои:10.1038 / npp.2011.304. ЧВК  3306880. PMID  22169943.
  123. ^ а б c d е Лопес-Муньос, Ф; Аламо, К. (2009). «Моноаминергическая нейротрансмиссия: история открытия антидепрессантов с 1950-х годов до наших дней». Текущий фармацевтический дизайн. 15 (14): 1563–86. Дои:10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  124. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 14: Нейрофармакология нервных систем и заболеваний». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 355–360. ISBN  9780071481274. Подобные фармакологические наблюдения привели к простой гипотезе: депрессия является результатом неадекватной нейротрансмиссии моноаминов, а клинически эффективные антидепрессанты работают за счет увеличения доступности моноаминов. Тем не менее, эта гипотеза не смогла объяснить наблюдение, что необходимы недели лечения антидепрессантами, прежде чем клиническая эффективность станет очевидной, несмотря на тот факт, что ингибирующие действия этих агентов - будь то в отношении обратного захвата или моноаминоксидазы - проявляются немедленно. Эта задержка терапевтического эффекта в конечном итоге привела исследователей к предположению, что долгосрочная адаптация функции мозга, а не увеличение синаптического норадреналина и серотонина как таковых, скорее всего, лежит в основе терапевтических эффектов антидепрессантов. Следовательно, центр исследований антидепрессантов сместился с изучения их непосредственных эффектов на изучение эффектов, которые развиваются более медленно. Анатомическая направленность исследований антидепрессантов также изменилась. Хотя моноаминовые синапсы считаются непосредственными мишенями антидепрессантов, больше внимания уделяется нейронам-мишеням моноаминов, где хронические изменения моноаминергических входов, вызванные антидепрессантами, предположительно приводят к длительным адаптациям, которые лежат в основе эффективного лечения депрессии. Идентификация молекулярных и клеточных адаптаций, которые происходят в ответ на антидепрессанты, а также расположение клеток и цепей, в которых они происходят, являются главными целями, которыми руководствуются текущие исследования. Работа, описанная в начале главы о цепях регуляции настроения, которые включают, например, субгенуальную поясную извилину, представляет собой значительный прогресс по сравнению с узким фокусом на функции моноаминовых нейронов. ...
    Задержка в несколько недель до начала терапевтического действия антидепрессантов способствует ухудшению состояния и клиническому риску у людей с тяжелой депрессией. В поисках методов лечения с более быстрым началом действия были предприняты большие усилия, чтобы попытаться понять задержку эффективности существующих антидепрессантов. Все современные идеи постулируют, что вызванное антидепрессантом увеличение концентрации синаптических моноаминов вызывает медленно накапливающиеся адаптивные изменения в целевых нейронах. Возникли два широких класса теорий: (1) изменения в фосфорилировании белков, экспрессии генов и трансляции белков происходят в нейронах-мишенях, которые в конечном итоге изменяют синаптическую структуру или функцию таким образом, чтобы облегчить симптомы; и (2) нейрогенез, индуцированный антидепрессантами в гиппокампе, и включение этих новых нейронов в функциональные цепи является необходимым этапом терапевтического ответа. Однако, прежде чем рассматривать конкретные гипотезы, важно обсудить препятствия на пути соотнесения исследований на животных моделях с депрессией человека.
  125. ^ Baumeister, AA; Хокинс, М.Ф .; Узелац, С.М. (2003). «Миф о депрессии, вызванной резерпином: роль в историческом развитии гипотезы моноаминов». Журнал истории неврологии. 12 (2): 207–20. Дои:10.1076 / jhin.12.2.207.15535. PMID  12953623.
  126. ^ Lingjaerde, O (1963). «Тетрабеназин (Нитоман) в лечении психозов. С обсуждением центрального механизма действия тетрабеназина и резерпина». Acta Psychiatrica Scandinavica. 39: SUPPL170: 1–109. Дои:10.1111 / j.1600-0447.1963.tb07906.x. PMID  14081399.
  127. ^ а б c d е Слэттери, Д.А. Хадсон, Алабама; Натт, DJ (2004). «Приглашенный обзор: эволюция антидепрессивных механизмов». Фундаментальная и клиническая фармакология. 18 (1): 1–21. Дои:10.1111 / j.1472-8206.2004.00195.x. PMID  14748749.
  128. ^ Шильдкраут, Дж. Дж. (1965). «Катехоламиновая гипотеза аффективных расстройств: обзор подтверждающих данных». Американский журнал психиатрии. 122 (5): 509–22. Дои:10.1176 / ajp.122.5.509. PMID  5319766.
  129. ^ http://www.fa.hms.harvard.edu/about-our-faculty/memorial-minutes/s/joseph-j-schildkraut/
  130. ^ Вонг, Д.Т.; Перри, кВт; Баймастер, ФП (2005). «История болезни: открытие гидрохлорида флуоксетина (прозак)». Обзоры природы Drug Discovery. 4 (9): 764–74. Дои:10.1038 / nrd1821. PMID  16121130.
  131. ^ http://www.healyprozac.com/Book/Introduction.pdf
  132. ^ а б Мольтцен, EK; Банг-Андерсен, Б. (2006). «Ингибиторы обратного захвата серотонина: краеугольный камень в лечении депрессии на протяжении полувека - исследование медицинской химии». Актуальные темы медицинской химии. 6 (17): 1801–23. Дои:10.2174/156802606778249810. PMID  17017959.
  133. ^ Миллер, HL; Дельгадо, Польша; Саломон, РМ; Берман, Р; Кристал, JH; Heninger, GR; Чарни, Д.С. (1996). «Клинические и биохимические эффекты истощения катехоламинов на индуцированную антидепрессантами ремиссию депрессии». Архив общей психиатрии. 53 (2): 117–28. Дои:10.1001 / archpsyc.1996.01830020031005. PMID  8629887.
  134. ^ Roiser, JP; Маклин, А; Огилви, AD; Блэквелл, AD; Бамбер, диджей; Гудьер, я; Джонс, ПБ; Саакян, Би Джей (2005). «Субъективные и когнитивные эффекты острого истощения фенилаланина и тирозина у пациентов, выздоровевших после депрессии». Нейропсихофармакология. 30 (4): 775–85. Дои:10.1038 / sj.npp.1300659. ЧВК  2631648. PMID  15688090.
  135. ^ Шопсин, Б; Гершон, S; Гольдштейн, М; Фридман, Э; Вилк, S (1975). «Использование ингибиторов синтеза в определении роли биогенных аминов во время лечения имипрамином у пациентов с депрессией». Психофармакологические коммуникации. 1 (2): 239–49. PMID  131359.
  136. ^ Кастрен, Э (2005). «Это химия настроения?». Обзоры природы Неврология. 6 (3): 241–6. Дои:10.1038 / номер 1629. PMID  15738959.
  137. ^ Nutt, D; Demyttenaere, K; Янка, З; Aarre, T; Бурин, М; Канонико, Польша; Карраско, JL; Шталь, С (2007). «Другое лицо депрессии, снижение положительного аффекта: роль катехоламинов в причинно-следственной связи и лечении». Журнал психофармакологии (Оксфорд, Англия). 21 (5): 461–71. Дои:10.1177/0269881106069938. PMID  17050654.
  138. ^ Nestler, EJ; Карлезон-младший, Вашингтон (2006). «Схема вознаграждения мезолимбического допамина при депрессии». Биологическая психиатрия. 59 (12): 1151–9. Дои:10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. PMID  16566899.
  139. ^ Папакостас, Г.И.; Натт, диджей; Халлетт, Луизиана; Tucker, VL; Кришен, А; Фава, М. (2006). «Разрешение сонливости и утомляемости при большом депрессивном расстройстве: сравнение бупропиона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». Биологическая психиатрия. 60 (12): 1350–5. Дои:10.1016 / j.biopsych.2006.06.015. PMID  16934768.
  140. ^ Макдональд, ВМ; Ричард, IH; Делонг, MR (2003). «Распространенность, этиология и лечение депрессии при болезни Паркинсона». Биологическая психиатрия. 54 (3): 363–75. Дои:10.1016 / S0006-3223 (03) 00530-4. PMID  12893111.
  141. ^ Коэн, BM; Карлезон-младший, Вашингтон (2007). «Не могу насытиться этим дофамином». Американский журнал психиатрии. 164 (4): 543–6. Дои:10.1176 / appi.ajp.164.4.543. PMID  17403963.
  142. ^ Орр, К; Тейлор, Д. (2007). «Психостимуляторы в лечении депрессии: обзор доказательств». Препараты ЦНС. 21 (3): 239–57. Дои:10.2165/00023210-200721030-00004. PMID  17338594.
  143. ^ Candy, M; Джонс, L; Уильямс, Р. Тукман, А; Кинг, М. (2008). Кэнди, Бриджит (ред.). «Психостимуляторы от депрессии». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD006722. Дои:10.1002 / 14651858.CD006722.pub2. PMID  18425966.
  144. ^ Nieoullon, А (2002). «Дофамин и регуляция познания и внимания». Прогресс в нейробиологии. 67 (1): 53–83. Дои:10.1016 / S0301-0082 (02) 00011-4. PMID  12126656.
  145. ^ Делль'Оссо, B; Палаццо, МС; Oldani, L; Альтамура, AC (2011). «Норадренергическое действие при лечении антидепрессантами: фармакологические и клинические аспекты». ЦНС нейробиология и терапия. 17 (6): 723–32. Дои:10.1111 / j.1755-5949.2010.00217.x. ЧВК  6493872. PMID  21155988.
  146. ^ Николс, Делавэр; Николс, CD (2008). «Рецепторы серотонина». Химические обзоры. 108 (5): 1614–41. Дои:10.1021 / cr078224o. PMID  18476671.
  147. ^ Бертон, О; Нестлер, EJ (2006). «Новые подходы к открытию антидепрессантов: помимо моноаминов». Обзоры природы Неврология. 7 (2): 137–51. Дои:10.1038 / номер 1846. PMID  16429123.
  148. ^ Блиер, П. (2003). «Фармакология предполагаемых ранних антидепрессивных стратегий». Европейская нейропсихофармакология. 13 (2): 57–66. Дои:10.1016 / S0924-977X (02) 00173-6. PMID  12650947.
  149. ^ Папакостас, Г.И.; Thase, ME; Фава, М; Nelson, JC; Шелтон, RC (2007). «Являются ли антидепрессанты, сочетающие серотонинергический и норадренергический механизмы действия, более эффективными, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при лечении большого депрессивного расстройства? Метаанализ исследований новых агентов». Биологическая психиатрия. 62 (11): 1217–27. Дои:10.1016 / j.biopsych.2007.03.027. PMID  17588546.
  150. ^ Бан, Т.А. (2001). «Фармакотерапия депрессии: исторический анализ». Журнал нейронной передачи. 108 (6): 707–16. Дои:10.1007 / s007020170047. PMID  11478422.
  151. ^ Прескорн, SH (2010). «Разработка лекарств для ЦНС: Часть II: успехи с 1960-х по 1990-е годы». Журнал психиатрической практики. 16 (6): 413–5. Дои:10.1097 / 01.pra.0000390760.12204.99. PMID  21107146.
  152. ^ а б c d Дейл, Елена; Банг-Андерсен, Бенни; Санчес, Конни (2015). «Новые механизмы и методы лечения депрессии помимо СИОЗС и ИОЗСН». Биохимическая фармакология. 95 (2): 81–97. Дои:10.1016 / j.bcp.2015.03.011. ISSN  0006-2952. PMID  25813654.

внешняя ссылка