Липофильная эффективность - Lipophilic efficiency

Липофильная эффективность[1] (LiPE), иногда называемый эффективность лиганд-липофильности (LLE) - параметр, используемый в дизайн лекарства и открытие лекарств для оценки качества исследуемых соединений, связывающей активности и липофильность в попытке оценить склонность к наркотикам.[2][3] Для данного соединения LiPE определяется как pIC50 (или же pEC50 ) интереса минус LogP соединения.

Сюжет LogP против pIC50 для 2 серий соединений (серия 1: зеленые точки, серия 2: синие точки). Диагональные линии представляют собой области одинакового LiPE. Анализ этого графика LiPE показывает, что серия 1 включает множество соединений с высоким содержанием LiPE и, таким образом, может представлять собой лучшую ведущую серию для дальнейшей оптимизации.

На практике вместо измеренных LogP или LogD часто используются вычисленные значения, такие как cLogP или вычисленное LogD. LiPE используется для сравнения соединений с разной активностью (pIC50s) и липофильность (LogP). Высокая эффективность (высокое значение pIC50) является желательным атрибутом кандидатов в лекарственные препараты, поскольку он снижает риск неспецифической фармакологии, не соответствующей целевому показателю при данной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая эффективность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразическая реакция на наркотики.[4][5]

С другой стороны, LogP представляет собой оценку общей липофильности соединения, значения, которое влияет на его поведение в ряде биологических процессов, связанных с открытием лекарства, таких как растворимость, проницаемость через биологические мембраны, печеночные оформление, отсутствие селективности и неспецифической токсичности.[6] Для пероральных препаратов значение LogP от 2 до 3 часто считается оптимальным для достижения компромисса между проницаемостью и клиренсом при первом прохождении.

LiPE позволяет зафиксировать оба значения в одном параметре, а эмпирические данные свидетельствуют о том, что качественные лекарственные препараты-кандидаты имеют высокий уровень LiPE (> 6); это значение соответствует соединению с pIC50 из 8 и LogP из 2. Отображение LogP против pIC50 для ряда соединений позволяет ранжировать ряды и отдельные соединения.

Альтернативное уравнение использует логарифм отношения активности (измеренной как энергия связи) и коэффициента распределения для вычисления липофильного эффективность лиганда индекс (LE) с другой шкалой.[7]

В следующем обзоре LipE обсуждается в контексте других показателей эффективности соединения.[8]

Рекомендации

  1. ^ Рикманс Т., Эдвардс М.П., ​​Хорн В.А., Коррейя А.М., Оуэн Д.Р., Томпсон Л.Р., Тран И., Тутт М.Ф., Янг Т. (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 19 (15): 4406–9. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.05.062. PMID  19500981.
  2. ^ Эдвардс, член парламента, Price DA (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности липофильности лигандов в устранении рисков безопасности лекарственных средств». Годовые отчеты по медицинской химии. 45: 381–391. Дои:10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X.
  3. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 6 (11): 881–90. Дои:10.1038 / nrd2445. PMID  17971784.
  4. ^ Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 4 (1): 55–9. PMID  11727323.
  5. ^ Утрехт Дж (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Химические исследования в токсикологии. 21 (1): 84–92. Дои:10.1021 / tx700186p. PMID  18052104.
  6. ^ Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T., Loesel J, Wager T, Whiteley L, Чжан И (сентябрь 2008 г.). «Физиохимические свойства препарата, связанные с токсикологическими исходами in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (17): 4872–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.07.071. PMID  18691886.
  7. ^ Гарсия-Соса А.Т., Хетени С., Маран Ю. (январь 2010 г.). «Показатели эффективности лекарств для улучшения скоринговых функций молекулярного докинга». Журнал вычислительной химии. 31 (1): 174–84. Дои:10.1002 / jcc.21306. PMID  19422000.
  8. ^ Шульц, доктор медицины (ноябрь 2013 г.). «Установление ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения обычно используемых составных параметров». Письма по биоорганической и медицинской химии. 23 (21): 5980–91. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.08.029. PMID  24018190.