Ly49 - Ly49

Ly49 это семья мембраны лектиноподобного типа С рецепторы выражается в основном на NK-клетки но также и на другие иммунные клетки (некоторые CD8 + и CD3 + Т-лимфоциты, лимфоциты кишечного эпителия (IEL), NKT-клетки, маточные NK-клетки (uNK) клетки, макрофаги или дендритные клетки ).[1] Их основная роль - связывать Молекулы MHC-I различать здоровые клетки и инфицированные или измененные клетки. Семейство Ly49 кодируется Klra кластер генов и включают гены как ингибирующих, так и активирующих рецепторов, но большинство из них являются ингибирующими.[2] Тормозящие рецепторы Ly49 играют роль в распознавании собственных клеток и, таким образом, поддерживают терпимость и предотвратить аутоиммунитет подавляя активацию NK-клеток.[1] С другой стороны, активирующие рецепторы распознают лиганды из раковых или инфицированных вирусом клеток (гипотеза индуцированного самосознания) и используются, когда в клетках отсутствует или наблюдается аномальная экспрессия молекул MHC-I (гипотеза отсутствия самости), которые активируют цитокин продукция и цитотоксическая активность NK и иммунных клеток.[3]

Рецепторы Ly49 экспрессируются у некоторых млекопитающих, включая грызунов, крупный рогатый скот, некоторых приматов, но не у людей.[4] Только один человек ген гомологичен рецепторам Ly49 грызунов, обнаружен у человека геном, KLRA1P (LY49L), однако он представляет собой нефункциональный псевдоген.[5] Однако иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR) выполняют ту же функцию у людей. Они имеют разную молекулярную структуру, но распознают HLA молекулы класса I в качестве лигандов включают как ингибирующие (в основном), так и активирующие рецепторы.[3]

Функция

Роль в NK-клетках

Функция NK-клеток заключается в уничтожении инфицированных вирусом или других аномальных клеток, поэтому они должны иметь точно регулируемую систему распознавания собственных клеток, чтобы предотвратить их разрушение. Они экспрессируют на своей поверхности несколько типов ингибирующих и активирующих рецепторов, включая семейство рецепторов Ly49, которые играют роль в лицензировании NK-клеток, противовирусном и противоопухолевом иммунитете,[1] каждый из них будет описан ниже.

NK-клетки активируются, когда сигнал от активирующих рецепторов перевешивает тормозящие сигналы. Это может произойти, когда активирующие рецепторы распознают вирусные белки, представленные на поверхности инфицированной клетки (теория индуцированного самосознания).[3] Некоторые рецепторы Ly49 эволюционировали, чтобы распознавать специфические вирусные белки, например, Ly49H связывается с мышиными белками. цитомегаловирус (MCMV) гликопротеин m157.[1] Мышь напряжения без Ly49H более восприимчивы к инфекции MCMV. Кроме того, эти Ly49H-положительные NK-клетки обладают свойствами MCMV-специфических NK-клетки памяти и лучше реагируют на вторичные инфекции MCMV.[6]

Другой пример активации NK-клеток - распознавание опухолевых клеток, которые перестают экспрессировать Молекулы MHC I чтобы избежать убийства цитотоксические Т-лимфоциты. Тормозящие рецепторы NK-клеток не получают сигнал, приводящий к активации клетки через активирующие рецепторы. Этот механизм описывает гипотезу отсутствия себя.[3]

Чтобы быть полностью функциональными и обладать цитотоксической активностью, NK-клетки должны получать сигналы от собственных молекул MHC I на тормозных рецепторах Ly49 у грызунов (KIR у людей), особенно во время своего развития.[1][7] Этот образовательный процесс предотвращает образование аутореактивных NK-клеток, и Йокояма и его коллеги назвали его «лицензированием NK-клеток». Если тормозные рецепторы Ly49 пропускают сигнал от MHCI во время своего развития, они не имеют лицензии (необразованны) и не реагируют на стимуляцию активирующих рецепторов. Но это гипореактивное состояние не определено, и они могут быть перевоспитаны в определенных условиях.[6] Кроме того, было показано, что необразованные клетки могут активироваться некоторыми острыми вирусными инфекциями или некоторыми опухолями и убивать эти клетки более эффективно, чем образованные клетки.[6]

Типы рецепторов

Тормозящие рецепторы

Тормозящие рецепторы играют роль в лицензировании NK-клеток и важны для распознавания и толерантности собственных клеток.

Стимуляция тормозных рецепторов приводит к фосфорилированию иммунорецепторный ингибитор на основе тирозина (ITIM), расположенный в цитоплазматический часть этих рецепторов.[1][3] Фосфорилированная молекула Ly49 рекрутирует src гомология 2 (SH2) домен, содержащий протеинфосфатазу ШП-1, который дефосфорилирует ITIM и, таким образом, предотвращает активацию клеток.

Ингибирующие рецепторы включают Ly49A, B, C, E, G, Q.[2]

Активирующие рецепторы

Активирующие рецепторы участвуют в противовирусном и противоопухолевом иммунитете.

Они сигнализируют через иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM), который является частью связанной молекулы DAP-12, прикрепленной к аргинин в трансмембранном сегменте Ly49.[1][3] После стимуляции рецептора и фосфорилирования ITAM домен SH2 с протеинкиназа набирается, и это запускает киназу сигнальный каскад приводя к активации эффекторных функций клеток.

Активирующие рецепторы включают Ly49D, H, L.[2]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г Рахим М.М., Ту М.М., Махмуд А.Б., Уайт А., Абу-Самра Е., Лима П.П., Макригианнис А.П. (02.04.2014). «Рецепторы Ly49: парадигмы врожденного и адаптивного иммунитета». Границы иммунологии. 5: 145. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00145. ЧВК  3980100. PMID  24765094.
  2. ^ а б c Schenkel AR, Kingry LC, Slayden RA (2013). «Семейство генов ly49. Краткое руководство по номенклатуре, генетике и роли во внутриклеточной инфекции». Границы иммунологии. 4: 90. Дои:10.3389 / fimmu.2013.00090. ЧВК  3627126. PMID  23596445.
  3. ^ а б c d е ж Пеграм Х.Дж., Эндрюс Д.М., Смит М.Дж., Дарси П.К., Кершоу М.Х. (февраль 2011 г.). «Активирующие и ингибирующие рецепторы естественных клеток-киллеров». Иммунология и клеточная биология. 89 (2): 216–24. Дои:10.1038 / icb.2010.78. PMID  20567250.
  4. ^ Рахим М.М., Макригианнис А.П. (сентябрь 2015 г.). «Рецепторы Ly49: эволюция, генетическое разнообразие и влияние на иммунитет». Иммунологические обзоры. 267 (1): 137–47. Дои:10.1111 / imr.12318. PMID  26284475.
  5. ^ Вестгаард И.Х., Берг С.Ф., Орставик С., Фоссум С., Диссен Е. (июнь 1998 г.). «Идентификация человека-члена мультигенного семейства Ly-49». Европейский журнал иммунологии. 28 (6): 1839–46. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199806) 28: 063.0.CO; 2-E. PMID  9645365.
  6. ^ а б c Ватцл К., Урлауб Д., Фасбендер Ф, Клаус М. (2014-10-01). «Естественная регуляция клеток-киллеров - за пределами рецепторов». F1000prime Отчеты. 6: 87. Дои:10.12703 / П6-87. ЧВК  4191275. PMID  25374665.
  7. ^ Абель А.М., Ян Ц., Такар М.С., Маларканнан С. (13.08.2018). «Природные киллерные клетки: развитие, созревание и клиническое использование». Границы иммунологии. 9: 1869. Дои:10.3389 / fimmu.2018.01869. PMID  30150991.