P2X пуринорецептор - P2X purinoreceptor

Рецептор АТФ P2X
СхемаP2XRSubunitV2.png
Рисунок 1. Схематическое изображение, показывающее топологию мембраны типичной субъединицы рецептора P2X. Первый и второй трансмембранные домены обозначены как TM1 и TM2.
Идентификаторы
СимволP2X_receptor
PfamPF00864
ИнтерПроIPR001429
PROSITEPDOC00932
TCDB1.A.7
OPM суперсемейство181
Белок OPM3х9в

В Семейство катионных каналов рецептора АТФ P2X (TC № 1.A.7 ) или просто Семейство рецепторов P2X, состоит из катионопроницаемых ионные каналы, управляемые лигандами открываются в ответ на связывание внеклеточного аденозин-5'-трифосфата (АТФ ). Они принадлежат к большему семейству рецепторов, известному как суперсемейство ENaC / P2X.[1] Рецепторы ENaC и P2X имеют сходную трехмерную структуру и гомологичны.[2] Рецепторы P2X присутствуют в самых разных организмах, включая люди, мышь, крыса, кролик, курица, данио, лягушка, случайность, и амеба.[3]

Рисунок 2. Кристаллическая структура данио P2X.4 канал рецептора (дельтаP2X4-B), если смотреть со стороны (слева), внеклеточного (вверху справа) и внутриклеточного (внизу справа) точек зрения (PDB: 3I5D​)

Физиологические роли

Рецепторы P2X участвуют во множестве физиологических процессов,[3][4] в том числе:

Распределение тканей

Рецепторы P2X экспрессируются в клетках самых разных животных. ткани. О пресинаптических и постсинаптических нервные окончания и глиальный ячейки по всему центральный, периферийный и автономный нервной системы, рецепторы P2X модулируют синаптическая передача.[3][12] Кроме того, рецепторы P2X способны инициировать сокращение в камерах сердечная мышца, скелетная мышца, и различные гладкая мышца ткани, в том числе сосудистая сеть, семявыносящий проток и мочевой пузырь. Рецепторы P2X также экспрессируются на лейкоциты, включая лимфоциты и макрофаги, и присутствуют в крови тромбоциты. Существует некоторая степень специфичности подтипов в отношении того, какие подтипы рецепторов P2X экспрессируются на определенных типах клеток, с P2X1 рецепторы особенно заметны в гладкомышечных клетках, а P2X2 широко распространены по вегетативной нервной системе. Однако такие тенденции являются очень общими, и существует значительное совпадение в распределении субъединиц, при этом большинство типов клеток экспрессируют более одной субъединицы. Например, P2X2 и P2X3 субъединицы обычно коэкспрессируются в сенсорные нейроны, где они часто собираются вместе в функциональные P2X2/3 рецепторы.

Базовая структура и номенклатура

На сегодняшний день идентифицировано семь отдельных генов, кодирующих субъединицы P2X, которые названы P2X1 через P2X7, исходя из их фармакологических свойств.[3][13]

подтип рецептораHGNC имя генахромосомное расположение
P2X1P2RX117p13.3
P2X2P2RX212q24.33
P2X3P2RX311q12
P2X4P2RX412q24.32
P2X5P2RX517p13.3
P2X6P2RX622p11.21
P2X7P2RX712q24.31

Белки рецепторов P2X очень похожи по последовательности (идентичность> 35%), но они содержат 380-1000 аминокислотных остатков на субъединицу с изменчивой длиной. Все субъединицы имеют общую топологию, имея два трансмембранные домены (один около 30-50 остатков от их N-концов, другой около остатков 320-340), большая внеклеточная петля и внутриклеточные карбоксил и амино- termini (рисунок 1)[3] Домены внеклеточного рецептора между этими двумя сегментами (примерно из 270 остатков) хорошо консервативны с несколькими консервативными остатками глицила и 10 консервативными остатками цистеила. Аминоконцы содержат консенсусный сайт для протеинкиназа C фосфорилирование, что указывает на то, что состояние фосфорилирования субъединиц P2X может участвовать в функционировании рецептора.[14] Кроме того, существует большая вариабельность (от 25 до 240 остатков) на С-концах, что указывает на то, что они могут выполнять специфические для субъединицы свойства.[15]

Вообще говоря, большинство подразделений могут образовывать функциональные гомомерный или гетеромерный рецепторы.[16] Номенклатура рецепторов диктует, что наименование определяется составляющими субъединицами; например гомомерный рецептор P2X, состоящий только из P2X1 субъединицы называется P2X1 рецептор, и гетеромерный рецептор, содержащий P2X2 и P2X3 субъединицы называется P2X2/3 рецептор. По общему мнению, P2X6 не может образовывать функциональный гомомерный рецептор и что P2X7 не может образовывать функциональный гетеромерный рецептор.[17][18]

Топологически они напоминают эпителиальный Na+ канальные белки в наличии (а) N- и С-концов, локализованных внутри клетки, (б) двух предполагаемых трансмембранных сегментов, (в) большого внеклеточного петлевого домена и (г) множества консервативных внеклеточных цистеиловых остатков. Каналы рецепторов P2X транспортируют небольшие одновалентные катионы, хотя некоторые также транспортируют Ca2+.[19]

Данные ранних молекулярно-биологических и функциональных исследований убедительно показали, что функциональный белок рецептора P2X является тример, с тремя пептидами подразделения расположены вокруг поры проницаемого для ионов канала.[20] Эта точка зрения была недавно подтверждена использованием Рентгеновская кристаллография решить трехмерная структура из данио P2X4 рецептор[21](Фигура 2). Эти результаты показывают, что второй трансмембранный домен каждой субъединицы выстилает ионопроводящую пору и, следовательно, отвечает за канал ворота.[22]

Взаимосвязь между структурой и функцией рецепторов P2X была предметом значительных исследований с использованием сайт-направленный мутагенез и химерные каналы, и ключевые белковые домены, ответственные за регуляцию связывания АТФ, ионную проницаемость, расширение пор и десенсибилизацию.[23][24]

Активация и открытие канала

Считается, что для активации рецептора P2X требуются три молекулы АТФ, предполагая, что АТФ должен связываться с каждой из трех субъединиц, чтобы открыть поры канала, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что АТФ связывается на трех интерфейсах субъединиц.[25][26] Как только АТФ связывается с внеклеточной петлей рецептора P2X, он вызывает конформационное изменение в структуре ионного канала, что приводит к открытию ионопроницаемой поры. Наиболее общепринятая теория открытия канала включает вращение и разделение спиралей второго трансмембранного домена (TM), что позволяет катионам, таким как Na+ и Ca2+ для доступа к ионопроводящей поре через три боковых отверстия над доменами TM.[27][28] Поступление катионов приводит к деполяризация клеточной мембраны и активации различных Са2+-чувствительные внутриклеточные процессы.[29][30] Время открытия канала зависит от субъединичного состава рецептора. Например, P2X1 и P2X3 рецепторы снижать чувствительность быстро (несколько сотен миллисекунд) в постоянном присутствии АТФ, тогда как P2X2 рецепторный канал остается открытым до тех пор, пока с ним связан АТФ.

Транспортная реакция

Обобщенная транспортная реакция:

Моновалентные катионы или Ca2+ (out) ⇌ одновалентные катионы или Ca2+ (в)

Фармакология

Фармакология данного рецептора P2X в значительной степени определяется составом его субъединиц.[13] Различные субъединицы проявляют разную чувствительность к пуринергическим агонистам, таким как АТФ, α, β-meATP и BzATP; и антагонисты, такие как пиридоксальфосфат-6-азофенил-2 ', 4'-дисульфоновая кислота (PPADS ) и сурамин.[3] Неизменный интерес вызывает тот факт, что некоторые рецепторы P2X (P2X2, P2X4, человеческий P2X5, и P2X7) проявляют множественные открытые состояния в ответ на АТФ, характеризующиеся зависящим от времени увеличением проницаемости крупных органических ионов, таких как N-метил-D-глюкамин (NMDG+) и нуклеотидсвязывающие красители, такие как иодид пропидия (ЙО-ПРО-1). Связано ли это изменение проницаемости с расширением самой поры канала рецептора P2X или открытием отдельной проницаемой для ионов поры, является предметом продолжающихся исследований.[3]

Синтез и торговля

Р2Х-рецепторы синтезируются в эндоплазматический ретикулум. После сложного гликозилирования в аппарат Гольджи, они транспортируются к плазматической мембране, посредством чего стыковка достигается через определенные члены SNARE белок семья.[16] А YXXXK мотив в конце C является общим для всех субъединиц P2X и кажется важным для торговля людьми и стабилизация рецепторов P2X в мембране.[31] Удаление рецепторов P2X происходит через клатрин -опосредованный эндоцитоз рецепторов к эндосомы где они отсортированы в пузырьки на разложение или переработку.[32]

Аллостерическая модуляция

Чувствительность рецепторов P2X к АТФ сильно модулируется изменениями внеклеточного pH и присутствием тяжелых металлов (например, цинка и кадмия). Например, чувствительность P2X к АТФ1, P2X3 и P2X4 рецепторы ослабляются, когда внеклеточный pH <7, тогда как чувствительность P2X к АТФ2 значительно увеличено. С другой стороны, цинк усиливает токи, управляемые АТФ, через P2X.2, P2X3 и P2X4, и подавляет токи через P2X1. В аллостерическая модуляция Р2Х рецепторов от pH и металлов, по-видимому, обусловлено присутствием боковых цепей гистидина во внеклеточном домене.[3] В отличие от других членов семейства рецепторов P2X, P2X4 рецепторы также очень чувствительны к модуляции макроциклическим лактоном, ивермектин.[33] Ивермектин усиливает токи, управляемые АТФ, через P2X4 рецепторов за счет увеличения вероятности открытия канала в присутствии АТФ, что, по-видимому, происходит за счет взаимодействия с трансмембранными доменами изнутри липидного бислоя.[34]

Подсемейства

Белки человека, содержащие этот домен

P2RX1; P2RX2; P2RX3; P2RX4; P2RX5; P2RX7; P2RXL1; TAX1BP3

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «Семейство катионных каналов рецептора P2X с АТФ (рецептор P2X)». Функциональная и филогенетическая классификация белков мембранного транспорта.. Saier Lab. Group, UCSD и SDSC.
  2. ^ Чен Дж.С., Редди В., Чен Дж.Х., Шлыков М.А., Чжэн У.Х., Чо Дж., Йен М.Р., Сайер М.Х. (2011). «Филогенетическая характеристика суперсемейств транспортных белков: превосходство программ SuperfamilyTree над программами, основанными на множественных выравниваниях». J. Mol. Microbiol. Биотехнология. 21 (3–4): 83–96. Дои:10.1159/000334611. ЧВК  3290041. PMID  22286036.
  3. ^ а б c d е ж г час я j Север РА (2002). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Физиологические обзоры. 82 (4): 1013–1067. Дои:10.1152 / физрев.00015.2002. PMID  12270951.
  4. ^ Хах Б.С., Север РА (2006). «Рецепторы P2X как сенсоры АТФ на поверхности клетки в здоровье и болезни». Природа. 442 (7102): 527–32. Bibcode:2006Натура.442..527K. Дои:10.1038 / природа04886. PMID  16885977. S2CID  4422150.
  5. ^ Вассорт Г (2001). «Аденозин-5'-трифосфат: P2-пуринергический агонист миокарда». Physiol. Rev. 81 (2): 767–806. Дои:10.1152 / Physrev.2001.81.2.767. PMID  11274344.
  6. ^ Чиж Б.А., Илес П. (2001). «Р2Х рецепторы и ноцицепция». Pharmacol. Rev. 53 (4): 553–68. PMID  11734618.
  7. ^ Фаулер CJ, Гриффитс Д., де Гроат WC (2008). «Нейронный контроль мочеиспускания». Nat Rev Neurosci. 9 (6): 453–466. Дои:10.1038 / nrn2401. ЧВК  2897743. PMID  18490916.
  8. ^ Гаше C (2006). «Регулирование функций тромбоцитов рецепторами P2». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 46: 277–300. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141207. PMID  16402906.
  9. ^ Веверс, доктор медицины, Саркар А. (2009). «Рецептор P2X7 и функция макрофагов». Пуринергическая передача сигналов. 5 (2): 189–195. Дои:10.1007 / s11302-009-9131-9. ЧВК  2686821. PMID  19214778.
  10. ^ Кавано А., Цукимото М., Ногучи Т., Хотта Н., Харада Х, Такенучи Т., Китани Х., Кодзима С. (2012). «Участие рецептора P2X4 в зависимой от рецептора P2X7 гибели клеток макрофагов мыши». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 419 (2): 374–380. Дои:10.1016 / j.bbrc.2012.01.156. PMID  22349510.
  11. ^ Burnstock G (2013). «Введение в пуринергическую передачу сигналов в головном мозге». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 986: 1–12. Дои:10.1007/978-94-007-4719-7_1. ISBN  978-94-007-4718-0. PMID  22879061.
  12. ^ Burnstock G (2000). «Р2Х рецепторы в сенсорных нейронах». Br J Anaesth. 84 (4): 476–88. Дои:10.1093 / oxfordjournals.bja.a013473. PMID  10823099.
  13. ^ а б Гевер-младший, Кокейн Д.А., Диллон депутат, Burnstock G, Ford AP (2006). «Фармакология P2X-каналов». Арка Пфлюгерса. 452 (5): 513–37. Дои:10.1007 / s00424-006-0070-9. PMID  16649055. S2CID  15837425.
  14. ^ Boué-Grabot E, Archambault V, Séguéla P (2000). «Сайт протеинкиназы C, высококонсервативный в субъединицах P2X, контролирует кинетику десенсибилизации P2X (2) АТФ-управляемых каналов». Журнал биологической химии. 275 (14): 10190–10195. Дои:10.1074 / jbc.275.14.10190. PMID  10744703.
  15. ^ Surprenant A, Север РА (2009). «Передача сигналов на Purinergic P2X рецепторах». Ежегодный обзор физиологии. 71: 333–359. Дои:10.1146 / annurev.physiol.70.113006.100630. PMID  18851707.
  16. ^ а б Качмарек-Хаек К., Лёринци Э., Хаусманн Р., Нике А. (2012). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X - недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы». Пуринергическая передача сигналов. 8 (3): 375–417. Дои:10.1007 / s11302-012-9314-7. ЧВК  3360091. PMID  22547202.
  17. ^ Баррера Н.П., Ормонд С.Дж., Хендерсон Р.М., Маррелл-Лагнадо Р.Д., Эдвардсон Дж. М. (2005). «Визуализация с помощью атомно-силовой микроскопии демонстрирует, что рецепторы P2X2 являются тримерами, но субъединицы рецепторов P2X6 не олигомеризуются». Журнал биологической химии. 280 (11): 10759–10765. Дои:10.1074 / jbc.M412265200. PMID  15657042.
  18. ^ Торрес Г.Е., Иган Т.М., Войт М.М. (1999). «Гетеро-олигомерная сборка субъединиц рецептора P2X. Существуют специфические особенности в отношении возможных партнеров». Журнал биологической химии. 274 (10): 6653–6659. Дои:10.1074 / jbc.274.10.6653. PMID  10037762.
  19. ^ США истекло 6498022, Медицинский факультет Йельского университета, «Изолированные молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие белки-переносчики карбонатов человека, и их использование», переуступлено Applera Corporation, Коннектикут  Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  20. ^ Ник А, Боймерт Х.Г., Реттингер Дж., Эйхеле А, Ламбрехт Г., Мутшлер Э., Шмальцинг Г. (1998). «Рецепторы P2X1 и P2X3 образуют стабильные тримеры: новый структурный мотив лиганд-управляемых ионных каналов». EMBO J. 17 (11): 3016–28. Дои:10.1093 / emboj / 17.11.3016. ЧВК  1170641. PMID  9606184.
  21. ^ Кавате Т., Мишель Дж. К., Бердсонг В. Т., Гуо Э (2009). «Кристаллическая структура АТФ-управляемого ионного канала P2X4 в закрытом состоянии». Природа. 460 (7255): 592–598. Bibcode:2009Натура.460..592K. Дои:10.1038 / природа08198. ЧВК  2720809. PMID  19641588.
  22. ^ Мигита К., Хейнс В. Р., Фойгт М. М., Иган Т. М. (2001). «Полярные остатки второго трансмембранного домена влияют на катионную проницаемость АТФ-управляемого рецептора P2X2». Журнал биологической химии. 276 (33): 30934–30941. Дои:10.1074 / jbc.M103366200. PMID  11402044.
  23. ^ Иган TM, Samways DS, Ли Зи (2006). «Биофизика рецепторов P2X». Арка Пфлюгерса. 452 (5): 501–12. Дои:10.1007 / s00424-006-0078-1. PMID  16708237. S2CID  20394414.
  24. ^ Робертс Дж. А., Флакон С., Дигби Х. Р., Агбо К. К., Вен Х, Аттербери-Томас А., Эванс Р. Дж. (2006). «Молекулярные свойства рецепторов P2X». Арка Пфлюгерса. 452 (5): 486–500. Дои:10.1007 / s00424-006-0073-6. PMID  16607539. S2CID  15079763.
  25. ^ Эванс Р.Дж. (2008). «Ортостерические и аллостерические сайты связывания рецепторов P2X». Евро. Биофиз. J. 38 (3): 319–27. Дои:10.1007 / s00249-008-0275-2. PMID  18247022.
  26. ^ Динг С., Сакс Ф (1999). «Одноканальные свойства пуриноцепторов P2X2». Журнал общей физиологии. 113 (5): 695–720. Дои:10.1085 / jgp.113.5.695. ЧВК  2222910. PMID  10228183.
  27. ^ Цао Л., Брумхед HE, Янг М.Т., Север РА (2009). «Полярные остатки во втором трансмембранном домене рецептора P2X2 крысы, которые влияют на спонтанное включение, унитарную проводимость и ректификацию». Журнал неврологии. 29 (45): 14257–14264. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4403-09.2009. ЧВК  2804292. PMID  19906973.
  28. ^ Кавате Т., Робертсон Дж. Л., Ли М., Зильберберг С. Д., Шварц К. Дж. (2011). «Путь доступа ионов к трансмембранной поре в каналах рецептора P2X». Журнал общей физиологии. 137 (6): 579–590. Дои:10.1085 / jgp.201010593. ЧВК  3105519. PMID  21624948.
  29. ^ Сигетоми Э, Като Ф (2004). «Потенциально-независимое от действия высвобождение глутамата путем проникновения Ca2 + через пресинаптические P2X-рецепторы вызывает постсинаптическое возбуждение в вегетативной сети ствола мозга». Журнал неврологии. 24 (12): 3125–3135. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0090-04.2004. ЧВК  6729830. PMID  15044552.
  30. ^ Кошимидзу Т.А., Ван Гур Ф., Томич М., Вонг А.О., Тануэ А., Цудзимото Г., Стожилкович С.С. (2000). «Характеристика передачи сигналов кальция пуринергическими рецепторными каналами, экспрессируемыми в возбудимых клетках». Молекулярная фармакология. 58 (5): 936–945. Дои:10,1124 / моль 58.5.936. PMID  11040040.
  31. ^ Chaumont S, Jiang LH, Penna A, North RA, Rassendren F (2004). «Идентификация мотива торговли людьми, участвующего в стабилизации и поляризации P2X-рецепторов». Журнал биологической химии. 279 (28): 29628–29638. Дои:10.1074 / jbc.M403940200. PMID  15126501.
  32. ^ Ройл С.Дж., Бобанович Л.К., Муррелл-Лагнадо Р.Д. (2002). «Идентификация неканонического эндоцитарного мотива на основе тирозина в ионотропном рецепторе». Журнал биологической химии. 277 (38): 35378–35385. Дои:10.1074 / jbc.M204844200. PMID  12105201.
  33. ^ Khakh BS, Проктор WR, Dunwiddie TV, Labarca C, Lester HA (1999). «Аллостерический контроль гейтирования и кинетики на каналах рецептора P2X (4)». J. Neurosci. 19 (17): 7289–99. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.19-17-07289.1999. ЧВК  6782529. PMID  10460235.
  34. ^ Приэль А., Зильберберг С.Д. (2004). «Механизм ивермектина, способствующий развитию P2X человека.4 рецепторные каналы ». J. Gen. Physiol. 123 (3): 281–93. Дои:10.1085 / jgp.200308986. ЧВК  2217454. PMID  14769846.

внешние ссылки

По состоянию на это редактирование, в этой статье используется контент из «1.A.7 Семейство катионных каналов рецептора P2X с АТФ (рецептор P2X)», который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Непортированная лицензия, но не под GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.