Halostachine - Halostachine

Halostachine
Halostachine.svg
Имена
Название ИЮПАК
2- (Метиламино) -1-фенилэтанол
Другие имена
N-Метилфенилэтаноламин; 1-гидрокси-1-фенил-2-метиламиноэтан; α- (Метиламинометил) бензиловый спирт; 2-метиламино-1-фенилэтанол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
  • 913 (рацемат)
UNII
Характеристики
C9ЧАС13NО
Молярная масса151.209 г · моль−1
ВнешностьБесцветное твердое вещество
Температура плавления От 43 до 45 ° C (от 109 до 113 ° F; от 316 до 318 K) (R- или S-энантиомер); 75–76 ° C (рацемат)
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Halostachine (также известен как N-метилфенилэтаноламин) это натуральный продукт, алкалоид впервые выделен из азиатского кустарника Halostachys caspica (синоним Halostachys belangeriana), а структурно β-гидрокси-фенэтиламин (а фенилэтаноламин ) связанные со своим более известным "родителем" биогенный амин, фенилэтаноламин, в адренергический препарат, средство, медикамент синефрин, и к алкалоиду эфедрин. Фармакологические свойства галостахина имеют некоторое сходство со свойствами этих структурно родственных соединений, и Halostachys caspica экстракты были включены в состав некоторых безрецептурных пищевых добавок,[1] но галостахин никогда не разрабатывался как лекарство, отпускаемое по рецепту. Хотя в природе встречается как одиночный стереоизомер, галостахин чаще доступен в виде синтетического продукта в виде его рацемат (Смотри ниже). На вид это бесцветное твердое вещество.

Вхождение

Встречающийся в природе галостахин был впервые обнаружен Сырневой в галофитный растение Halostachys caspica (теперь классифицируется как Halostachys belangeriana[2]) (семейство Amaranthaceae).[3] Первоначально предложенная ошибочная структура этого соединения была впоследствии исправлена ​​Меньшиковым и Рубинштейном.[4]

Halostachine был также выделен из райграса многолетнего, Lolium perenne и из овсяницы высокой, Festuca arundinacea.[5][6]

Наличие N-метилфенилэтаноламин в мозге крысы был подразумевается экспериментами, описанными Сааведрой и Аксельродом.[7]

Химия

Синтез

Несколько синтезов рацемических N-метилфенилэтаноламин были опубликованы на протяжении многих лет. Об синтезе с использованием «классической» методологии сообщили Дерден и его сотрудники, начиная с ацетофенон. Метильная группа ацетофенона бромирована бром давать α-бромацетофенон, который затем реагировал с N-метилбензиламин с образованием аминокетона. Аминокетон был восстановлен литийалюминийгидрид к соответствующему аминоспирту, а N-бензильная группа окончательно удалена каталитическое гидрирование используя палладий на угольном катализаторе.[8]

Другой синтез, благодаря Нордландеру и его сотрудникам, начался с Friedel-Crafts ацилирование бензола N- (трифторацетил) глицилхлорид в присутствии хлорид алюминия. Результирующий N- (трифторацетил) -α-аминоацетофенон затем был N-метилированный метилиодид и карбонат калия, и продукт окончательно превратился в рацемический N-метилфенилэтаноламин посредством борогидрид натрия в этиловый спирт.[9]

Эффективный, стереоспецифический о синтезе галостахина сообщили Зандберген и его сотрудники: (р) - (+) - α-гидроксибензолацетонитрил был первым О-защищены 2-метоксипропеном. Затем продукт обрабатывали ДИБАЛ, а неизолированные я добываю затем обрабатывается последовательно с бромид аммония и метиламин чтобы произвести «трансмилизацию». Результирующий N-метилимин был преобразован в (р) - (-) - α - [(метиламино) метил] бензолметанол (т.е. (р) - (-) - галостачина) с борогидрид натрия.[10]

Характеристики

Химически, N-метилфениэтаноламин является ароматный соединение, амин, и алкоголь. Аминогруппа делает это соединение слабая база, способный реагировать с кислотами с образованием солей.

Одна поваренная соль N-метилфенилэтаноламин представляет собой (рацемический) гидрохлорид, C9ЧАС13NO.HCl, т.пл. 103-104 ° С.[8]

В pKа из N-метилфенилэтаноламина гидрохлорида, при 25 ° C и концентрации 10 мМ составляет 9,29.[11]

Наличие гидроксигруппы на бензиловый C из N-метилфенилэтаноламина молекула создает хиральный центр, поэтому соединение существует в виде двух энантиомеры, d- и l-N-метилфенилэтаноламин, или как рацемическая смесь, d, l- N-метилфенилэтаноламин. В правовращающий изомер соответствует S-конфигурация, а левовращающий изомер к R-конфигурация.[12][13]

В N-метилфенилэтаноламин, выделенный из Halostachys caspica, названный алкалоидом «галостахин», оказался левовращающим энантиомером: Halostachine.svg

Галостачин имеет температуру плавления 43-45 ° C и [α]D = - 47,03 °; гидрохлоридная соль этого энантиомера имеет т.пл. 113-114 ° С и [α]D = - 52,21 °. В разрешающая способность рацемических N-метилфенилэтаноламин, посредством его тартрат соли, дали энантиомеры с конкретные вращения из [α]D = - 52,46 ° и + 52,78 °.[4][14]

Фармакология

Первое фармакологическое исследование синтетического рацемического N-метилфенилэтаноламин (называемый этими авторами «метилфенилэтаноламин») был проведен Баргером и Дейлом, которые обнаружили, что это прессор, с активностью, аналогичной фенилэтаноламин и β-фенилэтиламин в препарате для кошек.[15] Впоследствии это соединение (все еще в форме его рацемата) было более тщательно изучено Ченом и сотрудниками, которые подтвердили его прессорную активность, но отметили, что оно примерно вдвое слабее фенилэтаноламина после внутривенного введения. введение в препарат кошке: общая доза 5 х 10−6 M (или ~ 1 мг соли HCl) вызывал максимальное повышение артериального давления на 26 мм рт. Дополнительные эксперименты этих исследователей показали, что рацемический N-метилфенилэтаноламин также вызывает мидриаз в глаз кролика (закапывание капли раствора 0,05 М / л, дающее примерно в 5 раз большее расширение, чем та же доза фенилэтаноламина), ингибирование изолированных полосок кишечника кролика и сокращение изолированной матки морской свинки. Также препарат оказывал вяжущее действие на слизистую носа.[16]

У человека пероральная доза 50 мг не повлияла на кровяное давление.[16]

Более поздние исследования Лэндса и Гранта о влиянии рацемических N-метилфенилэтаноламин (идентифицированный кодами компании Sterling-Winthrop "WIN 5529" или "WIN 5529-2") на артериальное давление у интактных собак показал результаты, аналогичные результатам, полученным Chen et al .: 0,41 мг / кг препарата, учитывая iv, вызвал повышение артериального давления на 38 мм рт. ст. на 3–10 минут. Этот эффект был описан как ~ 1/200-кратный эффект, производимый той же дозой адреналина (или ~ 1/250-кратный по сравнению с коренной зуб основе).[17][18]

У овец галостахин вызывал лишь небольшой мидриаз при дозе 30 мг / кг внутривенно и «возбуждение» при дозе 100 мг / кг; У морских свинок дозы 30 мг / кг, внутрибрюшинно, вызывали беспокойство продолжительностью около 1/2 часа, но 100 мг / кг, внутрибрюшинно, вызывали возбуждение, мидриаз, слюноотделение, пилоэрекцию, мышечный тремор и учащение сердцебиения и дыхания возвращение к норме через 1 / 2–2 часа.[5]

Более свежие исследования N-метилфенилэтаноламин (предположительно как рацемат) Шеннон и его сотрудники подтвердили и расширили более ранние исследования. Было обнаружено, что внутривенное введение препарата собакам в дозах ~ 6-18 мг / кг вызывает значительный мидриаз (увеличение диаметра зрачка на 100% в результате приема дозы 17,5 мг / кг), причем эффект несколько больше ( ~ 1,3 x), чем при тех же дозах фенилэтаноламина. N-Метилфенилэтаноламин также вызывает снижение частоты сердечных сокращений, которое обратно пропорционально дозе (т.е. брадикардия ), который был количественно меньше, чем продуцируемый такими же дозами фенилэтаноламина. Лекарственное средство вызывает снижение температуры тела, которое также обратно пропорционально дозе и меньше, чем у тех же доз фенилэтаноламина. Дополнительные симптомы, которые наблюдались, включали обильное слюноотделение и пилоэрекция, хотя, в отличие от фенилэтаноламина, N-метилфенилэтаноламин не вызывает стереотипных или быстрых движений глаз. Эти результаты заставили авторов предположить, что N-метилфенилэтаноламин действовал как на α, так и на β адренорецепторы.[19]

Используя β2 адренергический рецептор препарат, полученный из трансфицированный HEK 293 клетки, Лиаппаки и сотрудники[20] обнаружил, что в дикого типа рецепторы, рацемические N-метилфенилэтаноламин (называемый этими авторами «галостахином») имел ~ 1/120 х сродство к адреналину в экспериментах по конкуренции с 3[ЧАС]-CGP-12177, и, следовательно, был примерно в 3 раза сильнее, чем фенилэтаноламин сам.[21] Измерения лагерь накопление в интактных трансфицированных клетках HEK 293 после обработки EEDQ чтобы инактивировать 98-99% рецепторов, показал, что «галостахин» был примерно на 19% эффективнее адреналина в максимальном стимулировании накопления цАМФ в рецепторах дикого типа. Таким образом, «Галосташин» интерпретировался как имеющий частичный агонист свойства в β2 рецепторы.[20]

Фармакодинамика

Фармакокинетика N-метилфенилэтаноламин после внутривенного введения введение собакам, были изучены Шенноном и его сотрудниками, которые обнаружили, что препарат следует «двухкомпонентной модели» с T1/2(α) ≃ 9,7 минут и T1/2(β) ≃ 56,4 минуты; "период полураспада в плазме" N-метилфенилэтаноламин, следовательно, составлял около 1 часа.[19]

Биохимия

В тканях животных N-метилфенилэтаноламин образуется под действием фермент фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (PNMT), впервые выделенный из обезьяны надпочечники к Юлиус Аксельрод, на фенилэтаноламин.[7][22]

Действия моноаминоксидазы МАО-А и МАО-Б из мозга крысы митохондрии на N-метилфенилэтаноламин были охарактеризованы Осаму и сотрудниками, которые обнаружили, что при концентрации 10 мкМ это соединение (стереохимическая идентичность не указана) было специфическим субстратом для МАО-B, ​​но при 100 мкМ и 1000 мкМ оно стало субстратом для обоих МАО-А и МАО-Б. Эти исследователи сообщили о кинетических константах: Kм = 27,7 мкМ; VМаксимум = 3,67 нМ / мг белка / 30 мин (высокое сродство), а Kм = 143 мкМ; VМаксимум = 7,87 нМ / мг белка / 30 мин (низкое сродство).[23]

Токсичность

LD50 из N-метилфенилэтаноламин у мышей составляет 44 мг / кг, в / в и ~ 140 мг / кг, в / в. (рацемический; соль HCl);[18] в более ранней статье того же года Лэндс отмечает приблизительную LD50 490 мг / кг (мышь, внутрибрюшинно) для того, что якобы является тем же препаратом, но кодируется как «WIN 5529», а не «WIN 5529-2».[17]

Минимальная летальная доза рацемата для кроликов, в / в, составляет 100 мг / кг.[16]

Исследования, проведенные для определения того, может ли галостахин быть ответственным за «шатание райграса» в Австралии, включали введение доз до 100 мг / кг, внутривенно, овцам и 100 мг / кг, внутрибрюшинно, морским свинкам без каких-либо указаний. летальности. Хотя очевидно адренергические эффекты были очевидны у морских свинок (см. «Фармакология» выше), исследователи пришли к выводу, что галостахин вряд ли может быть причиной синдрома «шатания».[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ [1]
  2. ^ http://www.theplantlist.org/tpl/record/kew-2838829
  3. ^ Ю. И. Сырнева (1941). «Фармакология нового алкалоида галостачина». Фармакология и токсикология 4 45-51.
  4. ^ а б Г. П. Меньшиков, М. М. Рубинштейн (1943). J. Gen. Chem. (СССР) 13 801.
  5. ^ а б c А. Дж. Осен, К. С. Дж. Калвенор, Э. П. Финни, А. В. Келлок и Л. В. Смит (1969). «Алкалоиды как возможная причина шатания райграса у пастбищного скота». Aust. J. Agric. Res. 20 71-86.
  6. ^ Л. П. Буш и Дж. А. Д. Джеффрис (1975). «Выделение и разделение алкалоидов овсяницы и райграса». J. Chrom. 111 165-170.
  7. ^ а б Дж. М. Сааведра и Дж. Аксельрод (1973). «Демонстрация и распределение фенилэтаноламина в головном мозге и других тканях». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 70 769-772.
  8. ^ а б Д. А. Дерден, А. В. Хуорио и Б. А. Дэвис (1980). «Тонкослойное хроматографическое и масс-спектрометрическое определение с высоким разрешением β-гидроксифенилэтиламинов в тканях как дансилацетильных производных». Анальный. Chem. 52 1815-1820.
  9. ^ Дж. Э. Нордландер, М. Дж. Пейн, Ф. Г. Ньороге, М. А. Балк, Г. Д. Лайкос и В. М. Вишванат (1984). «Ацилирование Фриделя-Крафтса хлорангидридами N- (трифторацетил) -α-аминокислот. Применение для получения β-арилалкиламинов и 3-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов». J. Org. Chem. 49 4107–4111.
  10. ^ П. Зандберген, A.M.C.H. ван ден Невендийк, Дж. Брюсси, А. ван дер Ген и К. Г. Круз (1992). «Однорядный синтез N-замещенных β-этаноламинов из циангидринов». Тетраэдр 48 3977-3982.
  11. ^ Дж. Армстронг и Р. Б. Барлоу (1976). «Ионизация фенольных аминов, включая апоморфин, дофамин и катехоламины, а также оценка констант цвиттериона». Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  12. ^ Дж. Дж. Лайл (1960). «Исследования вращательной дисперсии. I. Аралкиламины и спирты». J. Org. Chem. 25 1779–1784.
  13. ^ Р. Лукес, В. Динстберова, Дж. Ковар и К. Блаха (1961). "Uber die Konfiguration Stickstoffhaltiger Verbindungen. XII. Конфигурация (-) - Halostachins." Coll. Чешский. Chem. Comm. 26 466.
  14. ^ Г. П. Меньшиков, Г. М. Бородина (1947). J. Gen. Chem. (СССР) 17 1569.
  15. ^ Г. Баргер и Х. Х. Дейл (1910) «Химическая структура и симпатомиметическое действие аминов». J. Physiol. 41 19-59.
  16. ^ а б c К. К. Чен, С.-К. Ву и Э. Хенриксен (1929). «Взаимосвязь между фармакологическим действием и химическим строением и конфигурацией оптических изомеров эфедрина и родственных соединений». J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 363-400.
  17. ^ а б А. М. Ландс (1952). «Сердечно-сосудистые действия 1- (3-аминофенил) -2-аминоэтанола и родственных соединений». J. Pharmacol. Exp. Ther. 104 474-477.
  18. ^ а б А. М. Лэндс и Дж. И. Грант (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 341-345.
  19. ^ а б Х. Э. Шеннон, Э. Дж. Кон и Д. Юсефнеджад (1981). «Физиологические эффекты и кинетика плазмы фенилэтаноламина и его N-метилового гомолога у собак». J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379-385.
  20. ^ а б Г. Лиапакис, В. К. Чан, М. Пападокостаки и Дж. А. Явич (2004). «Синергетический вклад функциональных групп адреналина в его сродство и эффективность при β2 адренергический рецептор ". Мол. Pharmacol. 65 1181-1190.
  21. ^ Считается антагонистом β1 и β2 рецепторов, и агонист β3 рецепторы.
  22. ^ Дж. Аксельрод (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы». J. Biol. Chem. 237 1657-1660.
  23. ^ С. Осаму, О. Масакадзу и К. Ёсинао (1980). «Характеристика N-метилфенилэтиламина и N-метилфенилэтаноламина в качестве субстратов для моноаминоксидазы типа A и типа B». Biochem. Pharmacol. 29 2663-2667.