N-Метилтирамин - Википедия - N-Methyltyramine

Не путать с другими метилтирамины.
N-Метилтирамин
Methyltyramine.svg
N-Methyltyramine.png
Имена
Название ИЮПАК
4- [2- (метиламино) этил] фенол
Другие имена
Метил-4-тирамин; 4-гидрокси-N-метилфенэтиламин; п- (2-Метиламиноэтил) фенол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.006.120 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C9ЧАС13NО
Молярная масса151.209 г · моль−1
Внешностьбесцветное кристаллическое твердое вещество
Плотность1,03 г / мл
Температура плавления От 130 до 131 ° C (от 266 до 268 ° F, от 403 до 404 K)
Точка кипения 271 ° C (520 ° F, 544 K) (183-185 ° C при 9 мм; 135 ° C при 0,05 мм)
умеренно растворим в воде
Опасности
точка возгорания 120 ° С (248 ° F, 393 К)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

N-Метилтирамин (NMT), также известный как 4-гидрокси-N-метилфенэтиламин, это человек след амина[1][2] и естественный фенэтиламин алкалоид встречается во множестве растений.[3] Как следует из названия, это N-метиловый аналог тирамин, что является известным биогенный следы амина, с которым NMT обладает многими фармакологическими свойствами. Биосинтетически NMT производится N-метилирование тирамина под действием фермента фенилэтаноламин N-метилтрансфераза в людях[1][2] и тирамин N-метилтрансфераза в растениях.[4]

Вхождение

N-метилтирамин, по-видимому, довольно широко распространен в растениях.[3][5]

NMT был выделен в виде натуральный продукт впервые, от прорастания ячмень Корни, Кирквуд и Мэрион в 1950 году. Эти химики обнаружили, что из 600 г ячменя после прорастания и 10-дневного роста было получено 168 мг N-метилтирамина.[6] Начиная с ячменя, путем его преобразования солод, широко используется в производстве пиво, пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на наличие NMT. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года,[7] Поочароен сообщил, что пиво содержит ~ 5-8 мг / л NMT.[8] Содержание NMT в различных солодах и фракциях солода было тщательно изучено самим Пучароеном, который также предоставил хороший обзор соответствующей литературы вплоть до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию NMT в необработанном ячмене.[9] ~ 5 мкг / г; в зеленом солоде (т. е. ячмень, который вымачивали в воде в течение 2 дней, а затем проращивали в течение 4 дней), средняя концентрация составляла ~ 21 мкг / г, а в обожженных в печи солодах (т.е. 2 дня) средняя концентрация составила ~ 27 мкг / г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание не более 1530 мкг / г, тогда как средний уровень в обожженных в печи корнях солода составлял ~ 1960 мкг / г.[8]

Исследования Акация виды показали наличие значительных уровней NMT в их листьях: ~ 240-1240 частей на миллион (или мкг / г) в А. ригидула[10] и ~ 190-750 частей на миллион в А. берландиери.[11] Семена A. schweinfurthii дает 440 мкг / г НМТ.[12]

NMT находится в Горький апельсин, Citrus aurantiumСообщалось о концентрации ~ 180 мкг / г экстракта, полученного из спелых фруктов, хотя метод, которым был приготовлен этот экстракт, не очень четко описан.[13]

Изображение выше содержит интерактивные ссылки
N-Метилтирамин производится из параграф-тирамин к фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (PNMT) в человеческом мозгу.[1][2]

Химия

Синтез

NMT был синтезирован несколькими способами. Одним из самых ранних синтезов является синтез, описанный Уолполом, который выполнил его с помощью следующей последовательности этапов: (i) ацетилирование 4-метоксифенэтиламин с уксусным ангидридом; (ii) метилирование амида с использованием Na / метилиодид; (iii) расщепление метилового эфира до фенола с использованием HI; (iv) гидролиз N-ацетильной группы водной HCl. Уолпол также описал альтернативную, но аналогичную последовательность реакций, приводящих к NMT, начиная с превращения 4-метоксифенэтиламина в его бензолсульфонамид, который затем N-метилировали и снимали защиту.[15]

Другой метод получения NMT был предложен Корти, который получил его термическим декарбоксилированием N-метилтирозин (ратанхин), путем нагревания аминокислоты в флуорен при 250 ° С. Хотя N-метилтирозин встречается в природе, он был образован путем метилирования тирозин с использованием диметилсульфата.[16]

NMT также был произведен Кирквудом и Марион, исходя из 4-метоксифенэтиламина, но сначала он был преобразован в я добываю бензальдегидом с последующим метилированием диметилсульфат; продукт превращали в N-метил-4-метоксифенэтиламин и, наконец, де-O-метилировали HBr с получением N-метилтирамина.[6]

Поваренная соль

N-метилтирамина гидрохлорид, C9ЧАС13NO.HCl: т.пл. 148,5 ° С; хорошо растворим в воде и этаноле.[15]

Гидрооксалат N-метилтирамина, C9ЧАС13NO.C2ЧАС2О4: m.p. 250 ° С; очень плохо растворяется в воде.[15]

Основность

Очевидное (см. Обсуждение в исходной статье) pKаs для протонированного N-метилтирамина составляют 9,76 (фенольный H) и 10,71 (аммонийный H).[17]

Фармакология

NMT - это прессор, с активностью 1/140 × адреналин.[18]На основе экспериментов на собаках Хьорт описал NMT как «очень хороший прессорный агент»: повышение артериального давления на> 130 мм и продолжительность ~ 5 минут было произведено путем инъекции 1-2,5 мкМ растворов соли HCl в собаки весом ~ 10 кг.[19]Прессорный ответ, который подавлялся предварительной обработкой Резерпин, о введении НМТ козам сообщил Кэмп.[20]

Подкожное введение 10 мг / кг HCl соли NMT мышам увеличивало высвобождение норэпинефрин (NE) от сердца на 36% по сравнению с контролем, измеренным через 2 часа. Для сравнения, такая же доза тирамин гидрохлорид вызывал высвобождение NE на 50% по сравнению с контролем в этом анализе.[21] Качественно подобное снижение содержания NE в сердце крысы после обработки NMT наблюдал Кэмп.[20]

Не вдаваясь в подробности экспериментов, Evans et al. сообщили, что NMT повышает кровяное давление у крыс, ингибирует электрически индуцированные сокращения подвздошной кишки морской свинки, расслабляет ацетилхолин -стимулированный тон изолированной морской свинки трахеи мышцы и увеличили скорость и сократительную силу изолированного предсердия морской свинки. Влияние на артериальное давление было конкурентно-антагонистическим путем: гуанетидин, а действие на изолированное предсердие ингибировалось дезипрамин. Хотя дозы не вводились, NMT был описан как эквивалентный тирамину во всех тканях. Также было отмечено, что обработка NMT вызвала мигрень головные боли у одного из исследователей.[12]

NMT оказался мощным стимулятором гастрин выпуск у крысы с [[ED50]] ~ 10 мкг / кг.[22] Эти исследователи использовали процедуру выделения на основе биологических анализов, чтобы показать, что NMT является составной частью пива, которая отвечает за усиленное высвобождение гастрина, что, в свою очередь, повышает Желудочный сок секреция. В целях сравнения они также протестировали тирамин и N, N-диметилтирамин (горденин ) в своем анализе, обнаружив, что 83 нМ / кг (что соответствует 12,5 мкг / кг NMT) каждого соединения увеличивают высвобождение гастрина на ~ 58% для NMT, ~ 24% для тирамина и ~ 60% для горденина.

Чтобы проверить показания более ранних исследований о том, что, как и сам тирамин, NMT оказывает большинство своих фармакологических эффектов, стимулируя норэпинефрин (NE), Кода и его сотрудники исследовали действие NMT на α2 адренорецепторы, которые участвуют в регуляции NE. Эти исследователи обнаружили, что NMT конкурирует со связыванием [3ЧАС]-п-аминоклонидин к α2 рецепторы из мозга крысы с IC50 ~ 5,5 х 10−6M. Как и другие α2 антагонисты, NMT, при i.p. дозы 20 или 100 мг / кг также ингибируют повышенная подвижность индуцируется у мышей (-) -скополамин дозозависимым образом. Те же дозы NMT в отсутствие скополамина не оказали значительного воздействия на локомотор активность у мышей.[23]

Поскольку NMT является одним из компонентов горького апельсина, Citrus aurantium, Меркадер и его сотрудники изучили его влияние на липолиз, обнаружив, что это подавленный липолиз у крыс. NMT (вместе с тирамином) также не стимулировал липолиз у человека. адипоциты в концентрации 10 мкг / мл (т.е. ~ 66 мкМ / л); даже при ≥ 100 мкг / мл NMT и тирамин вызывали только 20% липолиза, производимого стандартным препаратом сравнения, изопреналин.[24]

NMT - это конкурентный субстрат для МАО.[25]

Известно, что это стимулятор панкреатический секрет у крыс.[26]

NMT оказался агонист из TAAR1, как и его исходное соединение тирамин.[27] ЕК50 NMT на рецепторе TAAR1 человека составлял ~ 2 мкМ, по сравнению с ~ 1 мкМ для тирамин.[28]

Фармакокинетика

Фармакокинетика NMT была изучена на кроликах и мышах с использованием препарата, который был радиоактивно меченый с тритий у C-3 и C-5 бензольного кольца. Концентрации в плазме измеряли у кроликов, тогда как распределение, метаболизм и экскрецию определяли у мышей. После i.v. введение кроликам, α-фаза Т1/2 оказалась равной 0,3 минуты, а β-фаза T1/2 составило 5,6 мин. Эти цифры свидетельствуют о быстром распределении из крови в ткань и очень коротком периоде полужизни в плазме. В течение 2 минут после инъекции значительные уровни радиоактивность были обнаружены во всех исследованных тканях, при этом наибольшие количества были обнаружены в почках и печени. Через 30 минут в плазме не осталось обнаруживаемой радиоактивности. Некоторое количество NMT было обнаружено в мозге мышей, получавших препарат, что указывает на то, что небольшое количество действительно пересекало гематоэнцефалический барьер. ~ 80% введенной дозы было выделено из мочи мышей в течение 1 часа.[29]

Токсикология

LD50 HCl соли NMT (мышь; i.p.) = 227 мг / кг.[18] Другое исследование острой токсичности NMT (под кодом компании Sterling-Winthrop "WIN 5582") показало, что он имеет LD50 = 275 мг / кг после внутривенного введения мышам.[30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  2. ^ а б c d Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  3. ^ а б Смит Т.А. (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9 – 18.
  4. ^ Метаболизм тирозина - контрольный путь, Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG)
  5. ^ Т. А. Стюарт и И. Стюарт (1970) Ллойдия 33 244-254.
  6. ^ а б С. Кирквуд и Л. Марион (1950) Варенье. Chem. Soc. 72 2522-2524.
  7. ^ У. Д. Макфарлейн (1965). «Производные тирозина амины и фенолы в сусле и пиве». Proc. Europ. Заварить. Конв. 387.
  8. ^ а б Б. Пучароен (1983), докторская диссертация, Университет штата Орегон. http://ir.library.oregonstate.edu/xmlui/handle/1957/27227
  9. ^ Уровень NMT в непроросшем ячмене, как правило, незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «соложения»).
  10. ^ Б. А. Клемент, К. М. Гофф и Т. Д. А. Форбс (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Акация жесткая." Фитохимия 49 1377-1380.
  11. ^ Б. А. Клемент, К. М. Гофф и Т. Д. А. Форбс (1997) Фитохимия 46 249-254.
  12. ^ а б К. С. Эванс, Э. А. Белл и Э. С. Джонсон (1979) Фитохимия 18 2022-2023.
  13. ^ B.C. Nelson et al. (2007) J. Agric. Fd. Chem. 55 9769-9775.
  14. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–218. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  15. ^ а б c Дж. С. Уолпол (1910) J. Chem. Soc., Trans. 97 941-999.
  16. ^ У. А. Корти (1949) Helv. Чим. Acta 32 681-686.
  17. ^ Т. Каппе и М. Д. Армстронг (1965) J. Med. Chem. 8 368-374.
  18. ^ а б В. Хартунг (1945) Ind. Eng. Chem. 37 126-137.
  19. ^ А. Дж. Хьорт (1934) J. Pharmacol. Exp. Ther. 101-112.
  20. ^ а б Б. Дж. Кэмп (1970) Являюсь. J. Vet. Res. 31 755-762.
  21. ^ Дж. У. Дейли, К. Р. Кревеллинг и Б. Виткоп (1966) J. Med. Chem. 9 273-280.
  22. ^ Y. Yokoo et al. (1999) Алкоголь и алкоголизм 34 161-168. http://alcalc.oxfordjournals.org/content/34/2/161.full.pdf+html
  23. ^ H. Koda et al. (1999) Jpn. J. Pharmacol. 81 313-315.
  24. ^ Дж. Меркадер, Э. Ванек, Дж. Чен и К. Карпен (2011) J. Physiol. Biochem. 67 443-452.
  25. ^ В. Кеммерлинг (1996) Z. Naturforsch. C 51 59-64.
  26. ^ Tsutsumi, E .; Kanai, S .; Охта, М .; Suwa, Y .; Миясака, К., Эри; Канаи, Сэцуко; Охта, Минору; Сува, Йошихидэ; Миясака, Киоко (2010). «Стимулирующий эффект N-метилтирамина, родственного пива, на секрецию поджелудочной железы у крыс в сознании». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 34 (Приложение 1): S14 – S17. Дои:10.1111 / j.1530-0277.2009.00893.x. PMID  19298333.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  27. ^ Lindemann, L .; Хенер, М. С. (2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  28. ^ L. Lindemann et al. (2005) Геномика 85 372-385.
  29. ^ Х. Хай, З.-Г. Го и Ж.-М. Ван (1989) Чжоугго Яо Ли Сюэ Бао (Acta Pharmacologica Sinica) 10 41-45. http://www.chinaphar.com/1671-4083/10/41.pdf
  30. ^ А. М. Лэндс и Дж. И. Грант (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 341-345.