Лекарство - Druggability

Лекарство это термин, используемый в открытие лекарств описать биологическая мишень (например, белок ), который, как известно или предположительно связывается с высоким сродством с препарат, средство, медикамент. Кроме того, по определению, связывание лекарственного средства с мишенью, которую можно использовать в качестве лекарственного средства, должно изменять функцию мишени с терапевтической пользой для пациента. Понятие о лекарствах чаще всего ограничивается маленькие молекулы (низкомолекулярные органические вещества)[1] но также был расширен за счет включения биологические медицинские продукты такие как терапевтические моноклональные антитела.

Открытие лекарств состоит из нескольких этапов, которые ведут от биологической гипотезы к одобренному лекарству. Идентификация цели обычно является отправной точкой современного открытие лекарств процесс. Возможные цели могут быть выбраны на основе множества экспериментальных критериев. Эти критерии могут включать связь болезни (известно, что мутации в белке вызывают заболевание), механистическое обоснование (например, белок является частью регуляторного пути, который участвует в процессе заболевания) или генетические экраны в модельные организмы.[2] Однако одной релевантности болезни недостаточно для того, чтобы белок стал мишенью для лекарства. Кроме того, цель должна быть поддающейся наркотическому воздействию.

Прогнозирование навязчивости

Если лекарство уже было определено для мишени, эта мишень по определению является лекарственной. Если ни одно из известных лекарств не связывается с мишенью, то предполагаемая или предсказуемая лекарственная способность предполагает использование различных методов, основанных на эволюционных отношениях, трехмерных структурных свойствах или других дескрипторах.[3]

На основе приоритета

Считается, что белок "поддается лекарству", если он входит в состав белковая семья[4] из-за которых другие члены семьи, как известно, становятся мишенью для употребления наркотиков (например, "чувство вины" по ассоциации). Хотя это полезное приближение к лекарственным средствам, это определение имеет ограничения по двум основным причинам: (1) оно выделяет только исторически успешные белки, игнорируя возможность полностью поддающегося лекарственному воздействию, но все же необработанного семейства белков; и (2) предполагает, что все члены семейства белков в равной степени подвержены действию лекарственных препаратов.[нужна цитата ]

На основе структуры

Это зависит от наличия экспериментально определенных трехмерных структур или высококачественных моделей гомологии. Существует ряд методов оценки лекарственной устойчивости, но все они состоят из трех основных компонентов:[5][6][7][8]

  1. Выявление полостей или карманов на конструкции
  2. Расчет физико-химических и геометрических свойств кармана
  3. Оценка того, как эти свойства соответствуют обучающему набору известных поддающихся лечению целей, обычно с использованием алгоритмов машинного обучения.

Ранние работы по введению некоторых параметров лекарственной способности на основе структуры исходили от Абагяна и его сотрудников.[9] а затем Фесик с сотрудниками,[10] последнее - путем оценки корреляции определенных физико-химических параметров с попаданиями от экрана фрагментов на основе ЯМР. С тех пор было опубликовано несколько публикаций, сообщающих о связанных методологиях.[5][11][12]

Существует несколько коммерческих инструментов и баз данных для оценки лекарственной устойчивости на основе структуры. Общедоступная база данных предварительно рассчитанных оценок лекарственной устойчивости для всех структурных областей в пределах Банк данных белков (PDB) предоставляется через ЧЭМБЛ портал DrugEBIlity.[13]

Лекарственная способность на основе структуры обычно используется для определения подходящего связывающего кармана для небольшой молекулы; тем не менее, в некоторых исследованиях оценивали 3D-структуры на предмет наличия канавок, подходящих для связывания спиральных миметиков.[14] Этот подход становится все более популярным в борьбе с лекарственными средствами белок-белковые взаимодействия.[15]

Прогнозы на основе других свойств

Помимо использования трехмерной структуры и семейного приоритета, можно оценить лекарственную способность, используя другие свойства белка, такие как особенности, производные от аминокислотной последовательности (лекарственная способность на основе свойств)[3] который применим для оценки лекарственной способности на основе малых молекул или биотерапевтической лекарственной способности или свойств лигандов или соединений, которые, как известно, связывают белок (лекарственная способность на основе лигандов).[16][17]

Важность тренировочных наборов

Все методы оценки управляемости во многом зависят от тренировочные наборы используется для их развития. Это подчеркивает важный недостаток всех методов, рассмотренных выше: они извлекли уроки из уже достигнутых успехов. Обучающие наборы обычно представляют собой базы данных тщательно отобранных лекарственных препаратов;[18][19] базы данных проверенных целей (ЧЭМБЛ, BindingDB, PubChem так далее.); или на вручную скомпилированных наборах трехмерных структур, известных разработчикам как ненадежные. По мере того, как обучающие наборы улучшаются и расширяются, границы дозволенности также могут расширяться.

Неопровержимые цели

Только 2% белков человека взаимодействуют с одобренными в настоящее время лекарствами. Кроме того, по оценкам, только 10-15% белков человека модифицируют болезнь, в то время как только 10-15% поддаются лекарственному воздействию (между ними нет корреляции), а это означает, что только 1-2,25% белков, модифицирующих заболевание, могут быть наркоманом. Следовательно, кажется, что количество новых неоткрытых мишеней для лекарств очень ограничено.[20][21][22]

Потенциально гораздо больший процент белков можно было бы сделать лекарственными, если бы белок-белковые взаимодействия может быть нарушен небольшими молекулами. Однако большинство этих взаимодействий происходит между относительно плоскими поверхностями взаимодействующих белков-партнеров, и малым молекулам очень трудно связываться с этими поверхностями с высоким сродством.[23][24] Следовательно, эти типы сайтов связывания на белках, как правило, считаются недостижимыми, но был достигнут некоторый прогресс (к 2009 году) в нацеливании на эти сайты.[25][26]

Рекомендации

  1. ^ Оуэнс Дж (2007). «Определение опробованности». Обзоры природы Drug Discovery. 6 (3): 187–187. Дои:10.1038 / nrd2275.
  2. ^ Диксон С.Дж., Стоквелл Б.Р. (декабрь 2009 г.). «Выявление генных продуктов, изменяющих болезнь». Современное мнение в области химической биологии. 13 (5–6): 549–55. Дои:10.1016 / j.cbpa.2009.08.003. ЧВК  2787993. PMID  19740696.
  3. ^ а б Аль-Лазикани Б., Голтон А., Паолини Дж., Ланфир Дж., Оверингтон Дж., Хопкинс А. (2007). "Молекулярные основы прогнозирования лекарств". В Wess G, Schreiber SL, Kapoor TM (ред.). Химическая биология: от малых молекул до системной биологии и дизайна лекарств. 1–3. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 804–823. ISBN  3-527-31150-5.
  4. ^ Хопкинс А.Л., Жених С.Р. (сентябрь 2002 г.). «Наркотический геном». Обзоры природы Drug Discovery. 1 (9): 727–30. Дои:10.1038 / nrd892. PMID  12209152.
  5. ^ а б Халгрен Т.А. (февраль 2009 г.). «Выявление и характеристика сайтов связывания и оценка способности к лекарству». Модель J Chem Inf. 49 (2): 377–89. Дои:10.1021 / ci800324m. PMID  19434839.
  6. ^ Наял М., Хониг Б. (февраль 2006 г.). «О природе полостей на поверхности белков: приложение для идентификации сайтов связывания лекарств». Белки. 63 (4): 892–906. Дои:10.1002 / prot.20897. PMID  16477622.
  7. ^ Seco J, Luque FJ, Barril X (март 2009 г.). «Обнаружение сайта связывания и индекс пригодности к лекарствам из первых принципов». J. Med. Chem. 52 (8): 2363–71. Дои:10.1021 / jm801385d. PMID  19296650.
  8. ^ Бакан А., Невинс Н., Лакдавала А.С., Бахар I (июль 2012 г.). «Оценка лекарств аллостерических белков с помощью моделирования динамики в присутствии молекул зонда». J. Chem. Теория вычислений. 8 (7): 2435–47. Дои:10.1021 / ct300117j. ЧВК  3392909. PMID  22798729.
  9. ^ Ан Дж, Тотров М, Абагян Р (2004). «Комплексная идентификация участков связывания белкового лиганда, подверженных действию лекарств». Геном Информ. 15 (2): 31–41. PMID  15706489.
  10. ^ Hajduk PJ, Huth JR, Fesik SW (апрель 2005 г.). «Индексы лекарственной устойчивости белковых мишеней, полученные на основе данных скрининга на основе ЯМР». J. Med. Chem. 48 (7): 2518–25. Дои:10.1021 / jm049131r. PMID  15801841.
  11. ^ Шмидтке П., Баррил Х (август 2010 г.). «Понимание и прогнозирование лекарств. Высокопроизводительный метод обнаружения сайтов связывания лекарств». J. Med. Chem. 53 (15): 5858–67. Дои:10,1021 / jm100574m. PMID  20684613.
  12. ^ Гупта А., Гупта А. К., Сешадри К. (май 2009 г.). «Структурные модели в оценке лекарственной способности белков на основе данных HTS». J. Comput.-Aided Mol. Des. 23: 583–592. Дои:10.1007 / s10822-009-9279-у. PMID  19479324.
  13. ^ «Портал DrugEBIlity». ЧЭМБЛ. Европейский институт биоинформатики.
  14. ^ Йочим А.Л., Арора П.С. (октябрь 2010 г.). «Систематический анализ спиральных интерфейсов белков выявляет мишени для синтетических ингибиторов». ACS Chem. Биол. 5 (10): 919–23. Дои:10.1021 / cb1001747. ЧВК  2955827. PMID  20712375.
  15. ^ Козаков Д., Холл Д. Р., Чуанг Г. Ю., Ченчич Р., Бренке Р., Гроув Л. Е., Беглов Д., Пеллетье Дж., Уитти А., Вайда С. (август 2011 г.). «Структурная консервация горячих точек на границе раздела белок-белок». PNAS. 108 (33): 13528–13533. Дои:10.1073 / pnas.1101835108. ЧВК  3158149. PMID  21808046.
  16. ^ Агуэро Ф., Аль-Лазикани Б., Аслетт М., Бериман М., Бакнер Ф. С., Кэмпбелл Р. К., Кармона С., Каррутерс И. М., Чан А. В., Чен Ф., Краутер Г. Дж., Дойл М. А., Герц-Фаулер С., Хопкинс А. Л., Макаллистер Г., Нвака С., Оверингтон Дж. П., Пейн А., Паолини Г. В., Пипер Ю., Ральф С. А., Рихерс А., Роос Д. С., Сали А., Шанмугам Д., Сузуки Т., Ван Вурхис В. К., Верлинде С. Л. (ноябрь 2008 г.). «Приоритезация целевых препаратов в геномном масштабе: база данных TDR Targets». Обзоры природы Drug Discovery. 7 (11): 900–7. Дои:10.1038 / nrd2684. ЧВК  3184002. PMID  18927591.
  17. ^ Барелье С., Кримм I (август 2011 г.). «Специфичность лиганда, привилегированные субструктуры и способность к лекарственным препаратам белка от скрининга на основе фрагментов». Современное мнение в области химической биологии. 15 (4): 469–74. Дои:10.1016 / j.cbpa.2011.02.020. PMID  21411360.
  18. ^ Overington JP, Аль-Лазикани Б., Хопкинс А.Л. (декабрь 2006 г.). «Сколько существует мишеней для наркотиков?». Обзоры природы Drug Discovery. 5 (12): 993–6. Дои:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284.
  19. ^ Нокс С., Ло В., Джуисон Т., Лю П., Ли С., Фролкис А., Пон А., Банко К., Мак С., Невеу В., Джумбоу И., Эйснер Р., Гуо А.С., Уишарт Д.С. (январь 2011 г.). «DrugBank 3.0: исчерпывающий ресурс для исследования лекарств« омикс »». Нуклеиновые кислоты Res. 39 (Выпуск базы данных): D1035–41. Дои:10.1093 / nar / gkq1126. ЧВК  3013709. PMID  21059682.
  20. ^ Квон Б. (2011-05-16). «Биолог-химик нацеливается на« непробиваемые »белки, связанные с раком, в поисках новых лекарств». Брент Стоквелл, интервью. Медицинский Экспресс. Получено 2012-05-17.
  21. ^ Стоквелл, Брент Рорк (2011). В поисках лекарства: наука и истории, лежащие в основе нового поколения лекарств. Нью-Йорк: издательство Колумбийского университета. ISBN  0-231-15212-4.
  22. ^ Stockwell B (октябрь 2011 г.). «Перехитрить рак. Биолог говорит о том, почему так трудно бороться с болезнетворными белками с помощью лекарств».. Sci. Являюсь. 305 (4): 20. PMID  22106796.
  23. ^ Бухвальд П. (октябрь 2010 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белкового взаимодействия: терапевтический потенциал в свете размера молекулы, химического пространства и соображений эффективности связывания лиганда». IUBMB Life. 62 (10): 724–31. Дои:10.1002 / iub.383. PMID  20979208.
  24. ^ Морелли X, Bourgeas R, Roche P (август 2011 г.). «Химические и структурные уроки недавних успехов в ингибировании белок-белкового взаимодействия (2P2I)». Современное мнение в области химической биологии. 15 (4): 475–81. Дои:10.1016 / j.cbpa.2011.05.024. PMID  21684802.
  25. ^ Вердин GL, Валенский Л.Д. (декабрь 2007 г.). «Проблема введения лекарств в недобросовестные цели при раке: уроки, извлеченные из работы с членами семьи BCL-2». Clin. Рак Res. 13 (24): 7264–70. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-2184. PMID  18094406.
  26. ^ Аркин М.Р., Уитти А. (июнь 2009 г.). «Менее популярный путь: модуляция ферментов передачи сигнала путем ингибирования их белок-белковых взаимодействий». Современное мнение в области химической биологии. 13 (3): 284–90. Дои:10.1016 / j.cbpa.2009.05.125. PMID  19553156.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка