Гектохлорин - Hectochlorin

Гектохлорин
Hectochlorin.png
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C27ЧАС34Cl2N2О9S2
Молярная масса665.59 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Гектохлорин это липопептид который демонстрирует мощный противогрибковый деятельность против C. albicans и ряд патогенов растений, а также ингибирование роста линий клеток человека путем гиперполимеризации актин.[1] Первоначально он был изолирован от нитевидного цианобактерии Муреа производит JHB, собран в Гектор-Бей, Ямайка, 1996 г.[2] который является штаммом, также известным как продуцент двух других сильнодействующих биомолекул под названием Jamaicamide A[3] и криптомальдамид.[4] Благодаря его активности против патогенов растений, синтетические исследования выяснили полный синтез этого соединения в 2002 году.[5] Муреа виды обычно являются основным компонентом рациона некоторых морские зайцы, которые концентрируют метаболиты цианобактерий как механизм защиты от хищников. Поэтому в 2005 году гектохлорин был повторно выделен из тайского морского зайца. Бурсателла leachii, наряду с новым аналогом, деацетилгектохлорином.[6] Еще одно повторное выделение гектохлорина было зарегистрировано в 2013 г. Муреа производит штамм (RS05), выделенный из красное море, что удивительно в нетропической среде, в отличие от других штаммов Муреа, выделенных ранее. Предсказанный биосинтез гектохлорина был опубликован в 2007 году и представляет собой гибрид НРПС-ПКС, с гексановая кислота в качестве начального звена, которое дважды галогенируется в положении 5, производя довольно редкую группу гем-дихлор, которая вместе с двумя 2,3-дигидроксиизовалериановая кислота (DHIV) единицы составляют очень интересную биоактивную молекулу.

Биосинтез

Кластер биосинтетических генов (BGC) состоит из 8 генов (рис. 1A), семь из которых напрямую связаны с синтезом молекулы (hctA-B и hctD-H, выделены зеленым цветом), а один, предположительно, кодирует транспозазу ( hctC, желтым цветом), что, как правило, связано с подвижностью гена, а не с синтезом характеристик молекулы. Кластер также фланкирован другими 5 ORF (Open Reading Frames), включая 3 гипотетических белка, самонаводящуюся эндонуклеазу и обратную транскриптазу с неизвестной функцией в отношении механизма биосинтеза молекулы.

Биосинтез гектохлорина начинается с hctA (рис. 1A), ответственного за стартовую единицу, которая имеет 53% сходства с синтетазой Acyl-ACP в Fischerella и предполагается, что он будет генерировать гексановую кислоту, которая запускает молекулу гектохлорина. Эта гексановая кислота дважды галогенируется на пятом атоме углерода геном hctB, образуя гем-дихлоргруппу в 5,5-дихлоргексановой кислоте. Для таких hctB имеет один домен галогенирования на N-конце, который на 47% похож на галогеназу на Microcystis aeruginosa а также содержит все консервативные остатки для связывания кофактора Fe2 + / 2-оксоглутарата. На С-конце присутствует один домен АСР, который довольно гомологичен нескольким другим доменам АСР у цианобактерий, таких как курацин А, ямайкамид и так далее. Как упоминалось ранее, hctC является транспозазой с неизвестной функцией и не имеет прямого отношения к синтезу молекул. Затем этот 5,5-дихлоргексановая кислота приобретает одно расширение KS посредством hctD. Этот ген состоит из одного модуля KS с минимальной конфигурацией (KS-AT-CP) плюс одного KR и cMT, производящих 7,7-дихлор-3-гидрокси-2-метилоктановую кислоту. HctE состоит из бимодульного NRPS, первый модуль которого включает изовалериановую кислоту, а второй модуль включает гетероциклический цистеин. В первом модуле аденлиционный домен (A-домен) имеет мутацию, заменяющую консервативный остаток аспартата (Asp235), который связан с взаимодействиями с аминогруппой родственной аминокислоты, поэтому включает изовалериановую кислоту вместо аминокислоты. Эта гидроксильная группа, которая замещает аминогруппу, конденсируется с предыдущим карбонилом от расширения KS. Второй модуль на 67% идентичен CurF и BarG (из Curacin A и барбамидных BGC) и, как предполагается, аденилирует и гетероциклизирует цистеин, а также окисляет его FMN-зависимой оксидазой, присутствующей между консервативными мотивами аденлирования, катализируя образование кольцо тиазола (рис. 1С). Ген HctF имеет замечательное сходство с hctE, хотя есть два основных различия: включенная изовалериановая кислота не конденсируется с гидроксильной группой, которая замещает аминогруппу, вместо этого она конденсируется с гидроксильной группой в боковой цепи, созданной Окисление P450 (рис. 1B); hctF имеет дополнительный тиоэстеразный домен, который преобразует тиоэфирную связь в сложноэфирную и катализирует атаку от С-концевой свободной гидроксильной группы на этот вновь образованный сложный эфир, циклизуя молекулу. Последние гены hctG и hctH, вероятно, кодируют два P450, которые окисляют боковую цепь обеих изовалериановых кислот (рис. 1D). Наконец, пост-NRPS-модификация происходит в свободной гидроксильной группе второй изовалериановой кислоты, добавляя ацетильную группу. Это добавление не прогнозируется в текущем биосинтезе, хотя отсутствие этой модификации пост-NRPS приведет к образованию ранее упомянутого аналога, деацетилгектохлорина.

Рисунок 1. А) Прогнозируемый биосинтез гектохлорина. Б) P450 окисление боковой цепи. В) Формирование тиазол звенеть

В настоящее время в базе данных MarinLit к другим соединениям (помимо деацетилгектохлорина и гектохлорина), которые содержат эту довольно необычную гем-дихлоргруппу, относятся лингбябеллин A-N, 27-дезоксилингбиабеллин A и долабеллин, все они синтезированы из видов муреа. Большинство лингбьябеллинов также содержат в своей структуре DHIV, а также долабеллин. На рис. 2 сравниваются структуры деацетилгектохлорина, гектохлорина, лингбьябеллина B и долабеллина. На этом рисунке показаны сходства (черный) и различия (красный) между этими соединениями по сравнению с деацетилгектохлорином. Предлагаемый биосинтез всех этих соединений (кроме гектохлорина) не опубликован.

Рисунок 2. Сравнение всех известных соединений, содержащих гексановую кислоту в качестве исходного звена, которое дважды галогенируется в положении 5, образуя довольно редкую гем-дихлоргруппу. На рисунке показаны сходства (черный) и различия (красный) между этими соединениями по сравнению с деацетилгектохлорином.

Рекомендации

  1. ^ Рамасвами, А. В., Соррелс, К. М. и Гервик, В. Х. Клонирование и биохимическая характеристика кластера генов биосинтеза гектохлорина из морской цианобактерии Lyngbya majuscula. J. Nat. Prod. 70, 1977–1986 (2007).
  2. ^ Marquez, B. L. et al. Структура и абсолютная стереохимия гектохлорина, мощного стимулятора сборки актина. J. Nat. Prod. 65, 866–871 (2002).
  3. ^ Marquez, B. L. et al. Структура и абсолютная стереохимия гектохлорина, мощного стимулятора сборки актина. J. Nat. Prod. 65, 866–871 (2002).
  4. ^ Kinnel RB et al; Мальдиизотопный подход к открытию натуральных продуктов: криптомальдамид, гибридный трипептид из морских цианобактерий, продуцируемых Муреа. J Nat Prod. 2017 26 мая; 80 (5): 1514-1521. DOI: 10.1021 / acs.jnatprod.7b00019.
  5. ^ Цетусик, Дж. Р. П., Грин, Ф. Р., Граупнер, П. Р. и Оливер, М. П. Полный синтез гектохлорина. Орг. Lett. 4, 1307–1310 (2002).
  6. ^ Сунторнчашвей, С., Чайхит, Н., Изобе, М. и Суванборирукс, К. Гектохлорин и производные морфолина из тайского морского зайца Bursatella leachii. J. Nat. Prod. 68, 951–955 (2005).