Цистиновый узел - Cystine knot

Цистиновый узелок
PDB 1hcn EBI.jpg
Структура хорионического гонадотропина человека.[1]
Идентификаторы
СимволCys_knot
PfamPF00007
Pfam кланCL0079
ИнтерПроIPR006208
SCOP21hcn / Объем / СУПФАМ

А цистиновый узел структурный мотив белка, содержащий три дисульфидные мостики (формируется из пар цистеин остатки). Разделы полипептид которые возникают между двумя из них, образуют петлю, через которую проходит третья дисульфидная связь, образуя ротаксан подструктура. Мотив цистинового узла стабилизирует структуру белка и сохраняется в белках у разных видов.[2][3][4] Выделяют три типа цистинового узла, различающиеся топологией дисульфидных связей:[5]

Цистиновый узел фактора роста (GFCK) впервые был обнаружен в структуре Фактор роста нервов, решено Рентгеновская кристаллография и опубликована в 1991 г. Том Бланделл в Природа.[6] GFCK состоит из четырех суперсемейств. К ним относятся фактор роста нервов, трансформирующий фактор роста бета, фактор роста тромбоцитов и гликопротеиновые гормоны, включая хорионический гонадотропин человека. Они структурно связаны из-за наличия мотива цистинового узла, но различаются по последовательности.[7] Все определенные структуры GFCK являются димерными, но способы их димеризации в разных классах различны.[8]

  • В фактор роста эндотелия сосудов подсемейство, относящееся к суперсемейству факторов роста тромбоцитов, включает белки, которые являются ангиогенными факторами.[9]

Наличие мотива циклического цистинового узла (CCK) было обнаружено, когда циклотиды были изолированы от различных семейств растений. Мотив CCK имеет циклический каркас, трехцепочечный бета-лист, и конформация цистинового узла.[10]

В настоящее время к семейству мотивов цистинового узла добавляются новые белки, которые называются белками С-концевого цистинового узла (CTCK). Они имеют примерно 90 аминокислотных остатков в своих богатых цистеином С-концевых областях.[9]

Ингибитор цистинового узла (ICK) представляет собой структурный мотив с трехцепочечным антипараллельным бета-листом, связанным тремя дисульфидными связями, образуя узловое ядро. Мотив ICK можно найти в категории филюм, например, животные и растения. Обычно он содержится во многих пептидах яда, в том числе в ядах улиток, пауков и скорпионов. Пептид K-PVIIA, который содержит ICK, может успешно функционировать в ферментативной цепи. циклизация. Дисульфидная связность и общий паттерн последовательности мотива ICK обеспечивают стабильность пептидов, которые поддерживают циклизацию. [11]

Значение лекарственных препаратов для мотива цистинового узла

Стабильность и структура мотива цитозинового узла подразумевают возможные применения в разработке лекарств. Взаимодействие водородных связей между дисульфидными связями мотива и структурами бета-листов приводит к высокоэффективной стабилизации структуры. Кроме того, размер мотива составляет примерно 30 аминокислотных остатков.[12] Эти две характеристики делают эту биомолекулу привлекательной для использования для доставки лекарств, поскольку она демонстрирует термическую стабильность, химическую стабильность и протеолитическую устойчивость. Биологическая активность этих молекул частично обусловлена ​​их уникальной взаимосвязанной структурой и циклизованным пептидным каркасом, который содержит консервативную последовательность, общую для циркулинов.[12] Циркулины ранее были идентифицированы при скрининге на активность против ВИЧ.[13] Исследования показали, что белки цистинового узла можно инкубировать при температуре 65 ° C или помещать в 1N HCl / 1N NaOH без потери структурной и функциональной целостности.[14] Его устойчивость к оральным протеазам и некоторым кишечным протеазам позволяет предположить, что его можно использовать для оральной доставки. Возможные будущие применения, которые изучаются, включают обезболивание, а также противовирусные и антибактериальные функции.[14]

Рекомендации

  1. ^ Ву Х, Люстбейдер Дж. В., Лю Й., Кэнфилд Р. Э., Хендриксон, Вашингтон (июнь 1994 г.). «Структура хорионического гонадотропина человека при разрешении 2,6 A по результатам анализа MAD селенометионилового белка». Структура. 2 (6): 545–58. Дои:10.1016 / s0969-2126 (00) 00054-x. PMID  7922031.
  2. ^ «Цистиновые узлы». Веб-страница Cyclotide.
  3. ^ Щербет, Г. (2011), «Семьи факторов роста», Факторы роста и их рецепторы в дифференцировке клеток, раке и терапии рака, Elsevier, стр. 3–5, Дои:10.1016 / b978-0-12-387819-9.00002-5, ISBN  9780123878199, получено 2019-05-01
  4. ^ Vitt, Ursula A .; Hsu, Sheau Y .; Сюэ, Аарон Дж. У. (01.05.2001). «Эволюция и классификация гормонов, содержащих цистиновый узел, и родственных внеклеточных сигнальных молекул». Молекулярная эндокринология. 15 (5): 681–694. Дои:10.1210 / исправление.15.5.0639. ISSN  0888-8809. PMID  11328851.
  5. ^ Дэйли Н.Л., Крейк ди-джей (июнь 2011 г.). «Биоактивные белки цистинового узла». Современное мнение в области химической биологии. 15 (3): 362–8. Дои:10.1016 / j.cbpa.2011.02.008. PMID  21362584.
  6. ^ PDB: 1бет​; McDonald NQ, Lapatto R, Murray-Rust J, Gunning J, Wlodawer A, Blundell TL (декабрь 1991 г.). «Новая белковая складка обнаружена кристаллической структурой фактора роста нервов с разрешением 2.3-A». Природа. 354 (6352): 411–4. Bibcode:1991Натура.354..411М. Дои:10.1038 / 354411a0. PMID  1956407.
  7. ^ Sun PD, Дэвис DR (1995). «Надсемейство факторов роста цистиновых узлов». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул. 24 (1): 269–91. Дои:10.1146 / annurev.bb.24.060195.001413. PMID  7663117.
  8. ^ Цзян X, Диас Дж. А., Хэ X (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов». Молекулярная и клеточная эндокринология. 382 (1): 424–451. Дои:10.1016 / j.mce.2013.08.021. PMID  24001578.
  9. ^ а б Айер С., Ачарья К.Р. (ноябрь 2011 г.). «Связывая узел: сигнатура цистина и процессы молекулярного распознавания семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста ангиогенных цитокинов». Журнал FEBS. 278 (22): 4304–22. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2011.08350.x. ЧВК  3328748. PMID  21917115.
  10. ^ Craik DJ, Daly NL, Bond T, Waine C (декабрь 1999 г.). «Циклотиды растений: уникальное семейство циклических и связанных белков, определяющих структурный мотив циклического цистинового узла». Журнал молекулярной биологии. 294 (5): 1327–36. Дои:10.1006 / jmbi.1999.3383. PMID  10600388.
  11. ^ Квон, Сухён; Босманс, Франк; Каас, Квентин; Ченеваль, Оливер; Cinibear, Anne C; Розенгрен, К. Йохан; Ван, Конан К.; Шредер, Кристина I; Крейк, Дэвид Дж (19 апреля 2016 г.). «Эффективная ферментативная циклизация пептида, содержащего ингибиторный цистиновый узел». Биотехнологии и биоинженерия. 113 (10): 2202–2212. Дои:10.1002 / бит.25993. ЧВК  5526200. PMID  27093300.
  12. ^ а б Колмар, Харальд. «Биологическое разнообразие и терапевтический потенциал природных и искусственно созданных минипротеинов цистинового узла». Current Opinion in Pharmacology, vol. 9, вып. 5, 2009, стр. 608–614., DOI: 10.1016 / j.coph.2009.05.004.
  13. ^ K.R. Густафсон, Р. Соудер II, Л. Хендерсон, И. Парсонс, Ю. Кашман, Дж. Х. Карделлина II, Дж. Б. Мак-Магон, Р. В. Бакхейт-младший, Л. К. Паннелл, М.Р. Бойд Циркулины A и B: новые макроциклические пептиды, ингибирующие ВИЧ, из тропического дерева Chassalia parvifoliaJ. Являюсь. Chem. Soc., 116 (1994), стр. 9337-9338.
  14. ^ а б Крейк, Дэвид Дж. И др. «Мотив цистинового узла в токсинах и значение для разработки лекарств». Токсикон, т. 39, нет. 1, 2001, стр. 43–60., DOI: 10.1016 / s0041-0101 (00) 00160-4.