Коэффициент распределения - Partition coefficient

Не путать с константа распределения.

в физические науки, а Коэффициент распределения (п) или же коэффициент распределения (D) - отношение концентрации из сложный в смеси двух несмешиваемый растворители на равновесие. Таким образом, это соотношение представляет собой сравнение растворимости растворенного вещества в этих двух жидкостях. Коэффициент распределения обычно относится к соотношению концентраций неионизированный разновидность соединения, тогда как коэффициент распределения относится к соотношению концентраций всех разновидностей соединения (ионизированного плюс неионизированного).[1]

в химический и фармацевтические науки, обе фазы обычно растворители.[2] Чаще всего одним из растворителей является вода, а вторым - гидрофобный, Такие как 1-октанол.[3] Следовательно, коэффициент разделения измеряет, как гидрофильный («любящий воду») или гидрофобный («водобоязненный») химическое вещество. Коэффициенты разделения полезны при оценке распределение лекарств в организме. Гидрофобные препараты с высоким коэффициенты разделения октанол-вода в основном распространяются на гидрофобные области, такие как липидные бислои ячеек. И наоборот, гидрофильные лекарственные средства (низкие коэффициенты распределения октанол / вода) обнаруживаются в основном в водных областях, таких как сыворотка крови.[4]

Если один из растворителей является газом, а другой - жидкостью, можно определить коэффициент распределения газ / жидкость. Например, коэффициент распределения кровь / газ из общий наркоз измеряет, насколько легко анестетик переходит из газа в кровь.[5] Коэффициенты распределения также могут быть определены, когда одна из фаз твердый, например, когда одна фаза является расплавленной металл а второй - твердый металл,[6] или когда обе фазы твердые.[7] Разделение вещества на твердое приводит к Твердый раствор.

Коэффициенты разделения можно измерить экспериментально различными способами (встряхиванием колбы, ВЭЖХ и т. д.) или оценивается расчетным путем на основе различных методов (на основе фрагментов, на основе атомов и т.д.).

Номенклатура

Несмотря на официальную рекомендацию об обратном, термин Коэффициент распределения остается преимущественно используемым термином в научной литературе.[8][требуется дополнительная ссылка (и) ]

Напротив, ИЮПАК рекомендует больше не использовать термин заголовка, а заменить его более конкретными терминами.[9] Например, константа раздела, определяется как

(KD)А = [A]org/ [A]водный,

 

 

 

 

(1)

куда KD это процесс константа равновесия, [A] представляет собой концентрацию тестируемого растворенного вещества A, а «org» и «aq» относятся к органической и водной фазам соответственно. IUPAC также рекомендует «коэффициент разделения» для случаев, когда коэффициенты трансферной активности можно определить и «коэффициент распределения» для отношения общих аналитических концентраций растворенного вещества между фазами, независимо от химической формы.[9]

Коэффициент разделения и журнал п

Равновесие растворенного вещества, распределенного между гидрофобной фазой и гидрофильной фазой, устанавливается в специальной стеклянной посуде, такой как эта. разделительная воронка что позволяет встряхивать и брать пробы, из которых журнал п определен. Здесь зеленое вещество имеет большую растворимость в нижнем слое, чем в верхнем слое.

В Коэффициент распределения, сокращенно п, определяется как частное отношение концентрации из растворенное вещество между двумя растворителями (двухфазная жидкая фаза), особенно для не-ионизированный растворенные вещества, и логарифм соотношения, таким образом, бревно п.[10]:275ff Когда одним из растворителей является вода, а другим - неполярный растворитель, то журнал п ценность является мерой липофильность или же гидрофобность.[10]:275ff[11]:6 Определенный прецедент относится к липофильным и гидрофильный типы фаз, чтобы всегда быть в числитель и знаменатель соответственно; например, в двухфазной системе п-октанол (далее просто «октанол») и вода:

В первом приближении в неполярной фазе в таких экспериментах обычно преобладает неионизированная форма растворенного вещества, которая является электрически нейтральной, хотя это может быть неверно для водной фазы. Чтобы измерить коэффициент распределения ионизируемых растворенных веществ, то pH водной фазы регулируется таким образом, чтобы преобладающая форма соединения в растворе была неионизированной, или его измерение при другом интересующем pH требовало рассмотрения всех видов, неионизированных и ионизированных (см. ниже).

Соответствующий Коэффициент распределения для ионизируемых соединений, сокращенно бревно п я, выводится для случаев, когда преобладают ионизированный формы молекулы, так что нужно учитывать разделение всех форм, ионизированных и неионизированных, между двумя фазами (а также взаимодействие двух равновесий, разделения и ионизации).[11]:57ff, 69f[12] M используется для обозначения количества ионизированных форм; для я-я форма (я = 1, 2, ... , M) логарифм соответствующего коэффициента разделения, , определяется так же, как и для неионизированной формы. Например, для перегородки октанол – вода она равна

Чтобы отличить этот коэффициент от стандартного неионизированного коэффициента разделения, неионизированному часто присваивают символ бревно п0, так что индексированные выражение для ионизированных растворенных веществ становится просто расширением этого в диапазоне значений я > 0.[нужна цитата ]

Коэффициент распределения и журнал D

В коэффициент распределения, бревно D, представляет собой отношение суммы концентраций всех форм соединения (ионизированной и неионизированной) в каждой из двух фаз, одна по существу всегда водная; как таковой, это зависит от pH водной фазы, а log D = журнал п для неионизируемых соединений при любом pH.[13][14] Для измерения коэффициентов распределения pH водной фазы составляет буферизованный до определенного значения, так что pH существенно не нарушается введением соединения. Ценность каждого бревно D затем определяется как логарифм отношения - суммы экспериментально измеренных концентраций различных форм растворенного вещества в одном растворителе к сумме таких концентраций его форм в другом растворителе; это может быть выражено как[10]:275–8

В приведенной выше формуле каждый надстрочный индекс «ионизированный» указывает сумму концентраций всех ионизированных частиц в их соответствующих фазах. Кроме того, поскольку журнал D зависит от pH, pH, при котором логарифм D должен быть указан. В таких областях, как открытие лекарств - областях, связанных с явлениями разделения в биологических системах, таких как человеческое тело - журнал D при физиологическом pH = 7,4 представляет особый интерес.[нужна цитата ]

Часто удобно выражать журнал D с точки зрения пя, определенный выше (который включает п0 как государство я = 0), таким образом, охватывая как неионизированные, так и ионизированные частицы.[12] Например, в октанол-воде:

который суммирует отдельные коэффициенты разделения (не их логарифмы), и где указывает на pH-зависимый мольная доля из я-я форма (растворенного вещества) в водной фазе и другие переменные определены, как ранее.[12][требуется проверка ]

Пример данных коэффициента разделения

Значения для системы октанол-вода в следующей таблице взяты из Дортмундский банк данных.[15][нужен лучший источник ] Они отсортированы по коэффициенту распределения, от наименьшего к наибольшему (ацетамид является гидрофильным и 2,2 ', 4,4', 5-пентахлорбифенил липофильным), и представлены с температурой, при которой они были измерены (что влияет на значения) .[нужна цитата ]

Компонентбревно пOWТ (° C)
Ацетамид[16]−1.1625
Метанол[17]−0.8119
Муравьиная кислота[18]−0.4125
Диэтиловый эфир[17]0.8320
п-дихлорбензол[19]3.3725
Гексаметилбензол[19]4.6125
2,2 ', 4,4', 5-пентахлорбифенил[20]6.41Окружающий

Значения для других соединений можно найти во множестве доступных обзоров и монографий.[2]:551ff[21][страница нужна ][22]:1121ff[23][страница нужна ][24] Критическое обсуждение проблем измерения бревенп и соответствующие вычисления его оценочных значений (см. ниже) появляются в нескольких обзорах.[11][24]

Приложения

Фармакология

Коэффициент распределения лекарственного средства сильно влияет на то, насколько легко лекарство может достичь намеченной цели в организме, насколько сильным будет эффект, когда он достигнет своей цели, и как долго он будет оставаться в организме в активной форме.[25] Следовательно, журнал п молекулы - один из критериев, используемых при принятии решений химики-медики в доклиническом открытии лекарств, например, при оценке склонность к наркотикам кандидатов в лекарства.[26] Точно так же он используется для расчета липофильная эффективность при оценке качества исследуемых соединений, где эффективность соединения определяется как его потенция, через измеренные значения pIC50 или же pEC50, минус его значение log п.[27]

Проницаемость лекарства в капиллярах головного мозга (у ось) как функция коэффициента распределения (Икс ось)[28]

Фармакокинетика

В контексте фармакокинетика (что делает организм с лекарством), коэффициент распределения оказывает сильное влияние на ADME свойства препарата. Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая по коэффициенту распределения) является основным определяющим фактором того, как подобный наркотику Это. Более конкретно, для того, чтобы лекарство всасывалось перорально, обычно оно должно сначала пройти через липидные бислои в кишечнике эпителий (процесс, известный как трансцеллюлярный транспорт). Для эффективного транспорта лекарство должно быть достаточно гидрофобным, чтобы разделяться на липидный бислой, но не настолько гидрофобным, чтобы, оказавшись в бислое, оно больше не делилось.[29][30] Точно так же гидрофобность играет важную роль в определении того, где лекарства распределяются в организме после абсорбции и, как следствие, в том, насколько быстро они метаболизируются и выводятся из организма.

Фармакодинамика

В контексте фармакодинамика (что лекарство делает с телом), гидрофобный эффект является основной движущей силой связывания лекарств с их рецептор цели.[31][32] С другой стороны, гидрофобные препараты, как правило, более токсичны, потому что они, как правило, дольше задерживаются, имеют более широкое распределение в организме (например, внутриклеточный ), несколько менее избирательны в их связывании с белками и, наконец, часто интенсивно метаболизируются. В некоторых случаях метаболиты могут быть химически активными. Следовательно, рекомендуется сделать препарат как можно более гидрофильным, в то же время сохраняя адекватную аффинность связывания с терапевтическим белком-мишенью.[33] В случаях, когда лекарство достигает целевого местоположения посредством пассивных механизмов (т.е. диффузии через мембраны), идеальный коэффициент распределения для лекарственного средства обычно имеет промежуточное значение (не слишком липофильный и не слишком гидрофильный); в случаях, когда молекулы достигают своих целей иным образом, такое обобщение не применимо.[нужна цитата ]

Наука об окружающей среде

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко соединение может поглощаться грунтовыми водами, загрязняя водные пути, и о его токсичности для животных и водных организмов.[34] Коэффициент распределения также можно использовать для прогнозирования мобильности радионуклиды в грунтовых водах.[35] В области гидрогеология, то коэффициент разделения октанол – вода Kой используется для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования

Гидрофобные инсектициды и гербициды обычно более активны. Гидрофобные агрохимикаты в целом имеют более длительный период полураспада и, следовательно, имеют повышенный риск неблагоприятного воздействия на окружающую среду.[36]

Металлургия

В металлургия коэффициент распределения является важным фактором при определении того, как различные примеси распределяются между расплавленным и затвердевшим металлом. Это критический параметр для очистки с использованием зона плавки, и определяет, насколько эффективно можно удалить примесь с помощью направленное отверждение, описанный Уравнение Шейля.[6]

Разработка потребительских товаров

Многие другие отрасли принимают во внимание коэффициенты распределения, например, при составлении макияжа, мазей для местного применения, красок, красок для волос и многих других потребительских товаров.[37]

Измерение

Был разработан ряд методов измерения коэффициентов распределения, в том числе метод встряхивания, метод делительной воронки, обращенно-фазовая ВЭЖХ и pH-метрические методы.[10]:280

Метод делительной воронки

В этом методе твердые частицы, присутствующие в двух несмешивающихся жидкостях, могут быть легко разделены путем суспендирования этих твердых частиц непосредственно в этих несмешивающихся или некоторых смешивающихся жидкостях.

Колба встряхиваемая

Классический и самый надежный метод ведения журнала п решимость метод встряхивания, который заключается в растворении части рассматриваемого растворенного вещества в объеме октанола и воды с последующим измерением концентрации растворенного вещества в каждом растворителе.[38][39] Наиболее распространенный метод измерения распределения растворенного вещества - это УФ / видимая спектроскопия.[38]

На основе ВЭЖХ

Более быстрый метод ведения журнала п определение использует высокоэффективная жидкостная хроматография. Журнал п растворенного вещества можно определить по коррелирующий это время удерживания с аналогичными соединениями с известным журналом п значения.[40]

Преимущество этого метода в том, что он быстрый (5–20 минут на образец). Однако, поскольку значение log п определяется линейная регрессия, несколько соединений с похожей структурой должны были знать п значений и экстраполяция от одного химического класса к другому - применение уравнения регрессии, полученного от одного химического класса ко второму, - могут быть ненадежными, поскольку каждый химический класс будет иметь свою характеристику параметры регрессии.[нужна цитата ]

pH-метрический

Набор pH-метрических методов определяет профили pH липофильности непосредственно на основе однократного кислотно-щелочного титрования в двухфазной системе вода – органический растворитель.[10]:280–4 Следовательно, один эксперимент может быть использован для измерения логарифмов коэффициента разделения (log п), дающий распределение молекул, которые в основном нейтральны по заряду, а также коэффициент распределения (log D) всех форм молекулы в диапазоне pH, например, от 2 до 12. Однако метод требует отдельного определения pKа ценность (я) вещества.

Электрохимический

Границы раздела поляризованной жидкости использовались для изучения термодинамики и кинетики переноса заряженных частиц из одной фазы в другую. Существуют два основных метода. Первый ИТИ, «граница раздела двух несмешивающихся растворов электролита».[41] Второй - капельные эксперименты. Здесь реакция на тройной границе раздела между проводящим твердым телом, каплями окислительно-восстановительной жидкой фазы и электролит решения были использованы для определения энергии, необходимой для переноса заряженных частиц через поверхность раздела.[42]

Прогноз

Есть много ситуаций, когда полезно предсказание коэффициентов разделения до экспериментального измерения. Например, десятки тысяч промышленных химикатов широко используются, но лишь небольшая их часть прошла строгую проверку. токсикологический оценка. Следовательно, необходимо расставить приоритеты для оставшейся части тестирования. QSAR уравнения, которые, в свою очередь, основаны на рассчитанных коэффициентах разделения, могут использоваться для получения оценок токсичности.[43][44] Вычисленные коэффициенты распределения также широко используются при открытии лекарств для оптимизации библиотеки скрининга[45][46] и предсказывать склонность к наркотикам разработанных кандидатов в лекарственные препараты до их синтеза.[47] Как более подробно обсуждается ниже, оценки коэффициентов разделения могут быть выполнены с использованием множества методов, включая основанные на фрагментах, атомах и знаниях, которые полагаются исключительно на знание структуры химического вещества. Другие методы прогнозирования полагаются на другие экспериментальные измерения, такие как растворимость. Методы также различаются по точности и возможности их применения ко всем молекулам или только к тем, которые похожи на уже изученные молекулы.

На основе атома

Стандартные подходы этого типа, использующие атомарные вклады, были названы теми, кто их сформулировал, с префиксом: AlogP,[48] XlogP,[49] MlogP,[50] и т. д. Обычный метод прогнозирования журнала п Этот тип метода заключается в параметризации вкладов коэффициентов распределения различных атомов в общий коэффициент молекулярного разделения, что дает параметрическая модель. Эта параметрическая модель может быть оценена с использованием ограничений наименьших квадратов оценка, используя Обучающий набор соединений с экспериментально измеренными коэффициентами распределения.[48][50][51] Чтобы получить разумные корреляции, наиболее распространенные элементы, содержащиеся в лекарствах (водород, углерод, кислород, сера, азот и галогены), разделены на несколько различных типов атомов в зависимости от окружения атома в молекуле. Хотя этот метод, как правило, наименее точен, его преимущество состоит в том, что он является наиболее общим и позволяет получить, по крайней мере, приблизительную оценку для большого количества молекул.[50]

На основе фрагментов

Чаще всего используется метод группового взноса и называется cLogP. Было показано, что журнал п соединения можно определить по сумме его неперекрывающихся молекулярных фрагментов (определяемых как один или несколько атомов, ковалентно связанных друг с другом внутри молекулы). Фрагментарный журнал п значения были определены статистическим методом, аналогичным атомарным методам (аппроксимация методом наименьших квадратов обучающей выборки). Кроме того, Поправки типа Хаммета включены в счет электронный и стерические эффекты. Этот метод в целом дает лучшие результаты, чем методы, основанные на атомах, но не может использоваться для прогнозирования коэффициентов разделения для молекул, содержащих необычные функциональные группы, для которых метод еще не параметризован (скорее всего, из-за отсутствия экспериментальных данных для молекул, содержащих такие функциональные группы).[21]:125ff[23]:1–193

Основанный на знаниях

Типичный сбор данных прогнозирование на основе машины опорных векторов,[52] деревья решений, или же нейронные сети.[53] Этот метод обычно очень эффективен для расчета журнала п значения при использовании с соединениями, которые имеют аналогичную химическую структуру и известный логарифм п значения. Молекулярная добыча подходы применяют предсказание на основе матрицы подобия или автоматическую схему фрагментации на молекулярные субструктуры. Кроме того, существуют также подходы, использующие максимальный общий подграф поиски или ядра молекул.

Бревно D из журнала п и рKа

Для случаев, когда молекула неионизирована:[13][14]

В остальных случаях оценка журнала D при заданном pH, из журнала п и известные мольная доля неионизированной формы, , в случае, если разбиение ионизированные формы в неполярную фазу можно пренебречь, можно сформулировать как[13][14]

Следующие приблизительные выражения действительны только для монопротоновые кислоты и основания:[13][14]

Дальнейшие приближения для случаев, когда соединение в значительной степени ионизировано:[13][14]

  • для кислот с , ,
  • для баз с , .

За предсказание pKа, который, в свою очередь, может быть использован для оценки журналаD, Уравнения типа Хэмметта часто применялись.[54][55]

Бревно п из журнала S

Если растворимость органического соединения известна или предсказана как в воде, так и в 1-октаноле, то logп можно оценить как[43][56]

Есть множество подходов к прогнозировать растворимость, и так журнал S.[57][58]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Квон И (2001). «4.2.4: Коэффициенты разделения и распределения». Справочник по основной фармакокинетике, фармакодинамике и метаболизму лекарственных средств для промышленных ученых. Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. п. 44. ISBN  978-1-4757-8693-4.
  2. ^ а б Лев А, Hansch C, Элкинс Д. (1971). «Коэффициенты разделения и их использование». Chem. Rev. 71 (6): 525–616. Дои:10.1021 / cr60274a001.
  3. ^ Сангстер Дж (1997). Коэффициенты разделения октанол – вода: основы и физическая химия. Серия Wiley по химии растворов. 2. Чичестер: John Wiley & Sons Ltd. стр. 178. ISBN  978-0-471-97397-3.
  4. ^ Шаргель Л., Сусанна В.П., Ю. Б. (2012). «Глава 10: Физиологическое распределение лекарств и связывание с белками». Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 211. ISBN  978-0-07-160393-5.
  5. ^ Голан Д.Е., Ташджиан А.Х., Армстронг Е.Д., Армстронг А.П. (2008). «Глава 15: Общая анестетическая фармакология». Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. п. 243. ISBN  978-0-7817-8355-2.
  6. ^ а б Столлман Р. Э., Нган А. Х. (2014). «Глава 3: Затвердевание». Современная физическая металлургия (8-е изд.). Амстердам: Эльзевир / Баттерворт-Хайнеманн. стр. 93–120, особенно. 106ff. ISBN  978-0-08-098204-5.
  7. ^ Махлин Е.С. (2007). «Глава 3: Свободная энергия и фазовые диаграммы». Введение в аспекты термодинамики и кинетики, имеющие отношение к материаловедению (3-е изд.). Амстердам: Эльзевир. п. 98. ISBN  978-0-08-054968-2. Равновесия твердое тело – твердое тело, эквивалентное случаю твердое тело – жидкость.
  8. ^ Маколи В. (2013). «Гидрофобность и разделение». В Denton P, Rostron C (ред.). Фармацевтика: наука о дизайне медицины. п. 129. ISBN  978-0-19-965531-1.
  9. ^ а б Уилкинсон AM, McNaught AD (1997). "Коэффициент распределения". In Nič M, Jirát J, Košata B, Jenkins A, McNaught A (ред.). Сборник химической терминологии: Рекомендации ИЮПАК. Оксфорд: Blackwell Science. Дои:10.1351 / goldbook. ISBN  978-0-86542-684-9.
  10. ^ а б c d е Комер Дж, Там К (2001). «Профили липофильности: теория и измерение». В Testa B, van de Waterbed H, Folkers G, Guy R, Comer J, Tam K (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 275–304. Дои:10.1002 / 9783906390437.ch17. ISBN  978-3-906390-22-2.
  11. ^ а б c Мартин YC (2010). «Глава 4: Гидрофобные свойства молекул». Количественный дизайн лекарств: критическое введение (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press / Тейлор и Фрэнсис. стр.66 –73. ISBN  978-1-4200-7099-6.
  12. ^ а б c Пальяра А, Каррупт П.А., Карон Дж., Гайяр П., Теста Б (1997). «Профили липофильности амфолитов». Химические обзоры. 97 (8): 3385–3400. Дои:10.1021 / cr9601019. PMID  11851494.
  13. ^ а б c d е Шеррер Р.А., Ховард С.М. (январь 1977 г.). «Использование коэффициентов распределения в количественных отношениях структура-деятельность». Журнал медицинской химии. 20 (1): 53–8. Дои:10.1021 / jm00211a010. PMID  13215.
  14. ^ а б c d е Manners CN, Payling DW, Smith DA (март 1988 г.). «Коэффициент распределения, удобный термин для связи предсказуемых физико-химических свойств с метаболическими процессами». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 18 (3): 331–50. Дои:10.3109/00498258809041669. PMID  3289270.
  15. ^ «Коэффициенты разделения октанол – вода». ddbst.com. Получено 19 марта 2016.
  16. ^ Вольфенден Р. (январь 1978 г.). «Взаимодействие пептидной связи с растворителем - водой: парофазный анализ». (начальный). Биохимия. 17 (1): 201–4. Дои:10.1021 / bi00594a030. PMID  618544.
  17. ^ а б Collander R, Lindholm M, Haug CM, Stene J, Sörensen NA (1951). «Разделение органических соединений между высшими спиртами и водой» (PDF). Acta Chem. Сканд. 5: 774–780. Дои:10.3891 / acta.chem.scand.05-0774.
  18. ^ Уайтхед К.Э., Геанкоплис С.Дж. (1955). «Разделение муравьиной и серной кислот экстракцией». Ind. Eng. Chem. 47 (10): 2114–2122. Дои:10.1021 / ie50550a029.
  19. ^ а б Васик SP, Tewari YB, Миллер MM, Martire DE (1981). «Коэффициенты распределения октанол – вода и растворимость органических соединений в воде». NBS Techn. Представитель. 81 (2406): S1–56.
  20. ^ Бродский J, Ballschmiter K (1988). «Обращенно-фазовая жидкостная хроматография ПХД как основа для расчета растворимости в воде и Kой для полихлорбифенилов ". Fresenius 'Z. Anal. Chem. 331 (3–4): 295–301. Дои:10.1007 / BF00481899. S2CID  91775126.
  21. ^ а б Hansch C, Лев А (1979). «Глава 5: Расчет коэффициентов разделения октанол-вода по фрагментам и т. Д.». Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии. Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd. ISBN  978-0-471-05062-9.
  22. ^ Сангстер Дж (1989). «Коэффициенты разделения простых органических соединений октанол – вода» (PDF). Журнал физических и химических справочных данных. 18 (3): 1111–1227. Bibcode:1989JPCRD..18.1111S. Дои:10.1063/1.555833.
  23. ^ а б Лео А., Хукман Д.Х., Hansch C (1995). "Октанол журналп". Изучение QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN  978-0-8412-3060-6.
  24. ^ а б Маннхольд Р., Пода Г. И., Остерманн С., Тетко И. В. (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». Журнал фармацевтических наук. 98 (3): 861–93. Дои:10.1002 / jps.21494. PMID  18683876.
  25. ^ Бодор Н, Бухвальд П (2012). «Глава 2.2: Фармакокинетическая фаза: ADME». Дизайн ретрометаболических препаратов и нацеливание. (вторичный). John Wiley & Sons, Inc. ISBN  978-1-118-40776-9.
  26. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 6 (11): 881–90. Дои:10.1038 / nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  27. ^ Эдвардс, член парламента, Price DA (2010). Роль физико-химических свойств и эффективности липофильности лиганда в устранении рисков безопасности лекарственных средств. Годовые отчеты по медицинской химии. 45. С. 381–391. Дои:10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X. ISBN  978-0-12-380902-5.
  28. ^ Бодор Н., Бухвальд П. (апрель 1999 г.). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем доставки химических веществ». Расширенные обзоры доставки лекарств. 36 (2–3): 229–254. Дои:10.1016 / S0169-409X (98) 00090-8. PMID  10837718.
  29. ^ Кубинский H (март 1979). «Нелинейная зависимость биологической активности от гидрофобного характера: билинейная модель». Il Farmaco; Edizione Scientifica. 34 (3): 248–76. PMID  43264.
  30. ^ Кубинский H (1979). «Липофильность и биологическая активность. Транспорт и распределение лекарств в модельных системах и биологических системах». Arzneimittel-Forschung. 29 (8): 1067–80. PMID  40579.
  31. ^ Айзенберг Д., Маклахлан А.Д. (1986). «Энергия сольватации в сворачивании и связывании белков». Природа. 319 (6050): 199–203. Bibcode:1986Натура.319..199E. Дои:10.1038 / 319199a0. PMID  3945310. S2CID  21867582.
  32. ^ Миямото С., Коллман П.А. (сентябрь 1993 г.). «Что определяет силу нековалентной ассоциации лигандов с белками в водном растворе?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (18): 8402–6. Bibcode:1993ПНАС ... 90.8402М. Дои:10.1073 / пнас.90.18.8402. ЧВК  47364. PMID  8378312.
  33. ^ Плиска В, Теста Б, Ван Де Уотербед Х (1996). Липофильность в действии лекарств и токсикология. Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd., стр. 439 стр. ISBN  978-3-527-29383-4.
  34. ^ Кронин Д., Марк Т. (2006). «Роль гидрофобности в прогнозировании токсичности». Современный компьютерный дизайн лекарств. 2 (4): 405–413. Дои:10.2174/157340906778992346.
  35. ^ Хуэль-Фабианек Б (2006). «Коэффициенты разделения (Kd) для моделирования процессов переноса радионуклидов в подземных водах » (PDF). Современный компьютерный дизайн лекарств. 2 (4): 405–413. Дои:10.2174/157340906778992346.
  36. ^ Благородный А (июль 1993 г.). «Коэффициенты разделения (п-октанол - вода) для пестицидов ». Журнал хроматографии А. 642 (1–2): 3–14. Дои:10.1016 / 0021-9673 (93) 80072-Г.
  37. ^ ван Леувин CJ, Hermens JL, ред. (2012). «Процессы переноса, накопления и трансформации (глава 3), свойства химических веществ и методологии оценки (глава 7), а также процедуры оценки опасности и риска (глава 8)». Оценка риска химических веществ: введение. Дордрехт: Kluwer Acad. Publ. стр. 37–102 и 239–338, особенно. 39ff, 240ff, 306 и пассим. ISBN  978-0-7923-3740-9.
  38. ^ а б Дирден Дж. К., Бреснан Г. М. (1988). «Измерение коэффициентов разделения». Количественные отношения структура-деятельность. 7 (3): 133–144. Дои:10.1002 / qsar.19880070304.
  39. ^ Андрес А., Розес М., Рафолс С., Бош Е, Эспиноза С., Сегарра В., Уэрта Дж. М. (август 2015 г.). «Настройка и проверка процедур встряхивания колбы для определения коэффициентов разделения (журнал D) от небольшого количества наркотиков ». Европейский журнал фармацевтических наук. 76: 181–91. Дои:10.1016 / j.ejps.2015.05.008. HDL:2445/143737. PMID  25968358.
  40. ^ Валко К. (май 2004 г.). «Применение измерений липофильности на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для моделирования биологического распределения». Журнал хроматографии А. 1037 (1–2): 299–310. Дои:10.1016 / j.chroma.2003.10.084. PMID  15214672.
  41. ^ Ульмеану С.М., Дженсен Х., Бушар Дж., Каррупт П.А., Жиро Х.Х. (август 2003 г.). «Профилирование водно-масляного распределения ионизированных молекул лекарственного средства с использованием циклической вольтамперометрии и системы 96-луночного микрофильтрационного планшета» (PDF). Фармацевтические исследования. 20 (8): 1317–22. Дои:10.1023 / А: 1025025804196. PMID  12948031. S2CID  9917932.
  42. ^ Бонд AM, Маркен Ф (1994). «Механистические аспекты процессов переноса электронов и ионов через электрод». Журнал электроаналитической химии. 372 (1–2): 125–135. Дои:10.1016 / 0022-0728 (93) 03257-П.
  43. ^ а б Ньето-Драги С., Файет Дж., Кретон Б., Розанска Х, Ротюро П, де Хемптинн Дж. К., Унгерер П., Руссо Б., Адамо С. (декабрь 2015 г.). «Общее руководство по теоретическому прогнозированию физико-химических свойств химических веществ для нормативных целей». Химические обзоры. 115 (24): 13093–164. Дои:10.1021 / acs.chemrev.5b00215. PMID  26624238.
  44. ^ Джадсон Р., Ричард А., Дикс Диджей, Хаук К., Мартин М., Кавлок Р., Делларко В., Генри Т., Холдерман Т., Сэйр П., Тан С., Карпентер Т., Смит Е. (май 2009 г.). «Обзор данных о токсичности химических веществ в окружающей среде». Перспективы гигиены окружающей среды. 117 (5): 685–95. Дои:10.1289 / ehp.0800168. ЧВК  2685828. PMID  19479008.
  45. ^ Matter H, Baringhaus KH, Naumann T, Klabunde T, Pirard B (сентябрь 2001 г.). «Вычислительные подходы к рациональному дизайну библиотек лекарственных препаратов». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг. 4 (6): 453–75. Дои:10.2174/1386207013330896. PMID  11562252.
  46. ^ Шуффенхауэр А., Рюдиссер С., Марзинзик А.Л., Янке В., Бломмерс М., Зельцер П., Якоби Э. (2005). «Дизайн библиотеки для фрагментного просмотра». Актуальные темы медицинской химии. 5 (8): 751–62. Дои:10.2174/1568026054637700. PMID  16101415.
  47. ^ Рутковска Э., Паяк К., Йовяк К. (2013). «Липофильность - методы определения и ее роль в медицинской химии» (PDF). Acta Poloniae Pharmaceutica. 70 (1): 3–18. PMID  23610954.
  48. ^ а б Гхош А.К., Криппен Г.М. (1986). «Атомно-физико-химические параметры для трехмерных структурно-ориентированных количественных соотношений структура – ​​активность I. Коэффициенты разделения как мера гидрофобности» (PDF). Журнал вычислительной химии. 7 (4): 565–577. Дои:10.1002 / jcc.540070419. HDL:2027.42/38274. S2CID  4272062.
  49. ^ Ченг Т., Чжао И, Ли Х, Линь Ф, Сюй И, Чжан Х, Ли И, Ван Р., Лай Л. (2007). «Вычисление коэффициентов разделения октанола и воды с помощью аддитивной модели со знаниями». Журнал химической информации и моделирования. 47 (6): 2140–8. Дои:10.1021 / ci700257y. PMID  17985865.
  50. ^ а б c Моригути И., Хироно С., Лю К., Накагоме И., Мацусита Ю. (1992). «Простой метод расчета коэффициента разделения октанол / вода». Chem. Pharm. Бык. 40 (1): 127–130. Дои:10.1248 / cpb.40.127.
  51. ^ Гхош А.К., Вишванадан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (1998). «Прогнозирование гидрофобных (липофильных) свойств малых органических молекул с использованием фрагментарных методов: анализ методов AlogP и ClogP». Журнал физической химии А. 102 (21): 3762–3772. Bibcode:1998JPCA..102.3762G. Дои:10.1021 / jp980230o.
  52. ^ Ляо Цюй, Яо Дж, Юань С. (август 2006 г.). «Подход SVM для прогнозирования LogP». Молекулярное разнообразие. 10 (3): 301–9. Дои:10.1007 / s11030-006-9036-2. PMID  17031534. S2CID  1196330.
  53. ^ Мольнар Л., Кесеру Г.М., Папп А., Гуляс З., Дарвас Ф. (февраль 2004 г.). «Прогнозирование на основе нейронной сети коэффициентов разделения октанол-вода с использованием фрагментарных дескрипторов atomic5». Письма по биоорганической и медицинской химии. 14 (4): 851–3. Дои:10.1016 / j.bmcl.2003.12.024. PMID  15012980.
  54. ^ Перрин Д.Д., Демпси Б., Сержант Е.П. (1981). "Глава 3: Методы ПКа Прогноз". pKа Прогноз для органических кислот и оснований. Лондон: Чепмен и Холл. С. 21–26. Дои:10.1007/978-94-009-5883-8. ISBN  978-0-412-22190-3.
  55. ^ Fraczkiewicz R (2013). «Прогнозирование ионизации In Silico». В Reedijk J (ред.). Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии. Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии [Интернет]. 5. Амстердам, Нидерланды: Эльзевир. Дои:10.1016 / B978-0-12-409547-2.02610-X. ISBN  9780124095472.
  56. ^ Пинсуван С., Ли А., Ялковский С.Х. (май 1995 г.). «Корреляция соотношений октанол / водорастворимость и коэффициентов разделения». Журнал химических и технических данных. 40 (3): 623–626. Дои:10.1021 / je00019a019.
  57. ^ Ван Дж, Хоу Т (июнь 2011 г.). «Последние достижения в прогнозировании растворимости в воде». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг. 14 (5): 328–38. Дои:10.2174/138620711795508331. PMID  21470182.
  58. ^ Скайнер Р. Э., МакДонах Дж. Л., Грум К. Р., ван Моурик Т., Митчелл Дж. Б. (март 2015 г.). «Обзор методов расчета свободной энергии раствора и моделирования систем в растворе» (PDF). Физическая химия Химическая физика. 17 (9): 6174–91. Bibcode:2015PCCP ... 17.6174S. Дои:10.1039 / c5cp00288e. PMID  25660403.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • vcclab.org. Обзор множества калькуляторов logP и других калькуляторов физических свойств, доступных на рынке и в Интернете.