Арамхол - Aramchol

Арамхол
Арахидиламидохолановая кислота.svg
Клинические данные
Другие именаАрахидиламидохолановая кислота; C20-FABAC
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC44ЧАС79NО5
Молярная масса702.118 г · моль−1

Арамхол исследуемый препарат, разрабатываемый Галмед Фармацевтика в качестве первого в своем классе лечения безалкогольных стеатогепатит, или НАСГ, более запущенное состояние неалкогольная жировая болезнь печени.[1][2][3][4]

Арамхол, конъюгат холевая кислота и арахиновая кислота, является членом синтетического конъюгата жирная кислота / желчная кислота (FABAC). FABAC состоят из эндогенных соединений, вводимых перорально, с потенциально хорошими параметрами безопасности и переносимости.[5]

Арамхол влияет на метаболизм жиров в печени и, как было показано в клиническом исследовании фазы IIa, значительно снижает содержание жира в печени, а также улучшает метаболические параметры, связанные с жировой болезнью печени. Кроме того, было показано, что он безопасен для использования и не вызывает серьезных побочных эффектов.[6][7]

Первоначально арамхол был предназначен для объединения солюбилизирующего холестерин фрагмента (насыщенная жирная кислота) с желчной кислотой (холевой кислотой), выступающей в качестве носителя, обеспечивающего секрецию с желчью и попадание в энтерогепатическое кровообращение для солюбилизации желчных камней.[8] Однако на ранней стадии разработки было замечено, что арамхол снижает жировую инфильтрацию в печени у животных, получавших литогенную диету с высоким содержанием жиров.[9] Этот эффект был подтвержден на других животных моделях, и план развития был изменен в соответствии с этими результатами, поскольку ожирение печени является неудовлетворенной потребностью.

Было показано, что арамхол действует двумя параллельными путями, что приводит к синергетическим эффектам:

Путь SCD1

Арамхол подавляет активность стеароил кофермент А десатураза 1 (SCD1) в печени. Вероятно, это прямой эффект, поскольку мРНК этого и других липогенных генов или активность ядерных рецепторов не затрагиваются. Физиологические эффекты ингибирования SCD1: снижение синтеза жирных кислот, что приводит к уменьшению запаса триглицеридов и других сложных эфиров жирных кислот. Это уменьшает жир в печени (включая триглицериды и свободные жирные кислоты) и приводит к улучшению инсулинорезистентности.[10] Механизм действия арамхола, ингибирование фермента SCD1, был подтвержден на микросомах печени человека2 и в исследованиях на животных, демонстрируя снижение маркера активности SCD1, соотношение жирных кислот 16: 1/16: 0, после лечения арамхолом. Эти исследования показали, что эффект ингибирования SCD1 арамхолом является частичным (может достигать от 70 до 83%). В отличие от других ингибиторов SCD1, было показано, что эффекты арамхола не являются атерогенными.[8] В настоящее время нет известных ингибиторов SCD1 с установленным профилем безопасности и эффективности арамахола.

Обратный транспорт холестерина

Арамхол активирует отток холестерина, стимулируя (в 2–4 раза) транспортер ABCA1, универсальный насос для экспорта холестерина, присутствующий во всех клетках.[11][12] В моделях на животных это привело к значительному снижению холестерина в крови и организме и увеличению выработки стеролов с фекалиями, в основном нейтральных.[11]

Арамхол - первая небольшая молекула, которая, как было показано, индуцирует ABCA1-зависимый отток холестерина, не влияя на контроль транскрипции.[11]

Рекомендации

  1. ^ Сафади Р., Коникофф FM, Махамид М., Зельбер-Саги С., Халперн М., Гилат Т., Орен Р. (декабрь 2014 г.). «Конъюгат жирной кислоты и желчной кислоты арамхол снижает содержание жира в печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени». Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 12 (12): 2085–91.e1. Дои:10.1016 / j.cgh.2014.04.038. PMID  24815326.
  2. ^ «Быстрорастущие фармацевтические компании Израиля». Jewocity.com. Получено 7 января 2015.
  3. ^ «Аризона подписывает договор о раке Олдерли, Cerenis обдумывает IPO и 4D, чтобы начать испытания микробиома в 2015 году». Получено 7 января 2015.
  4. ^ «Арамхол от безалкогольной жировой болезни печени». jwatch.org. Получено 7 января 2015.
  5. ^ «EndoPAT будет использоваться в испытании с потенциальным лекарственным средством НАСГ арамхолом». Healio.com. Получено 7 января 2015.
  6. ^ «Галмед, препарат для печени, арамхол, получил ускоренную проверку FDA». RTTNews.com. Архивировано из оригинал 25 сентября 2015 г.. Получено 7 января 2015.
  7. ^ «Обновленная информация о новых методах лечения заболеваний печени». Sciencedaily.com. Получено 7 января 2015.
  8. ^ а б Gilat T, Somjen GJ, Mazur Y, Leikin-Frenkel A, Rosenberg R, Halpern Z, Konikoff F (январь 2001 г.). «Конъюгаты жирных кислот и желчных кислот (FABAC) - новые молекулы для предотвращения кристаллизации холестерина в желчи». Кишечник. 48 (1): 75–9. Дои:10.1136 / гут.48.1.75. ЧВК  1728174. PMID  11115826.
  9. ^ Гилат Т., Лейкин-Френкель А., Гольдинер И., Юхель С., Лафон Х, Гобби Д., Коникофф FM (август 2003 г.). «Профилактика ожирения печени, вызванного диетой, у экспериментальных животных путем перорального введения конъюгата жирных кислот и желчных кислот (FABAC)». Гепатология. 38 (2): 436–42. Дои:10.1053 / jhep.2003.50348. PMID  12883488.
  10. ^ Лейкин-Френкель А., Гольдинер И., Лейкин-Гобби Д., Розенберг Р., Бонен Х., Литвак А. и др. (Декабрь 2008 г.). «Лечение предустановленной диеты, вызванной ожирением печени пероральными конъюгатами жирных кислот и желчных кислот у грызунов». Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 20 (12): 1205–13. Дои:10.1097 / MEG.0b013e3282fc9743. PMID  18989145.
  11. ^ а б c Лейкин-Френкель А., Гонен А., Шайш А., Голдинер И., Лейкин-Гобби Д., Коникофф Ф.М. и др. (Август 2010 г.). «Конъюгат жирной кислоты и желчной кислоты ингибирует печеночную стеароил-кофермент А-десатуразу и не является атерогенным». Архив медицинских исследований. 41 (6): 397–404. Дои:10.1016 / j.arcmed.2010.09.001. PMID  21044742.
  12. ^ Голдинер I, ван дер Вельде А.Е., Ванденберге К.Э., ван Вейланд М.А., Халперн З., Гилат Т. и др. (Июнь 2006 г.). «ABCA1-зависимый, но независимый от апоА-I отток холестерина, опосредованный конъюгатами жирной кислоты и желчной кислоты (FABAC)». Биохимический журнал. 396 (3): 529–36. Дои:10.1042 / BJ20051694. ЧВК  1482810. PMID  16522192.