НАМИ-А - Википедия - NAMI-A

НАМИ-А
Химическая структура транс-имидазоледиметилсульфоксидтетрахлоррутената имидазолия (НАМИ-А) .jpg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC8ЧАС15Cl4N4ОRUS
Молярная масса458.17 г · моль−1

НАМИ-А и KP1019 два рутений противораковые агенты которые вошли клинические испытания.[1][2] Вопреки тому, что можно найти в некоторых статьях, «псевдоним NAMI не является аббревиатурой от« New Anticancer Metastasis Inhibitor », а имеет гораздо более прозаическое происхождение. Он был придуман студентом как сокращенное название химической формулы. комплекса: «NA» происходит от символа натрия, а «MI» - от слова имидазол. Соответствующая соль имидазолия называлась просто NAMI-A, чтобы обозначить, что это была усовершенствованная версия прототипа NAMI ».[3]

NAMI-A и KP1019 основаны главным образом на использовании металлического рутения. Рутений неизвестен живым системам, он обладает сильной комплексообразующей способностью с многочисленными лигандами.[4] Его частично заполненная подоболочка 4d позволяет ему образовывать комплексы, которые полезны для широкого спектра применений, включая катализ, электронику, фотохимию, биосенсоры и противораковые препараты.[1][5] Рутений, в отличие от традиционных комплексов платины, таких как цисплатин, проявляет большую устойчивость к гидролизу и более избирательное действие на опухоли.[нужна цитата ]

Фон

Новый противоопухолевый ингибитор метастазов или НАМИ-А представляет собой противораковый препарат на основе рутения и является одним из двух препаратов на основе рутения, которые прошли клинические испытания.[6]

НАМИ-А считается пролекарственным препаратом, который становится активным после гидролиз. При pH 7,4 хлорид обменивается на молекулу воды, которая нейтрализует заряд молекулы -1. При более низком pH имидазол отщепляется и заменяется водой.[7]

NAMI-A диссоциирует по-разному в зависимости от pH (Sava et al., 2001).

В отличие от цисплатина, препарата на основе платины, in vivo было показано, что NAMI-A не подавляет рост первичной опухоли, но снижает скорость, с которой возникают метастазы.[8] Также было обнаружено, что по сравнению с высоко цитотоксическими соединениями платины NAMI-A намного менее цитотоксичен и имеет другой механизм действия.[9]

Доклинические испытания

Было проведено несколько доклинических испытаний на разных модельных системах.

В 2002 году исследование, опубликованное Vacca et al. показало, что эндотелиальные клетки инкубированные с NAMI-A, не могли пролиферировать, но этот NAMI-A не убивал уже выросшие клетки.[10]

Одно испытание было проведено для проверки эффективности NAMI-A у женщин.[11] с привитыми клетками карциномы молочной железы MCa. Было определено, что НАМИ-А проявил очень низкую токсичность, но смог снизить скорость метастазирования. Возможно, наиболее впечатляющим является то, что, хотя НАМИ-А очень чувствителен к окружающей среде, он может быть эффективным в целом ряде условий.[7]

Клинические испытания

Клинические испытания проводились в Нидерландский институт рака (НКИ).

Фаза I - монотерапия

Фаза I испытаний NAMI-A проводилась у пациентов с различными солидными опухолями 3 часа в день, 5 дней в неделю, в течение 3 недель при различных дозах. Препарат вводился внутривенно с и без порт-катетер. Наблюдалось несколько побочных эффектов, в том числе:[12]

  • Легкая гематологическая токсичность - токсичность, связанная с кровью
  • Тошнота
  • Рвота
  • Диарея
  • Стоматит - воспаление рта и губ
  • Усталость
  • Креатинин повышение - общая токсичность (СТС) 1 и 2 степени - высокие уровни указывают на дисфункцию почек
  • Высокая температура
  • Чувствительность к препарату
  • Флебит в месте инъекции
  • Волдыри на руках и ногах

Из 24 пациентов в исследовании 20 были оценены для получения окончательных результатов. В конце исследования у 19 из 20 наблюдалось прогрессирование заболевания, а у 1 пациента прогрессирования не наблюдалось.[12]

Из-за этих результатов испытания фазы II, в которых использовался НАМИ-А в качестве индивидуального препарата, не проводились.

Фаза I и II - комбинированная терапия гемцитабином

Из-за отрицательных результатов отдельного исследования фазы I и знания того, что NAMI-A замедляет прогрессирование метастазов, а не рост исходной опухоли, испытания фазы I и II были выполнены с использованием гемцитабин, а аналог нуклеозида который оказался успешным в лечении рака легких.

Испытание фазы I

Испытания фазы I были проведены для определения оптимального и максимально переносимая доза (MTD) NAMI-A, а также определение фармакокинетики NAMI-A и гемцитабина, вводимых совместно. Это было достигнуто путем исследования увеличения дозы. Минимальная дозировка составляла 300 мг / м3.2 по 28-дневному графику, максимальная доза составляла 600 мг / м2 ведется по 21-дневному графику. В исследование были включены 32 пациента, у всех из которых была форма немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), средний возраст 57 лет, чаще всего диагностируется III и IV уровень прогрессирования заболевания.[12]

Фаза II испытания

Испытания фазы II были проведены для оценки того, как NAMI-A в сочетании с гемцитабином влияет на прогрессирование рака. 19 пациентов были добавлены к пациентам из фазы I. Из 27 пациентов, получивших окончательные результаты, -15 продемонстрировали противоопухолевую активность, 10 продемонстрировали стабильное прогрессирование заболевания в течение 6–10 недель, а у 1 пациента наблюдалось частичная ремиссия (PR) на 300 мг / м2 на 21 день.

Пациент, у которого наблюдалась частичная ремиссия, произошел во время фазы I исследования повышения дозы. Чтобы расширить исследование, в исследовании фазы II должен был быть хотя бы один пациент, который показал PR как лучший ответ. К сожалению, этого не произошло. Кроме того, было обнаружено, что результаты NAMI-A в комбинации с гемцитабином не показали улучшенных результатов исследований, проведенных только с гемцитабином.[12]

В связи с этими результатами клинические испытания были прекращены.

Рекомендации

  1. ^ а б Костова И. (2006). «Комплексы рутения как противораковые средства». Современная лекарственная химия. 13 (9): 1085–107. Дои:10.2174/092986706776360941. PMID  16611086.
  2. ^ Ленц Ф., Дрешер А., Линдауэр А., Хенке М., Хильгер Р.А., Хартингер К.Г. и др. (Февраль 2009 г.). «Фармакокинетика нового противоракового рутениевого комплекса (KP1019, FFC14A) в фазе I исследования повышения дозы». Противораковые препараты. 20 (2): 97–103. Дои:10.1097 / CAD.0b013e328322fbc5. PMID  19209025. S2CID  38457574.
  3. ^ Алессио Э., Го Зи (28 сентября 2016 г.). «Тридцать лет кандидату в лекарство НАМИ-А и мифы в области противораковых соединений рутения: личная перспектива». Европейский журнал неорганической химии. 2017 (12): 1549–1560. Дои:10.1002 / ejic.201600986.
  4. ^ Гопал Ю.Н., Джаяраджу Д., Кондапи А.К. (апрель 1999 г.). «Ингибирование каталитической активности топоизомеразы II двумя соединениями рутения: лиганд-зависимый способ действия». Биохимия. 38 (14): 4382–8. Дои:10.1021 / bi981990-е. PMID  10194357.
  5. ^ Антонаракис Э.С., Эмади А. (май 2010 г.). «Химиотерапевтические препараты на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?». Химиотерапия и фармакология рака. 66 (1): 1–9. Дои:10.1007 / s00280-010-1293-1. ЧВК  4020437. PMID  20213076.
  6. ^ Алессио Э., Мессори Л. (2018). «Глава 5. Обманчиво похожие препараты-кандидаты рутения (III) KP1019 и NAMI-A действуют по-разному. Что мы узнали за последние 30 лет?». В Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (ред.). Металло-препараты: разработка и действие противоопухолевых средств. Ионы металлов в науках о жизни. 18. Берлин: de Gruyter GmbH. С. 141–170. Дои:10.1515/9783110470734-010. ISBN  9783110470734. PMID  29394023.
  7. ^ а б Sava G, Bergamo A, Zorzet S, Gava B, Casarsa C, Cocchietto M и др. (Февраль 2002 г.). «Влияние химической стабильности на активность противометастазирующего рутениевого соединения НАМИ-А». Европейский журнал рака. 38 (3): 427–35. Дои:10.1016 / S0959-8049 (01) 00389-6. PMID  11818210.
  8. ^ Sava G, Zorzet S, Turrin C, Vita F, Soranzo M, Zabucchi G и др. (Май 2003 г.). «Двойное действие NAMI-A в ингибировании метастазов солидной опухоли: избирательное нацеливание на метастатические клетки и связывание с коллагеном» (PDF). Клинические исследования рака. 9 (5): 1898–905. PMID  12738748.
  9. ^ Бергамо А., Гальярди Р., Скарсия В., Фурлани А., Алессио Е., Местрони Г., Сава Г. (апрель 1999 г.). «Остановка клеточного цикла in vitro, действие in vivo на солидные метастазирующие опухоли и токсичность антиметастатического препарата НАМИ-А и цисплатина для хозяина» (PDF). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 289 (1): 559–64. PMID  10087050.
  10. ^ Вакка А., Бруно М., Боккарелли А., Колучча М., Рибатти Д., Бергамо А. и др. (Март 2002 г.). «Ингибирование функций эндотелиальных клеток и ангиогенеза ингибитором метастазирования NAMI-A». Британский журнал рака. 86 (6): 993–8. Дои:10.1038 / sj.bjc.6600176. ЧВК  2364145. PMID  11953835.
  11. ^ Лукашевич И.С., Малковский М., Шорлеммер Х.Ю., Бобе П., Артым Ю. "Мыши, инбред СВА". WikiGenes.
  12. ^ а б c d Leijen S, Burgers SA, Baas P, Pluim D, Tibben M, van Werkhoven E, et al. (Февраль 2015 г.). «Фаза I / II исследования соединения рутения NAMI-A и гемцитабина у пациентов с немелкоклеточным раком легкого после терапии первой линии». Новые исследуемые препараты. 33 (1): 201–14. Дои:10.1007 / s10637-014-0179-1. HDL:1874/314465. PMID  25344453. S2CID  27817700.

внешняя ссылка