Липофильная эффективность - Lipophilic efficiency
Липофильная эффективность[1] (LiPE), иногда называемый эффективность лиганд-липофильности (LLE) - параметр, используемый в дизайн лекарства и открытие лекарств для оценки качества исследуемых соединений, связывающей активности и липофильность в попытке оценить склонность к наркотикам.[2][3] Для данного соединения LiPE определяется как pIC50 (или же pEC50 ) интереса минус LogP соединения.
На практике вместо измеренных LogP или LogD часто используются вычисленные значения, такие как cLogP или вычисленное LogD. LiPE используется для сравнения соединений с разной активностью (pIC50s) и липофильность (LogP). Высокая эффективность (высокое значение pIC50) является желательным атрибутом кандидатов в лекарственные препараты, поскольку он снижает риск неспецифической фармакологии, не соответствующей целевому показателю при данной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая эффективность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразическая реакция на наркотики.[4][5]
С другой стороны, LogP представляет собой оценку общей липофильности соединения, значения, которое влияет на его поведение в ряде биологических процессов, связанных с открытием лекарства, таких как растворимость, проницаемость через биологические мембраны, печеночные оформление, отсутствие селективности и неспецифической токсичности.[6] Для пероральных препаратов значение LogP от 2 до 3 часто считается оптимальным для достижения компромисса между проницаемостью и клиренсом при первом прохождении.
LiPE позволяет зафиксировать оба значения в одном параметре, а эмпирические данные свидетельствуют о том, что качественные лекарственные препараты-кандидаты имеют высокий уровень LiPE (> 6); это значение соответствует соединению с pIC50 из 8 и LogP из 2. Отображение LogP против pIC50 для ряда соединений позволяет ранжировать ряды и отдельные соединения.
Альтернативное уравнение использует логарифм отношения активности (измеренной как энергия связи) и коэффициента распределения для вычисления липофильного эффективность лиганда индекс (LE) с другой шкалой.[7]
В следующем обзоре LipE обсуждается в контексте других показателей эффективности соединения.[8]
Рекомендации
- ^ Рикманс Т., Эдвардс М.П., Хорн В.А., Коррейя А.М., Оуэн Д.Р., Томпсон Л.Р., Тран И., Тутт М.Ф., Янг Т. (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 19 (15): 4406–9. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.05.062. PMID 19500981.
- ^ Эдвардс, член парламента, Price DA (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности липофильности лигандов в устранении рисков безопасности лекарственных средств». Годовые отчеты по медицинской химии. 45: 381–391. Дои:10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X.
- ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 6 (11): 881–90. Дои:10.1038 / nrd2445. PMID 17971784.
- ^ Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 4 (1): 55–9. PMID 11727323.
- ^ Утрехт Дж (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Химические исследования в токсикологии. 21 (1): 84–92. Дои:10.1021 / tx700186p. PMID 18052104.
- ^ Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T., Loesel J, Wager T, Whiteley L, Чжан И (сентябрь 2008 г.). «Физиохимические свойства препарата, связанные с токсикологическими исходами in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (17): 4872–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.07.071. PMID 18691886.
- ^ Гарсия-Соса А.Т., Хетени С., Маран Ю. (январь 2010 г.). «Показатели эффективности лекарств для улучшения скоринговых функций молекулярного докинга». Журнал вычислительной химии. 31 (1): 174–84. Дои:10.1002 / jcc.21306. PMID 19422000.
- ^ Шульц, доктор медицины (ноябрь 2013 г.). «Установление ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения обычно используемых составных параметров». Письма по биоорганической и медицинской химии. 23 (21): 5980–91. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.08.029. PMID 24018190.