Цитоскелетные препараты - Cytoskeletal drugs

Цитоскелетные препараты небольшие молекулы, которые взаимодействуют с актин или же тубулин. Эти препараты могут воздействовать на цитоскелетные компоненты клетки тремя основными способами. Некоторые цитоскелетные препараты стабилизируют компонент цитоскелета, например таксол, который стабилизирует микротрубочки или Фаллоидин стабилизирует актиновые филаменты. Другие, такие как Цитохалазин D связываются с мономерами актина и предотвращают их полимеризацию в филаменты. Такие лекарства, как демеколцин, действуют, усиливая деполимеризацию уже сформированных нитей. Некоторые из этих препаратов обладают множественным действием на цитоскелет, например, латрункулин предотвращает полимеризацию актина, а также увеличивает скорость его деполимеризации. Обычно лекарственные средства для нацеливания на микротрубочки можно найти в клинике, где они используются терапевтически при лечении некоторых форм рака.[1] В результате отсутствия специфичности к конкретному типу актина (т.е. невозможности различить сердечную, гладкомышечную, мышечную и цитоскелетную формы актина) использование этих препаратов на животных приводит к неприемлемым побочным эффектам. Несмотря на это, соединения, нацеленные на актин, по-прежнему являются полезными инструментами, которые можно использовать на клеточном уровне, чтобы помочь нам лучше понять, как работает эта сложная часть внутреннего механизма клетки. Например, Фаллоидин который был конъюгирован с флуоресцентным зондом, можно использовать для визуализации нитевидного актина в фиксированных образцах.

Цитохалазин D и латрункулин считаются токсинами, которые вырабатываются определенными грибами и губками, которые способствуют деполимеризации нитей. В частности, цитохалазин D представляет собой алкалоид грибов, а латрункулин - это токсин, который выделяется губками. Хотя оба они приводят к деполимеризации, у них разные механизмы. Цитохалазин D связывается с (+) концом F-актина и блокирует добавление субъединиц. В отличие от этого, латрункулин связывается с G-актином и изолирует его, таким образом предотвращая его добавление к концу филамента F-актина. При добавлении к живым клеткам цитохалазин D и латрункулин разбирают актиновый цитоскелет и подавляют движения клеток, такие как локомоции.[2]

Другие токсины, выделяемые губками, такие как ясплакинолид и фаллоидин (фаллотоксины), выделенные из Мухомор фаллоидный (гриб «смертельная шапка»[3]), контрастирует функция цитохалазина D и латрункулина. Джасплакинолид связывается с димерами актина и стабилизирует их, усиливая нуклеацию[2] (одна из первых фаз полимеризации G-актина,[4]) и, таким образом, понижая критическую концентрацию или минимальную концентрацию, необходимую для образования волокон.[5] Фаллоидин предотвращает полимеризацию филаментов, связывая субъединицы F-актина и блокируя их вместе. Присутствие фаллоидина в клетке парализует ее, убивая клетку.[2]

Фаллотоксины были выделены из A. phalloides, разновидность грибов, и были причастны к смертельным случаям отравления грибами. Печень и почки человека чаще всего страдают от проглатывания токсина и могут вызывать такие симптомы, как желтуха и судороги, и в конечном итоге приводить к смерти. Можно выделить три класса токсинов: А. фаллоиды: аматоксины, фаллотоксины и виротоксины. Эти токсины могут вызвать смерть в течение 2-8 часов. Как и фаллотоксины, виротоксины взаимодействуют с актином и предотвращают деполимеризацию филаментов. В конечном итоге эти токсины нарушают функции цитоскелета, парализуя чувствительные клетки.[3].

Раковая клетка, которую фиксировали и окрашивали фаллоидином для визуализации актинового цитоскелета.
Название препаратаЦелевой цитоскелетный компонентЭффектПриложения
Колхицин[6]МикротрубочкаПредотвращает полимеризациюИспользуется для лечения подагры
Цитохалазины[7]АктинПредотвращает полимеризациюНикто
Демеколцин[8]МикротрубочкаДеполимеризуетсяХимиотерапия
Латрункулин[9]АктинПредотвратить полимеризацию, усилить деполимеризациюНикто
Джасплакинолид[10][11]АктинУсиливает полимеризациюНикто
Нокодазол[12]МикротрубочкаПредотвращает полимеризациюНикто
Паклитаксел (таксол)[13]МикротрубочкаСтабилизирует микротрубочки и, следовательно, предотвращает митозХимиотерапия
Фаллоидин[14]АктинСтабилизирует волокнаНикто
Swinholide[15]АктинСеквестры димеров актинаНикто
Винбластин[1]МикротрубочкаПредотвращает полимеризациюХимиотерапия
Ротенон[16]МикротрубочкаПредотвращает полимеризациюПестицид

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Джордан М.А., Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов». Обзоры природы. Рак. 4 (4): 253–65. Дои:10.1038 / nrc1317. PMID  15057285.
  2. ^ а б c Лодиш Х (2016). Молекулярная клеточная биология. Macmillan Learning. С. 791–792. ISBN  978-1-464-18745-2.
  3. ^ а б Гарсия Дж., Коста В.М., Карвалью А., Баптиста П., де Пиньо П.Г., де Лурдес Бастос М., Карвалью Ф. (декабрь 2015 г.). «Отравление Amanita phalloides: механизмы отравления и лечение». Пищевая и химическая токсикология. 86: 41–55. Дои:10.1016 / j.fct.2015.09.008. HDL:10198/17717. PMID  26375431.
  4. ^ Лодиш Х (2016). Молекулярная клеточная биология. Macmillan Learning. п. 781. ISBN  978-1-464-18745-2.
  5. ^ Лодиш Х (2016). Молекулярная клеточная биология. Macmillian Learning. п. 782. ISBN  978-1-464-18745-2.
  6. ^ Vandecandelaere A, Martin SR, Engelborghs Y (апрель 1997 г.). «Ответ микротрубочек на добавление колхицина и тубулина-колхицина: оценка моделей взаимодействия лекарств с микротрубочками». Биохимический журнал. 323 (Pt 1) (Pt 1): 189–96. Дои:10.1042 / bj3230189. ЧВК  1218294. PMID  9173881.
  7. ^ Купер Дж. А. (октябрь 1987 г.). «Влияние цитохалазина и фаллоидина на актин» (PDF). Журнал клеточной биологии. 105 (4): 1473–8. Дои:10.1083 / jcb.105.4.1473. ЧВК  2114638. PMID  3312229.
  8. ^ Джордан М.А., Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов». Обзоры природы. Рак. 4 (4): 253–65. Дои:10.1038 / nrc1317. PMID  15057285.
  9. ^ Ярмола Э.Г., Сомасундарам Т., Скучный Т.А., Спектор I, Бабб М.Р. (сентябрь 2000 г.). "Актин-латрункулин А структура и функция. Дифференциальная модуляция функции актин-связывающего белка латрункулином А". Журнал биологической химии. 275 (36): 28120–7. Дои:10.1074 / jbc.M004253200. PMID  10859320.
  10. ^ Sasse F, Kunze B, Gronewold TM, Reichenbach H (октябрь 1998 г.). «Хондрамиды: цитостатические агенты миксобактерий, действующие на актиновый цитоскелет». Журнал Национального института рака. 90 (20): 1559–63. Дои:10.1093 / jnci / 90.20.1559. PMID  9790549.
  11. ^ Бабб М.Р., Спектор I, Бейер Б.Б., Фосен К.М. (февраль 2000 г.). «Влияние джасплакинолида на кинетику полимеризации актина. Объяснение некоторых наблюдений in vivo». Журнал биологической химии. 275 (7): 5163–70. Дои:10.1074 / jbc.275.7.5163. PMID  10671562.
  12. ^ Васкес Р.Дж., Хауэлл Б., Ивон А.М., Уодсворт П., Кассимерис Л. (июнь 1997 г.). «Наномолярные концентрации нокодазола изменяют динамическую нестабильность микротрубочек in vivo и in vitro». Молекулярная биология клетки. 8 (6): 973–85. Дои:10.1091 / mbc.8.6.973. ЧВК  305707. PMID  9201709.
  13. ^ Wani MC, Taylor HL, Wall ME, Coggon P, McPhail AT (май 1971). «Растительные противоопухолевые агенты. VI. Выделение и структура таксола, нового противолейкозного и противоопухолевого агента из Taxus brevifolia». Журнал Американского химического общества. 93 (9): 2325–7. Дои:10.1021 / ja00738a045. PMID  5553076.
  14. ^ Бухвалов, Игорь Б .; Бёкер, Вернер (2010). Иммуногистохимия: основы и методы. Springer. стр.92. ISBN  978-3-642-04608-7.
  15. ^ Бабб М.Р., Спектор I, Бершадский А.Д., Корн Э.Д. (февраль 1995 г.). «Свинхолид А - это микрофиламент, разрушающий морской токсин, который стабилизирует димеры актина и разделяет актиновые волокна». Журнал биологической химии. 270 (8): 3463–6. Дои:10.1074 / jbc.270.8.3463. PMID  7876075.
  16. ^ Хайнц С., Фрейбергер А., Лоуренц Б., Шладт Л., Шмук Г., Эллингер-Цигельбауэр Х. (апрель 2017 г.). "Механистические исследования ингибитора митохондриального комплекса I ротенона в контексте фармакологической оценки и оценки безопасности". Научные отчеты. 7: 45465. Дои:10.1038 / srep45465. ЧВК  5379642. PMID  28374803.