Гемохроматоз 4 типа - Hemochromatosis type 4

Гемохроматоз 4 типа
Другие именаФерропортин болезнь

Гемохроматоз 4 типа, является наследственным железная перегрузка расстройство, которое влияет ферропортин, белок транспорта железа, необходимый для экспорта железа из клеток в кровоток.[1] Хотя заболевание встречается редко, оно встречается во всем мире и поражает людей из разных этнических групп. В то время как у большинства людей с гемохроматозом 4 типа болезнь протекает в относительно легкой форме, у некоторых больных наблюдается более тяжелая форма. По мере прогрессирования заболевания железо может со временем накапливаться в тканях пораженных людей, что может привести к повреждению органов.[2]

Признаки и симптомы

Симптомы сильно различаются между людьми с гемохроматозом 4 типа. Это различие в симптомах, вероятно, связано с различными типами мутаций SLC40A1, которые могут иметь пациенты.[3] Как правило, признаки и симптомы гемохроматоза 4 типа вызваны избытком железа в клетках, что приводит к повреждению тканей. Повреждение в значительной степени связано с окислительными реакциями, катализируемыми железом. Железо может обмениваться электронами с различными субстратами, что может привести к образованию активных форм кислорода. Это может привести к окислительному стрессу, перекисному окислению липидов и повреждению ДНК, что может привести к гибели клеток.[4] Существуют две основные формы гемохроматоза 4 типа (A и B), и симптомы этих форм отличаются друг от друга.[5]

Гемохроматоз типа 4А обычно имеет более легкие симптомы, чем другие типы гемохроматоза. Лица с гемохроматозом типа 4A, как правило, имеют гиперферритинемию (повышенный уровень ферритина в плазме крови) и низкий уровень насыщенного трансферрина. Эти люди, вероятно, имеют перегрузку железом в печени и селезенке, в первую очередь в клетках Купфера и других макрофагах.[6] Поскольку экспорт железа нарушен, железо недоступно для транспортировки с помощью циркулирующего трансферрина. Эта недоступность железа потенциально приводит к легкой анемии у пациентов с гемохроматозом типа 4А, поскольку железо необходимо для синтеза гемоглобина, а эритроциты имеют относительно высокую скорость обмена.[7] Со временем запасы железа увеличиваются, и у людей с гемохроматозом типа 4А может развиться фиброз печени.[8]

Симптомы гемохроматоза типа 4B, как правило, более серьезны. Они напоминают симптомы гемохроматоза 1, 2 и 3 типов. Концентрация железа в плазме повышена, а симптомы включают боль в суставах, диабет и аритмию. Отложения железа в печени обычно больше у пациентов типа 4B, чем у пациентов типа 4A.[9] Поражение печени чаще встречается при этой форме гемохроматоза, чем при типе 4А, а у некоторых людей развивается цирроз печени.[10]

Генетика

Гемохроматоз 4 типа вызывается мутациями гена SLC40A1, расположенного на длинном плече хромосомы 2, в частности, в 2q32.2. Ген SLC40A1 кодирует ферропортин, белок, ответственный за экспорт железа из клеток кишечника, печени, селезенки и почек, а также из ретикулоэндотелиальных макрофагов и плаценты.[11][12] У пациентов с гемохроматозом 4 типа выявлено более 39 мутаций гена SLC40A1.[13] Все сообщенные мутации SLC40A1 являются делециями или миссенс-мутациями, которые приводят к замене аминокислот.[14]

Мутации в SLC40A1, которые изменяют аминокислотную последовательность, могут привести к потере функции или усилению функции образующегося белка ферропортина. Мутация потери функции приводит к фенотипу, который отличается от фенотипа мутации усиления функции, и эти фенотипы связаны с двумя различными формами гемохроматоза 4 типа. Мутации с потерей функции встречаются чаще и связаны с гемохроматозом типа 4А. Эти мутации приводят к дефекту локализации ферропортина. Мутации с усилением функции связаны с типом 4B и приводят к выработке ферропортина, который сопротивляется негативной регуляции гепсидином.[15][16]

В отличие от других форм гемохроматоза, которые имеют рецессивный характер наследования, тип 4 является аутосомно-доминантным заболеванием. Доминантный тип наследования встречается при гемохроматозе 4 типа, поскольку ферропортин является мультимерным. Следовательно, мутантный ферропортин может связываться с ферропортином дикого типа в мультимерах и вмешиваться в функцию нормальных белков ферропортина.[17]

Патофизиология

При нормальной регуляции железа железо всасывается в кишечнике, и ферропортин транспортирует железо из клеток слизистой оболочки кишечника в кровоток. Затем железо в кровотоке связывается трансферрином, который переносит железо к клеткам-мишеням. Железо хранится в клетках, а сыворотка крови - в белке, называемом ферритин. Ретикулоэндотелиальные макрофаги, которые могут фагоцитировать эритроциты, играют важную роль в процессе рециркуляции железа. Ферропортин активируется в ретикулоэндотелиальных макрофагах после фагоцитоза, так что железо из деградированных эритроцитов может высвобождаться в кровоток и при необходимости транспортироваться к другим типам клеток. Гепсидин, белок, синтезируемый в печени в ответ на железо или воспаление, является регулятором экспрессии ферропортина. Когда гепсидин связывает ферропортин, ферропортин фосфорилируется, подвергается эндоцитозу, маркируется убиквитином и разрушается.[18][19] У пациентов с гемохроматозом 4 типа выявлено более 39 мутаций гена SLC40A1.[20] Неправильная регуляция ферропортина при гемохроматозе 4 типа может включать неспособность ферропортина должным образом экспрессироваться на клеточной мембране или может включать неспособность ферропортина реагировать на негативную регуляцию гепсидином.[21]

Гемохроматоз 4А типа характеризуется нарушением экспорта железа в клетках. Больше всего страдают ретикулоэндотелиальные макрофаги. Железо накапливается преимущественно в клетках Купфера, которые расположены в печени, а уровень ферритина в сыворотке повышается; меньше железа доступно для циркулирующего трансферрина, белка, который связывает железо и транспортирует его через кровоток к клеточным рецепторам.[22][23] Это означает, что, хотя железо задерживается в определенных типах тканей, его нельзя транспортировать к тканям, где оно необходимо. Накопление железа в тканях из-за нарушения экспорта железа может привести к увеличению насыщения трансферрина железом и перегрузке железом паренхимы печени на поздних стадиях заболевания.[24] Вырабатывается больше ферритина для подавления окислительного повреждения клеток, хотя количество ферритина, которое клетки могут накапливать, ограничено.[25]

Гемохроматоз типа 4B характеризуется аномальным высвобождением железа из макрофагов и энтероцитов, поскольку мутантный ферропортин устойчив к белку гепсидина, который выполняет регуляторную функцию в ферропортине дикого типа.[26] Абсорбция железа в кишечнике и высвобождение железа из макрофагов увеличиваются.[27] Таким образом, эта форма заболевания приводит к повышенному уровню насыщения трансферрина.[28] В результате возникает системная перегрузка железом, и отложение железа в печени происходит главным образом в гепатоцитах.[29]

Диагностика

Диагноз основывается на выявлении симптомов, истории болезни, семейной истории и лабораторных исследованиях. Анализы крови могут показать высокий уровень ферритина и низкий, нормальный или высокий уровень насыщения трансферрина, в зависимости от формы гемохроматоза. Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестированием на мутации SLC40A1.[30]

лечение

Лечение основано на симптомах и тяжести заболевания. Хелаторы железа могут использоваться для связывания избытка железа в тканях и обеспечения его выведения.[31] Людям с гемохроматозом типа 4B можно лечить терапевтическую флеботомию. Однако людям с гемохроматозом типа 4А лечение может не потребоваться. Кроме того, терапевтическая флеботомия может быть недопустимой у людей с типом 4A, поскольку анемия может развиться, несмотря на повышенные уровни ферритина в сыворотке, обычно обнаруживаемые у этих людей.[32]

использованная литература

  1. ^ Roetto, A .; Камашелла, К. (2005). «Новое понимание гомеостаза железа посредством изучения наследственного гемохроматоза, не связанного с HFE». Передовая практика и исследования в клинической гематологии. 18 (2): 235–250. Дои:10.1016 / j.beha.2004.09.004. PMID  15737887.
  2. ^ Пьетранджело, А. (2004). «Гемохроматоз без HFE». Гепатология. 39 (1): 21–29. Дои:10.1002 / hep.20007. PMID  14752817.
  3. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  4. ^ Gozzelino, R .; Арозио, П. (2016). «Гомеостаз железа в здоровье и болезни». Международный журнал молекулярных наук. 17 (1): 130. Дои:10.3390 / ijms17010130. ЧВК  4730371. PMID  26805813.
  5. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  6. ^ Porto, G .; Brissot, P .; Swinkels, D.W .; Zoller, H .; Kamarainen, O .; Patton, S .; Алонсо, I .; Morris, M .; Кини, С. (2016). «Рекомендации EMQN по передовой практике молекулярно-генетической диагностики наследственного гемохроматоза (HH)». Европейский журнал генетики человека. 24 (4): 479–495. Дои:10.1038 / ejhg.2015.128. ЧВК  4929861. PMID  26153218.
  7. ^ Gozzelino, R .; Арозио, П. (2016). «Гомеостаз железа в здоровье и болезни». Международный журнал молекулярных наук. 17 (1): 130. Дои:10.3390 / ijms17010130. ЧВК  4730371. PMID  26805813.
  8. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  9. ^ Porto, G .; Brissot, P .; Swinkels, D.W .; Zoller, H .; Kamarainen, O .; Patton, S .; Алонсо, I .; Morris, M .; Кини, С. (2016). «Рекомендации EMQN по передовой практике молекулярно-генетической диагностики наследственного гемохроматоза (HH)». Европейский журнал генетики человека. 24 (4): 479–495. Дои:10.1038 / ejhg.2015.128. ЧВК  4929861. PMID  26153218.
  10. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  11. ^ MacKenzie, E.L .; Iwasaki, K .; Цудзи, Ю. (2008). «Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья». Антиоксид. Редокс-сигнал. 10 (6): 997–1030. Дои:10.1089 / ars.2007.1893. ЧВК  2932529. PMID  18327971.
  12. ^ Chen, S.R .; Ян, L.Q .; Chong, Y.T .; Jie, Y.S .; Wu, Y.K .; Yang, J .; Lin, G.L .; Ли, X.H. (2015). «Новое увеличение функциональной мутации в гене SLC40A1, связанное с наследственным гемохроматозом 4 типа». Журнал внутренней медицины. 45 (6): 672–676. Дои:10.1111 / imj.12764. PMID  26059880.
  13. ^ Chen, S.R .; Ян, L.Q .; Chong, Y.T .; Jie, Y.S .; Wu, Y.K .; Yang, J .; Lin, G.L .; Ли, X.H. (2015). «Новое увеличение функциональной мутации в гене SLC40A1, связанное с наследственным гемохроматозом 4 типа». Журнал внутренней медицины. 45 (6): 672–676. Дои:10.1111 / imj.12764. PMID  26059880.
  14. ^ Доменико, I .; Ward, D.M .; Nemeth, E .; Vaughan, M.B .; Musci, G .; Ganz, T .; Kaplan, J .; Корнфельд, С.А. (2005). «Молекулярные основы ферропортин-связанного гемохроматоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (25): 8955–8960. Дои:10.1073 / pnas.0503804102. ЧВК  1157058. PMID  15956209.
  15. ^ Доменико, I .; Ward, D.M .; Nemeth, E .; Vaughan, M.B .; Musci, G .; Ganz, T .; Kaplan, J .; Корнфельд, С.А. (2005). «Молекулярные основы ферропортин-связанного гемохроматоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (25): 8955–8960. Дои:10.1073 / pnas.0503804102. ЧВК  1157058. PMID  15956209.
  16. ^ Callebaut, I .; Joubrel, R .; Pissard, S .; Kannengiesser, C .; Gerolami, V .; Ged, C .; Кадет, Э .; Cartault, F .; Ka, C .; Gourlaouen, I .; Gourhant, L .; Oudin, C .; Goossens, M .; Grandchamp, B .; De Verneuil, H .; Rochette, J .; Ferec, C .; ЛеГак, Г. (2014). «Подробная функциональная аннотация 18 миссенс-мутаций, обнаруженных у пациентов с подозрением на гемохроматоз 4 типа». Молекулярная генетика человека. 23 (17): 4479–4490. Дои:10,1093 / hmg / ddu160. PMID  24714983. Получено 9 ноября 2016.
  17. ^ Доменико, I .; Ward, D.M .; Nemeth, E .; Vaughan, M.B .; Musci, G .; Ganz, T .; Kaplan, J .; Корнфельд, С.А. (2005). «Молекулярные основы ферропортин-связанного гемохроматоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (25): 8955–8960. Дои:10.1073 / pnas.0503804102. ЧВК  1157058. PMID  15956209.
  18. ^ MacKenzie, E.L .; Iwasaki, K .; Цудзи, Ю. (2008). «Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья». Антиоксид. Редокс-сигнал. 10 (6): 997–1030. Дои:10.1089 / ars.2007.1893. ЧВК  2932529. PMID  18327971.
  19. ^ Chen, S.R .; Ян, L.Q .; Chong, Y.T .; Jie, Y.S .; Wu, Y.K .; Yang, J .; Lin, G.L .; Ли, X.H. (2015). «Новое увеличение функциональной мутации в гене SLC40A1, связанное с наследственным гемохроматозом 4 типа». Журнал внутренней медицины. 45 (6): 672–676. Дои:10.1111 / imj.12764. PMID  26059880.
  20. ^ Chen, S.R .; Ян, L.Q .; Chong, Y.T .; Jie, Y.S .; Wu, Y.K .; Yang, J .; Lin, G.L .; Ли, X.H. (2015). «Новое увеличение функциональной мутации в гене SLC40A1, связанное с наследственным гемохроматозом 4 типа». Журнал внутренней медицины. 45 (6): 672–676. Дои:10.1111 / imj.12764. PMID  26059880.
  21. ^ Доменико, I .; Ward, D.M .; Nemeth, E .; Vaughan, M.B .; Musci, G .; Ganz, T .; Kaplan, J .; Корнфельд, С.А. (2005). «Молекулярные основы ферропортин-связанного гемохроматоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (25): 8955–8960. Дои:10.1073 / pnas.0503804102. ЧВК  1157058. PMID  15956209.
  22. ^ Гудселл, Д.С. (2002). «Ферритин и трансферрин». Банк данных белков Rcsb. Дои:10.2210 / rcsb_pdb / mom_2002_11. Получено 9 ноября 2016.
  23. ^ Франкини, М. (2006). «Наследственная перегрузка железом: обновленная информация о патофизиологии, диагностике и лечении». Am. J. Hematol. 81 (3): 202–209. Дои:10.1002 / ajh.20493. PMID  16493621.
  24. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  25. ^ Eaton, J.W .; Цянь, М. (2002). «Молекулярные основы токсичности клеточного железа». Свободная радикальная биология и медицина. 32 (9): 833–840. Дои:10.1016 / s0891-5849 (02) 00772-4.
  26. ^ Callebaut, I .; Joubrel, R .; Pissard, S .; Kannengiesser, C .; Gerolami, V .; Ged, C .; Кадет, Э .; Cartault, F .; Ka, C .; Gourlaouen, I .; Gourhant, L .; Oudin, C .; Goossens, M .; Grandchamp, B .; De Verneuil, H .; Rochette, J .; Ferec, C .; ЛеГак, Г. (2014). «Подробная функциональная аннотация 18 миссенс-мутаций, обнаруженных у пациентов с подозрением на гемохроматоз 4 типа». Молекулярная генетика человека. 23 (17): 4479–4490. Дои:10,1093 / hmg / ddu160. PMID  24714983. Получено 9 ноября 2016.
  27. ^ Wallace, D.F .; Субраманиам, В. (2007). «Гемохроматоз без HFE». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 13 (35): 4690–4698. Дои:10.3748 / wjg.v13.i35.4690. ЧВК  4611190. PMID  17729390.
  28. ^ Callebaut, I .; Joubrel, R .; Pissard, S .; Kannengiesser, C .; Gerolami, V .; Ged, C .; Кадет, Э .; Cartault, F .; Ka, C .; Gourlaouen, I .; Gourhant, L .; Oudin, C .; Goossens, M .; Grandchamp, B .; De Verneuil, H .; Rochette, J .; Ferec, C .; ЛеГак, Г. (2014). «Подробная функциональная аннотация 18 миссенс-мутаций, обнаруженных у пациентов с подозрением на гемохроматоз 4 типа». Молекулярная генетика человека. 23 (17): 4479–4490. Дои:10,1093 / hmg / ddu160. PMID  24714983. Получено 9 ноября 2016.
  29. ^ Касвосве, И. (2013). «Влияние полиморфизма ферропортина на гомеостаз железа и инфекцию». Clinica Chimica Acta. 416: 20–25. Дои:10.1016 / j.cca.2012.11.013. PMID  23178444.
  30. ^ «Болезнь Ферропортина». Национальная организация по редким заболеваниям. Получено 9 ноября 2016.
  31. ^ Santos, P.C.J.L .; Dinardo, C.L .; Cancado, R.D .; Schettert, I.T .; Krieger, J.E .; Периера, A.C. (2012). «Гемохроматоз без HFE». Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. 34 (4): 311–6. Дои:10.5581/1516-8484.20120079. ЧВК  3460409. PMID  23049448.
  32. ^ Франкини, М. (2006). «Наследственная перегрузка железом: обновленная информация о патофизиологии, диагностике и лечении». Am. J. Hematol. 81 (3): 202–209. Дои:10.1002 / ajh.20493. PMID  16493621.

внешние ссылки

Классификация