Хайнантоксин - Википедия - Hainantoxin

Хайнантоксины (HNTX): нейротоксины из яда китайского птичьего паука Haplopelma hainanum. Хайнантоксины специфически подавляют тетродотоксин -чувствительный Напряжение-управляемые натриевые каналы, тем самым вызывая блокировку нервно-мышечной передачи и паралич.[1][2] В настоящее время известно 13 различных хайнантоксинов (HNTX-I - HNTX-XIII), но только HNTX-I, -II, -III, -IV и -V изучены подробно.[3]

Источники

HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV и HNTX-V созданы китайским птичьим пауком. Haplopelma hainanum (=Ornithoctonus hainana, Селенокосмия хайнана).[1][2][4][5][6][7][8][9][10][11]

Химия

Структура

Хайнантоксины I, III, IV и V демонстрируют высокую гомологию, включая наличие трех дисульфидных связей, которые образуют ингибитор цистеинового узла (ICK) мотив.

HNTX-I

Главный компонент яда О. Хайнана это HNTX-I.[12] Он имеет 33 аминокислотных остатка с общей молекулярной массой 3605-3608 Да. HNTX-I содержит короткий трехцепочечный антипараллельный бета-лист и четыре бета-повороты.[4] Аминокислотные остатки His28 и Asp26 необходимы для биологической активности HNTX-I.[13]

HNTX-II

HNTX-II имеет молекулярную массу 4253 Да и содержит 37 аминокислотных остатков. Полная аминокислотная последовательность HNTX-II - NH2-LFECSV SCEIEK EGNKD CKKKK CKGGW KCKFN MCVKV-COOH.[14]

HNTX-III

Структура HNTX-III состоит из 33-35 аминокислотных остатков, которые образуют бета-лист со связями между Asp7 и Cys9, Tyr21 и Ser23, а также Lys27 и Val30.[6][8]

HNTX-IV

HNTX-IV имеет 35 аминокислотных остатков с общей молекулярной массой 3989 Да. Первая нить состоит из антипараллельного бета-листа.[11] Полная аминокислотная последовательность HNTX-IV - NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SSNLVC SRKHRW CKYEI-CONH2.[11] Lys 27, His28, Arg29 и Lys 32 представляют собой нейроактивные аминокислотные остатки.[1][5][10]

HNTX-V

HNTX-V состоит из 35 аминокислотных остатков.[2] Полная последовательность аминокислотных остатков HNTX-V представляет собой NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SANLVC SRKHRW CKYEI-COOH. В активном сайте связывания HNTX-V наиболее важны Lys27 и Arg 29.[2]

Цель

Канал

Хайнантоксины избирательно ингибируют потенциал-зависимые натриевые каналы (VGSC), чувствительные к тетродотоксину (TTX-S).[1][5][6][9] Управляемые по напряжению каналы Ca2 + (VGCC), устойчивые к тетродотоксинам (TTX-R) VGSC и выпрямители с задержкой калиевые каналы не затронуты.[8] HNTX-III и HNTX-IV являются частью семейства Huwentoxin-I.[3][8] Считается, что токсины семейства Huwentoxin-I связываются с сайтом 1 натриевых каналов. Другие хайнантоксины связываются на участке 3 натриевых каналов. HNTX-I специфически блокирует млекопитающих Nav1.2 и пара / tipE-каналы насекомых, выраженные в Xenopus laevis ооциты. HNTX-I является слабым антагонистом VGSC TTX-S позвоночных, но более эффективен в отношении VGSC насекомых.[4][10]

Близость

Для блокировки натриевых каналов необходимы электростатические взаимодействия или водородные связи. Важным для электростатического взаимодействия является наличие положительно заряженной области в токсине, потому что рецепторный участок натриевого канала содержит много отрицательно заряженных остатков.[1][2] В HNTX-I положительно заряженные остатки и вицинальный гидрофобный участок оказывают наибольшее влияние на связывание с натриевыми каналами.[4] HNTX-IV имеет положительно заряженный участок, содержащий аминокислоты Arg26, Lys27, His28, Arg29 и Lys32, из которых Lys27, Arg29 и Lys32 являются наиболее важными для взаимодействия с VGSC TTX-S.[10][15] HNTX-V также показывает поверхность раздела положительно заряженных аминокислот, которые отвечают за связывание с VGSC TTX-S, где также наиболее важны Lys27 и Arg29. Незначительные различия в положительно заряженном пластыре могут привести к изменению электростатических свойств, вызывая измененные фармакологические эффекты.[4]

Таблица 1: IC50 значения четырех подгрупп хайнантоксинов

IC50
HNTX-I68 мкМ[4]
HNTX-III1,1 нМ[8]
HNTX-IV44,6 нМ[8]
HNTX-V42,3 нМ[2]

Способ действия

Считается, что HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV и HNTX-V связываются с сайтом 1 потенциалзависимых натриевых каналов, подобно TTX, и тем самым блокируют поры канала. Они не изменяют кинетику активации и инактивации.[1][4] Ионная селективность VGSC не изменяется хайнантоксином.[8][9] Механизм действия HNTX-II неясен, но маловероятно, что он задействует натриевые каналы.[14]

Токсичность

Симптомы

Хайнантоксины могут поражать как позвоночных, так и беспозвоночных. HNTX-I не оказывает значительного воздействия на насекомых и крыс.[2][12] HNTX-III и HNTX-IV вызывают спонтанные сокращения мышца диафрагмы и семявыносящий проток гладкая мышца крысы.[8][9] HNTX-III и HNTX-IV способны парализовать тараканов, а HNTX-IV может даже парализовать крыс.[15]

LD50

Внутрицеребровентрикулярная инъекция мышам с HNTX-II показывает LD50 1,41 мкг / г. Внутрибрюшинное значение LD50 HNTX-IV у мышей составляет 0,2 мг / кг.[8][9] HNTX-III в 40 раз сильнее, чем HNTX-IV.[8]

Терапевтическое использование

HNTX-III и HNTX-IV оказывают антагонистическое действие на токсин BMK-I, токсичный белок в яде скорпиона. Buthus martensii.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Li D et al. Структура - взаимосвязь активности хайнантоксина-IV и определение структуры активных и неактивных блокаторов натриевых каналов. J Biol Chem. 3 сентября 2004 г .; 279 (36): 37734-40. Epub 2004 16 июня.
  2. ^ а б c d е ж грамм Сяо Ю.К., Лян С.П. Очистка и характеристика Hainantoxin-V, тетродотоксин-чувствительного ингибитора натриевых каналов из яда паука Selenocosmia hainana. Токсикон. 2003 Май; 41 (6): 643-50.
  3. ^ а б https://www.uniprot.org/uniprot/?query=family:%22huwentoxin-1+family%22
  4. ^ а б c d е ж грамм Ли Д. и др. Функция и структура раствора хайнантоксина-I, нового ингибитора натриевых каналов насекомых из китайского птичьего паука Selenocosmia hainana. FEBS Lett. 18 декабря 2003 г .; 555 (3): 616-22.
  5. ^ а б c Xu X et al. Твердофазный синтез и биологическая характеристика S12A-HNTX-IV и R29A-HNTX-IV: двух мутантов хайнантоксина-IV. Шэн У Гун Чэн Сюэ Бао. 2005 Январь; 21 (1): 92-6.
  6. ^ а б c Zeng XZ et al. Последовательное отнесение 1H-ЯМР-резонанса и определение вторичной структуры Jingzhaotoxin-I. Acta Biochim Biophys Sin (Шанхай). 2005 Август; 37 (8): 567-72.
  7. ^ Honma T et al. Новые пептидные токсины из акрохагов, агрессивных органов морского анемона Actinia equina. Токсикон. 1 декабря 2005 г .; 46 (7): 768-74. Epub 2005 23 сентября.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k Сяо Ю., Лян С. Ингибирование нейрональных тетродотоксин-чувствительных Na + -каналов двумя токсинами пауков: хайнантоксином-III и хайнантоксином-IV. Eur J Pharmacol. 2003 5 сентября; 477 (1): 1-7.
  9. ^ а б c d е Сяо Ю.К., Лян С.П. Ингибирование натриевых каналов в нейронах ганглия задних корешков крысы с помощью хайнантоксина-IV, нового токсина пауков. Шэн У Хуа Сюэ Ю Шэн У Ву Ли Сюэ Бао (Шанхай). 2003 Янв; 35 (1): 82-5.
  10. ^ а б c d Лю Й и др. Положительно заряженный участок поверхности важен для связывания хайнантоксина-IV с потенциалзависимыми натриевыми каналами. J Pept Sci. 2012 Октябрь; 18 (10): 643-9. DOI: 10.1002 / psc.2451. Epub 2012 27 августа.
  11. ^ а б c XIONG Xia et al. Влияние мутаций Arg26 и Lys27 на биологическую активность HNTX-IV
  12. ^ а б Лю Цз и др. Выделение и характеристика хайнантоксина-IV, нового антагониста тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов китайского птичьего паука Selenocosmia hainana. Cell Mol Life Sci. 2003 Май; 60 (5): 972-8.
  13. ^ Николсон GM. Избирательные к насекомым токсины пауков нацелены на потенциалзависимые натриевые каналы. Токсикон. 2007 15 марта; 49 (4): 490-512. Epub 2006 5 декабря.
  14. ^ а б Пан Дж-Й, Ю З-К. Выделение и характеристика Хайнантоксина-II, нового нейротоксического пептида китайского птичьего паука (Haplopelma hainanum). Zool. Res. 2010 6: 570-4.
  15. ^ а б Wang RL et al. Механизм действия двух токсинов насекомых - хувентоксина-III и хайнантоксина-VI на потенциал-зависимые натриевые каналы. J Zhejiang Univ Sci B. 2010 июн; 11 (6): 451-7.