KP1019 - KP1019

KP1019
KP1019.tif
KP1019 Химическая структура
Клинические данные
Маршруты
администрация		Внутривенно (в виде натриевой соли)
Идентификаторы
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС19Cl4N6RU
Молярная масса598.29 г · моль−1

KP1019, или же транс- [тетрахлорбис (1ЧАС-индазол) рутенат (III)], является одним из двух противораковых препаратов рутения, которые вступят в фазу I клинических испытаний, второй - НАМИ-А. Исследования препаратов на основе рутения предоставили новые альтернативы химиотерапевтическим средствам на основе платины, таким как цисплатин и его производные. KP1019 полезен при метастатических опухолях и опухолях, устойчивых к цисплатину. Он проявляет сильную цитотоксичность в отношении первичных опухолей, особенно колоректального рака.[1]

Структура и свойства

KP1019 имеет октаэдрическую структуру с двумя транс-N-донорными индазолами и четырьмя хлоридными лигандами в экваториальной плоскости. Он имеет низкую растворимость в воде, что затрудняет его транспортировку в кровотоке. Связи Ru-Cl лабильны, и KP1019 легко обменивает свои хлор-лиганды в присутствии воды.[2]

KP1019 производные

Из-за его низкой растворимости в воде KP1019 часто получают в виде натриевой соли, производной, известной как KP1339. При замене индазольных колец имидазольными кольцами образуется производное KP418. KP418 также проявляет противораковую активность, однако он не прошел клинические испытания фазы I. KP418 демонстрирует более медленное поглощение клетками и более медленное связывание с белками. Подобно KP418, замена одного из имидазольных лигандов на ДМСО дает NAMI-A. НАМИ-А считается одним из двух ведущих противораковых препаратов на основе рутения наряду с KP1019. Оба прошли клинические испытания.[1]

Синтез

KP1019 синтезируется кипячением RuCl.3-3H2O с HCl и этанолом. Этанол удаляют и индазолу дают возможность реагировать с раствором при 70 ° C. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, и его чистоту оценивают с помощью УФ-видимой спектроскопии, элементного анализа и определения потенциала восстановления.[3]

Механизм действия

Человеческий трансферрин (Tf) PDB: 2HAU

Активация редукцией

Активная форма KP1019 имеет Ru в состоянии 2+. Гипоксическая среда ткани раковых клеток способствует этому уменьшению и специфическому действию на раковые клетки по сравнению со здоровыми клетками. Внутриклеточный восстановитель неизвестен, но глутатион является хорошим кандидатом, поскольку он восстанавливается беспорядочно и имеет восстановительный потенциал, равный переходу Ru с 3+ на 2+. Этот механизм действия благоприятен и с точки зрения эффективности. Увеличение потенциала восстановления Ru (III) положительно коррелирует с антипролиферативной активностью комплекса.[1]

Альбумин сыворотки человека (HSA) PDB: 1AO6

Реактивность с белками сыворотки

KP1019 связывает трансферрин (Tf), гликопротеин из 700 аминокислот, в кармане обычно связанный с 2 ​​атомами Fe.3+. Белок трансферрина связывается с рецептором трансферрина и попадает в клетку путем эндоцитоза. Этот белок и его рецепторы сверхэкспрессируются в раковых клетках из-за их повышенной потребности в железе, и считается, что транспорт Tf является причиной накопления соединений рутения в опухолях. Исследования CD и ESI-MS показали, что одна молекула Tf связывает два комплекса рутения через. Внутриклеточное высвобождение требует значительного увеличения pH из-за высокой аффинности связывания. Лимонная кислота или аденозин-5’-трифосфат, оба присутствующие in vivo, способны высвобождать KP1019.[4]

Сывороточный альбумин человека, белок, наиболее часто присутствующий в плазме крови, связывается с KP1019 в соотношении белок: лекарство 1: 4. В плазме он почти исключительно связан с белком, до 90%. Возможно, что альбумин служит для связывания доступных препаратов Ru до тех пор, пока они не будут доставлены в клетку с помощью Tf.[5]

Взаимодействие с ДНК

Большинство противоопухолевых соединений на основе металлов сильно взаимодействуют с ДНК. Анализы связывания KP1019 с четырьмя общими нуклеотидными основаниями показывают предпочтение гуанозин-5’-монофосфата и аденозин-5’-монофосфата. KP1019 способен слабо раскручивать и изгибать ДНК. Хотя соединения на основе Pt также нацелены на пурины, повреждения ДНК KP1019 могут различаться по количеству и силе. В опухолевых клетках препарат индуцирует в 15 раз меньшую эффективность межцепочечного сшивания ДНК, чем цисплатин. Взаимодействие KP1019 и его имидазолсодержащего аналога KP418 с ДНК усиливается в гипоксической среде, в которой находятся опухолевые клетки. Это, соответственно, увеличило цитотоксичность.[1]

Доклиническая эффективность рака

KP1019 и KP1339 индуцируют апоптоз в линиях колоректальных опухолевых клеток. SW480 и HT29. Это вызвано преимущественно потерей потенциала митохондриальной мембраны в большом проценте клеток. Считается, что разрывы цепи ДНК не являются причиной серьезного повреждения. Это связано с тем, что смерть, индуцированная KP1019, не зависит от статуса p53 клетки. Исследования показали, что окислительный стресс способствует апоптозу, индуцированному KP1019. Кроме того, было показано, что KP1019 противодействует устойчивости опухоли к другим лекарственным средствам на основе металлов. KP1019, по-видимому, не подвержен тому же механизму приобретения лекарственной устойчивости раковых клеток, как другие препараты на основе металлов, и остается сильнодействующим в клеточных линиях, известных своей лекарственной устойчивостью.[6] KP1019 обладает значительной противоопухолевой активностью при химически индуцированной колоректальной карциноме у крыс, превосходящей его активность in vitro. Модель колоректальной карциномы на крысах очень похожа на колоректальную карциному человека и представляет собой многообещающую мишень для препарата.[7][8] Штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae служит клеточной моделью для KP1019 и проявляет индуцированное повреждение ДНК, задержку клеточного цикла и гибель клеток.[3]

Клинические испытания фазы I

KP1019 вводили пациентам два раза в неделю в дозах от 25 до 600 мг в течение трех недель. У пациентов были запущенные солидные опухоли. У пяти из шести пациентов наблюдалась стабилизация заболевания на срок до 10 недель. О серьезных побочных эффектах KP1019 не сообщалось.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Хартингер К.Г., Якупек М.А., Зорбас-Зайфрид С., Гроэссл М., Эггер А., Бергер В., Зорбас Н., Дайсон П.Дж., Кепплер Б.К. (октябрь 2008 г.). «KP1019, новый редокс-активный противораковый агент - доклиническая разработка и результаты клинического исследования I фазы у пациентов с опухолями». Химия и биоразнообразие. 5 (10): 2140–55. Дои:10.1002 / cbdv.200890195. PMID  18972504.
  2. ^ Фаррелл Н.П., Горле А.К., Петерсон Э.Дж., Бернерс-Прайс С.Дж. (февраль 2018 г.). Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (ред.). «Глава 5. Обманчиво похожие препараты-кандидаты рутения (III) KP1019 и NAMI-A действуют по-разному. Что мы узнали за последние 30 лет?». Ионы металлов в науках о жизни. de Gruyter GmbH. 18: 141–170. Дои:10.1515/9783110470734-010. PMID  29394023.
  3. ^ а б Стивенс С.К., Штреле А.П., Миллер Р.Л., Гаммонс С.Х., Хоффман К.Дж., Маккарти Д.Т., Миллер М.Э., Стульц Л.К., Хэнсон П.К. (январь 2013 г.). «Противораковый рутениевый комплекс KP1019 вызывает повреждение ДНК, что приводит к задержке клеточного цикла и гибели клеток у Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная фармакология. 83 (1): 225–34. Дои:10.1124 / моль.112.079657. PMID  23090979.
  4. ^ Pongratz M, Schluga P, Jakupec MA, Arion VB, Hartinger CG, Allmaier G, Keppler BK (2004). «Связывание трансферрина и опосредованное трансферрином клеточное поглощение рутениевого координационного соединения KP1019, изученное с помощью AAS, ESI-MS и CD-спектроскопии». Журнал аналитической атомной спектрометрии. 19 (1): 46–51. Дои:10.1039 / B309160K.
  5. ^ Trynda-Lemiesz L, Karaczyn A, Keppler BK, Kozłowski H (март 2000). «Исследования взаимодействия между человеческим сывороточным альбумином и транс-индазолий (бисиндазол) тетрахлоррутенатом (III)». Журнал неорганической биохимии. 78 (4): 341–6. Дои:10.1016 / s0162-0134 (00) 00062-3. PMID  10857915.
  6. ^ Heffeter P, Pongratz M, Steiner E, Chiba P, Jakupec MA, Elbling L, Marian B, Körner W, Sevelda F, Micksche M, Keppler BK, Berger W (январь 2005 г.). «Внутренняя и приобретенная формы устойчивости к противораковому соединению рутения KP1019 [индазолия транс- [тетрахлорбис (1H-индазол) рутенат (III)] (FFC14A)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 312 (1): 281–9. Дои:10.1124 / jpet.104.073395. PMID  15331656.
  7. ^ Зилиг М.Х., Бергер М.Р., Кепплер Б.К. (1992). «Противоопухолевое действие трех производных рутения против химически индуцированной колоректальной карциномы у крыс». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 118 (3): 195–200. Дои:10.1007 / bf01410134. PMID  1548284.
  8. ^ Berger MR, Garzon FT, Keppler BK, Schmähl D (1989). «Эффективность новых комплексов рутения против химически индуцированной автохтонной колоректальной карциномы у крыс». Противораковые исследования. 9 (3): 761–5. PMID  2764521.