Агматин - Википедия - Agmatine

Не путать с агматидин или же аргинин.
Агматин
Скелетная формула агматина
Имена
Название ИЮПАК
1- (4-Аминобутил) гуанидин[1]
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
3DMet
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.005.626 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 206-187-7
КЕГГ
MeSHАгматин
UNII
Характеристики
C5ЧАС14N4
Молярная масса130.195 г · моль−1
Плотность1,2 г / мл
Температура плавления 102 ° С (216 ° F, 375 К)
Точка кипения 281 ° С (538 ° F, 554 К)
высоко
бревно п−1.423
Основность (пKб)0.52
Опасности
точка возгорания 95,8 ° С (204,4 ° F, 368,9 К)
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Агматин, также известный как (4-аминобутил) гуанидин, представляет собой аминогуанидин, который был открыт в 1910 г. Альбрехт Коссель.[2] Агматин - это химическое вещество, которое естественным образом создается из аминокислоты. аргинин. Было показано, что агматин оказывает модулирующее действие на несколько молекулярных мишеней, в частности: системы нейротрансмиттеров, ионные каналы, синтез оксида азота (NO) и полиамин метаболизм, и это дает основу для дальнейших исследований в области потенциальных применений.

История

Агматин был открыт в 1910 г. Альбрехт Коссель. Термин происходит от A- (для амино- -) + g- (от гуанидин ) + -ma- (от трупный яд ) + -in (немецкий) / - ine (английский) суффикс с вставкой -t-, по-видимому, для благозвучие.[3] Через год после открытия было обнаружено, что агматин может увеличивать кровоток у кроликов;[4] однако физиологическая значимость этих результатов была поставлена ​​под сомнение с учетом требуемых высоких концентраций (высокий диапазон мкМ).[5] В 1920-х годах исследователи диабетической клиники г. Оскар Минковски показали, что агматин может оказывать легкое гипогликемическое действие.[6] В 1994 году произошло открытие эндогенного синтеза агматина у млекопитающих.[7]

Метаболические пути

Метаболические пути агматина

Биосинтез агматина декарбоксилированием аргинина имеет все возможности для конкуренции с основным аргинин -зависимые пути, а именно: азотистый обмен (цикл мочевины ), полиамин и оксид азота (NO) синтез (см. Иллюстрацию «Метаболические пути агматина»). Разложение агматина происходит в основном путем гидролиза, катализируемого агматиназа в мочевина и путресцин, предшественник диамина полиамин биосинтез. Альтернативный путь, в основном в периферических тканях, - это окисление, катализируемое диаминоксидазой, в агматин-альдегид, который, в свою очередь, превращается альдегиддегидрогеназа в гуанидинобутират и секретируется почками.

Механизмы действия

Было обнаружено, что агматин оказывает модулирующее действие прямо и косвенно на множество ключевых молекулярных мишеней, лежащих в основе механизмов клеточного контроля, имеющих кардинальное значение для здоровья и болезней. Считается, что он способен оказывать модулирующее действие одновременно на несколько целей.[8] Следующая схема указывает категории механизмов контроля и определяет их молекулярные мишени:

  • Рецепторы нейротрансмиттеров и рецепторные ионофоры. Никотиновые, имидазолиновые I1 и I2, α2-адренергические, глутаматные NMDAr и серотониновые рецепторы 5-HT2A и 5HT-3.
  • Ионные каналы. В том числе: АТФ-чувствительные K + каналы, потенциал-зависимый Ca2+ каналы и кислоточувствительные ионные каналы (ASIC).
  • Мембранные транспортеры. Сайты специфического селективного захвата агматина, переносчики органических катионов (в основном подтип OCT2), экстранейрональные переносчики моноаминов (ЛОР), переносчики полиаминов и митохондриальная система специфически-селективного транспорта агматина.
  • Оксид азота (NO) модуляция синтеза. Как дифференциальное ингибирование, так и активация БЕЗ синтазы (БДУ) изоформ.[9][10]
  • Полиамин метаболизм. Агматин является предшественником синтеза полиамина, конкурентным ингибитором транспорта полиаминов, индуктором спермидина / сперминацетилтрансферазы (SSAT) и индуктором антизима.
  • АДФ-рибозилирование белков. Ингибирование АДФ-рибозилирования белка аргинина.
  • Матричные металлопротеиназы (ММП). Непрямое подавление ферментов MMP 2 и 9.
  • Конечный продукт с улучшенным гликированием (ВОЗРАСТ) формирование. Прямая блокада образования AGE.
  • НАДФН оксидаза. Активация фермента, приводящего к H2О2 производство.[11]

Потребление пищи

Инъекция агматина сульфата может увеличить потребление пищи с предпочтением углеводов у сытых, но не у голодных крыс, и этот эффект может быть опосредован нейропептид Y.[12] Однако добавление питьевой воды крысам приводит к небольшому снижению потребления воды, массы тела и артериального давления.[13] Также принудительное кормление агматином приводит к снижению прибавки массы тела во время развития крыс.[14] Кроме того, многие ферментированные продукты содержат агматин.[15][16]

Фармакокинетика

Агматин в небольших количествах присутствует в пищевых продуктах растительного, животного и рыбного происхождения, а продукция кишечных микробов является дополнительным источником агматина. При пероральном приеме агматин всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко распределяется по организму.[17] Быстрое выведение из органов, не являющихся головным мозгом, проглоченного (неметаболизированного) агматина почками показало, что период полураспада в крови составляет около 2 часов.[18] Кроме того, агматин является нейромодулятором, что означает, что это вещество, которое модулирует химическую передачу информации между нервными клетками.[8]

Исследование

Было предложено несколько потенциальных медицинских применений агматина.[19]

Сердечно-сосудистые

Агматин вызывает легкое снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления, по-видимому, за счет активации как центральной, так и периферической систем управления посредством модуляции нескольких его молекулярных мишеней, включая: имидазолиновые рецепторы подтипы, высвобождение норэпинефрина и выработка NO.[20]

Регулирование уровня глюкозы

Гипогликемические эффекты агматина являются результатом одновременной модуляции нескольких молекулярных механизмов, участвующих в регуляции уровня глюкозы в крови.[8]

Функции почек

Было показано, что агматин увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и оказывает нефропротекторное действие.[21]

Нейротрансмиссия

Агматин обсуждался как предполагаемый нейротрансмиттер. Он синтезируется в головном мозге, хранится в синаптические везикулы, накапливаются за счет поглощения, высвобождаются в результате деполяризации мембраны и инактивируются агматиназой. Агматин связывается с α2-адренергический рецептор и имидазолиновый рецептор сайты привязки и блоки Рецепторы NMDA и другие катион лиганд-закрытые каналы. За исключением идентификации специфических («собственных») постсинаптических рецепторов, агматин фактически удовлетворяет критериям Генри Дейла для нейротрансмиттера и, следовательно, считается нейромодулятором и ко-медиатором. Существование теоретических агматинергических нейронных систем еще не было продемонстрировано, хотя существование таких рецепторов подразумевается их выдающейся ролью в опосредовании как центральной, так и периферической нервных систем.[8] Исследования агматин-специфических рецепторов и путей передачи продолжаются.

Благодаря своей способности проходить через открытые катионные каналы, агматин также используется в качестве суррогатного показателя интегрального ионного потока в нервную ткань при стимуляции.[22] Когда нервная ткань инкубируется в агматине и применяется внешний стимул, только клетки с открытыми каналами будут заполнены агматином, что позволяет определить, какие клетки чувствительны к этим стимулам, и степень, в которой они открыли свои катионные каналы во время периода стимуляции.

Ответственность за опиоиды

Системный агматин может усиливать опиоидную анальгезию и предотвращать устойчивость к хроническому морфину у лабораторных грызунов. С тех пор накопленные данные убедительно показывают, что агматин подавляет опиоидную зависимость и рецидивы у нескольких видов животных.[23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «агматин (CHEBI: 17431)». Химические объекты, представляющие биологический интерес. Великобритания: Европейский институт биоинформатики. 15 августа 2008. Главная. Получено 11 января 2012.
  2. ^ Коссель А (1910). «Убер дас Агматин». Zeitschrift für Physiologische Chemie (на немецком). 66 (3): 257–261. Дои:10.1515 / bchm2.1910.66.3.257.
  3. ^ «агмантин». Оксфордский словарь английского языка (Интернет-ред.). Издательство Оксфордского университета. (Подписка или членство участвующего учреждения требуется.)
  4. ^ Энгеланд Р., Кучер Ф (1910). "Ueber eine zweite wirksame Secale-base". Z Physiol Chem (на немецком). 57: 49–65. Дои:10.1515 / bchm2.1908.57.1-2.49.
  5. ^ Дейл Х. Х., Лейдлоу П. П. (октябрь 1911 г.). «Дальнейшие наблюдения за действием бета-иминазолилэтиламина». Журнал физиологии. 43 (2): 182–95. Дои:10.1113 / jphysiol.1911.sp001464. ЧВК  1512691. PMID  16993089.
  6. ^ Франк Э., Нотманн М., Вагнер А. (1926). "über Synthetisch Dargestellte Körper mit Insulinartiger Wirkung Auf den Normalen und Diabetischen Organismus". Klinische Wochenschrift (на немецком). 5 (45): 2100–2107. Дои:10.1007 / BF01736560. S2CID  35090913.
  7. ^ Ли Дж., Регунатан С., Барроу Си Джей, Эшраги Дж., Купер Р., Рейс Д. Д. (февраль 1994 г.). «Агматин: эндогенное клонидин-вытесняющее вещество в головном мозге». Наука. 263 (5149): 966–9. Дои:10.1126 / science.7906055. PMID  7906055.
  8. ^ а б c d Пилец Дж. Э., Арисиоглу Ф., Ченг Дж. Т., Фэрбенкс, Калифорния, Гилад В. Х., Хэниш Б., Халарис А., Хонг С., Ли Дж. Э., Ли Дж., Лю П, Молдерингс Дж. Дж., Родригес А. Л., Сатриано Дж., Сеонг Дж. Дж., Уилкокс Дж, Ву Н. , Гилад GM (сентябрь 2013 г.). «Агматин: клиническое применение после 100 лет перевода». Открытие наркотиков сегодня. 18 (17–18): 880–93. Дои:10.1016 / j.drudis.2013.05.017. PMID  23769988.
  9. ^ Галеа, Елена; Regunathan, S .; Элиопулос, Василий; Файнштейн, Дуглас Л .; Рейс, Дональд Дж. (1996-05-15). «Ингибирование синтаз оксида азота млекопитающих агматином, эндогенным полиамином, образованным декарбоксилированием аргинина». Биохимический журнал. 316 (1): 247–249. Дои:10.1042 / bj3160247. ISSN  0264-6021. ЧВК  1217329. PMID  8645212.
  10. ^ Gadkari TV, Cortes N, Madrasi K, Tsoukias NM, Joshi MS (ноябрь 2013 г.). «Агматин индуцировал NO-зависимую релаксацию брыжеечной артерии крыс и ее нарушение при солевой гипертензии». Оксид азота. 35: 65–71. Дои:10.1016 / j.niox.2013.08.005. ЧВК  3844099. PMID  23994446.
  11. ^ Demady DR, Jianmongkol S, Vuletich JL, Bender AT, Osawa Y (январь 2001 г.). «Агматин увеличивает активность НАДФН-оксидазы нейрональной NO-синтазы и приводит к окислительной инактивации фермента». Молекулярная фармакология. 59 (1): 24–9. Дои:10.1124 / моль 59.1.24. PMID  11125020. S2CID  16298942.
  12. ^ Таксанде Б.Г., Котагале Н.Р., Нахате К.Т., Мали П.Д., Кокаре Д.М., Хирани К., Субхедар Н.К., Чопде СТ, Угале Р.Р. (сентябрь 2011 г.). «Агматин в паравентрикулярном ядре гипоталамуса стимулирует питание у крыс: участие нейропептида Y». Британский журнал фармакологии. 164 (2b): 704–18. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01484.x. ЧВК  3188911. PMID  21564088.
  13. ^ Гилад GM, Гилад В.Х. (декабрь 2013 г.). «Доказательства безопасности перорального агматина сульфата - 95-дневное пилотное исследование с высокими дозами на крысах». Пищевая и химическая токсикология. 62: 758–62. Дои:10.1016 / j.fct.2013.10.005. PMID  24140462.
  14. ^ Nissim I, Horyn O, Daikhin Y, Chen P, Li C, Wehrli SL, Nissim I, Yudkoff M (апрель 2014 г.). «Молекулярное и метаболическое влияние длительного потребления агматина». Журнал биологической химии. 289 (14): 9710–29. Дои:10.1074 / jbc.M113.544726. ЧВК  3975019. PMID  24523404.
  15. ^ Гальгано Ф., Карузо М., Конделли Н., Фавати Ф. (07.06.2012). «Целенаправленный обзор: агматин в ферментированных продуктах». Границы микробиологии. 3: 199. Дои:10.3389 / fmicb.2012.00199. ЧВК  3369198. PMID  22701114.
  16. ^ Ван, Че-Чуань. «Благоприятное влияние агматина на апоптоз мозга, астроглиоз и отек после транзиторной церебральной ишемии у крыс». BMC Фармакология. BioMed Central, 6 сентября 2010 г. Интернет. 03 марта 2016 г.
  17. ^ Haenisch B., von Kügelgen I, Bönisch H, Göthert M, Sauerbruch T, Schepke M, Marklein G, Höfling K, Schröder D, Molderings GJ (ноябрь 2008 г.). «Регуляторные механизмы, лежащие в основе гомеостаза агматина у человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени. 295 (5): G1104-10. Дои:10.1152 / ajpgi.90374.2008. PMID  18832451.
  18. ^ Huisman H, Wynveen P, Nichkova M, Kellermann G (август 2010). «Новый ELISA для скрининга биогенных аминов ГАМК, глицина, бета-фенилэтиламина, агматина и таурина с использованием одной процедуры дериватизации образцов цельной мочи». Аналитическая химия. 82 (15): 6526–33. Дои:10.1021 / ac100858u. PMID  20586417.
  19. ^ Халарис А., Плиц Дж. (2007). «Агматин: метаболические пути и спектр активности в головном мозге». Препараты ЦНС. 21 (11): 885–900. Дои:10.2165/00023210-200721110-00002. PMID  17927294.
  20. ^ Рааш В., Шефер Ю., Чун Дж., Доминик П. (июль 2001 г.). «Биологическое значение агматина, эндогенного лиганда в сайтах связывания имидазолина». Британский журнал фармакологии. 133 (6): 755–80. Дои:10.1038 / sj.bjp.0704153. ЧВК  1572857. PMID  11454649.
  21. ^ Сатриано Дж (июль 2004 г.). «Пути аргинина и воспалительная реакция: взаимодействие оксида азота и полиаминов: обзорная статья». Аминокислоты. 26 (4): 321–9. Дои:10.1007 / s00726-004-0078-4. PMID  15290337. S2CID  23116711.
  22. ^ Марк RE (апрель 1999 г.). «Картирование глутаматергического привода в сетчатке позвоночных с проникающим в каналы органическим катионом». Журнал сравнительной неврологии. 407 (1): 47–64. Дои:10.1002 / (sici) 1096-9861 (19990428) 407: 1 <47 :: aid-cne4> 3.0.co; 2-0. PMID  10213187.
  23. ^ Су РБ, Ли Дж, Цинь Б. (июль 2003 г.). «Двухфазный модулятор опиоидной функции: агматин» (PDF). Acta Pharmacologica Sinica. 24 (7): 631–6. PMID  12852826.

дальнейшее чтение

  • Wilcox, G .; Фиска, А .; Haugan, F .; Свендсен, Ф .; Rygh, L .; Tjolsen, A .; Хоул, К. (2004). «Центральная сенсибилизация: эндогенный антагонист NMDA и ингибитор NOS агматин ингибирует долгосрочную потенциацию спинного мозга (LTP)». Журнал боли. 5 (3): S19. Дои:10.1016 / j.jpain.2004.02.041.