Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы - Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency

Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы
Другие именаMTHFR

Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы является наиболее частой генетической причиной повышенных уровней сывороточного гомоцистеин (гипергомоцистеинемия ). Это вызвано генетическими дефектами в MTHFR, который является важным ферментом в метиловом цикле.[1]

Общие варианты дефицита MTHFR бессимптомны и лишь незначительно влияют на риск заболевания.[2] Тяжелые варианты (от бессмысленных мутаций) исчезающе редки.[3]

Симптомы

Обычная недостаточность MTHFR обычно протекает бессимптомно, хотя вариант 677T может вызвать умеренно повышенный риск некоторых заболеваний.

Для лиц, гомозиготных по варианту 677T, существует умеренно повышенный риск тромбоэмболии (отношение шансов 1,2),[4] и инсульт (отношение шансов 1,26).[5] Также существует повышенный риск дефектов нервной трубки у детей лиц с полиморфизмом C677T (отношение шансов 1,38).[6]

Что касается сердечно-сосудистого риска, то раньше считалось, что распространенный дефицит MTHFR связан, но метаанализы показывают, что корреляция была артефактом систематической ошибки публикации.[требуется разъяснение ][7][8]

Причины

MTHFR - это фермент, ограничивающий скорость в метильном цикле, который включает превращение гомоцистеина в метионин. Дефекты в вариантах MTHFR поэтому может привести к гипергомоцистеинемия.[9]

Есть два распространенных варианта MTHFR дефицит. В более значимом из двух индивид гомозиготен по полиморфизму 677Т. Этот вариант, в частности, является наиболее частой генетической причиной гипергомоцистеинемии.[9] Полученный фермент термолабильный а у гомозигот ферментативная активность снижена до 35% от своего обычного уровня.[10] Второй вариант - более мягкий, обусловленный гомологичным полиморфизмом 1298C. Это приводит к 68% контрольных значений активности фермента,[10] и обычно это не приводит к снижению уровня фолиевой кислоты в сыворотке.[9]

Диагностика

Дефицит MTHFR диагностируется с помощью генетического тестирования.

Управление

При распространенных формах дефицита MTHFR повышенный уровень гомоцистеина в плазме иногда лечили с помощью Витамин B12 и низкие дозы фолиевая кислота.[2] Хотя это лечение значительно снижает уровень гомоцистеина в сыворотке крови, считается, что это лечение не улучшает результаты для здоровья.[11][12][13]

Из-за неэффективности этих методов лечения тестирование на MTHFR больше не считалось клинически полезным в большинстве случаев тромбофилии или повторяющейся потери беременности.[14][15] Более поздняя оценка серии случаев рекомендует тестирование на MTHFR при длительном нарушении фертильности и повторных выкидышах.[нужна цитата ] Лечение высокими дозами фолиевая кислота (5 мг / день) считаются неподходящими для носителей изоформы MTHFR, которых в качестве альтернативы можно лечить метаболически активной формой, 5-метилтетрагидрофолат.[16] Было показано, что 5-MTHF индуцирует значительно более высокие концентрации фолиевой кислоты в плазме по сравнению с фолиевой кислотой в гомозиготный MTHFR мутация носители в данном случае серия.[нужна цитата ]

Другое исследование подтверждает эти результаты и предлагает физиологическую дозу (800 мкг) 5-метилтетрагидрофолат может обходить изоформы MTHFR C677T и A1298C в парах с проблемами фертильности.[16] Это лечение с 5-MTHF также позволяет избежать синдрома неметаболизированной фолиевой кислоты, который может возникнуть при приеме фолиевой кислоты в дозе 5 мг в день.[16]

Прогноз

Неясно, влияет ли дефицит MTHFR на общую смертность. Одно голландское исследование показало, что мутация MTHFR более распространена у молодых людей (36% по сравнению с 30%), и обнаружило, что у пожилых мужчин с MTHFR был повышенный уровень смертности, связанный с раком. Однако среди женщин разницы в продолжительности жизни не наблюдалось.[17] Однако недавно метаанализ показал, что общие показатели заболеваемости раком практически не увеличиваются с отношением шансов 1,07, что предполагает, что влияние на смертность от рака невелико или равно нулю.[18]

Эпидемиология

Распространенность гомозиготности 677T зависит от расы. Этот вариант есть у 18–21% латиноамериканцев и жителей Южного Средиземноморья, а также у 6–14% белых жителей Северной Америки и <2% чернокожих, проживающих за пределами Африки.[9]

Распространенность мутации 1298C ниже - 4–12% для большинства протестированных популяций.[9]

Исследование 2000 года выявило только 24 случая тяжелого дефицита MTHFR (из-за бессмысленных мутаций) во всем мире.[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гойетт, Филипп; Саммер, Дж. С .; Милош, Ренате; другие (1994). «Метилентетрагидрофолатредуктаза человека: выделение кДНК, картирование и мутации». Нат Жене. 7 (2): 195–200. Дои:10.1038 / ng0694-195. PMID  7920641.
  2. ^ а б Дин Л. (2012). «Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520345. Код книжной полки: NBK66131.
  3. ^ а б Сибани, Сахар; Кристенсен, Бенедикт; О'Ферралл, Эрин; Саади, Ирфан; Хиу-Тим, Франсуа; Розенблатт, Дэвид С .; Розен, Рима (2000). «Характеристика шести новых мутаций в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у пациентов с гомоцистинурией». Человеческая мутация. 15 (3): 280–7. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200003) 15: 3 <280 :: AID-HUMU9> 3.0.CO; 2-I. PMID  10679944.
  4. ^ Den Heijer, M .; Lewington, S .; Кларк, Р. (2005). «Гомоцистеин, MTHFR и риск венозного тромбоза: метаанализ опубликованных эпидемиологических исследований». Журнал тромбоза и гемостаза. 3 (2): 292–299. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2005.01141.x. PMID  15670035.
  5. ^ Casas, Juan P .; Баутиста, Леонело Э .; Смит, Лиам; Шарма, Панкадж; Хингорани, Арун Д. (2005). «Гомоцистеин и инсульт: данные о причинной связи из менделевской рандомизации». Ланцет. 365 (9455): 224–232. Дои:10.1016 / S0140-6736 (05) 70152-5.
  6. ^ Liu, T. C .; Wang, Z. P .; Чжао, З. Т. (2011). Мета-анализ связи между полиморфизмом родительской 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы C677T и дефектами нервной трубки их потомков.
  7. ^ Кларк, Роберт; Беннетт, Деррик А .; Приход, Сара; Верхоф, Петра; Дач-Клерк, Маришка; Латроп, Марк; Сюй, Пэн; Nordestgaard, Barge G .; Холм, Хильма; Hopewell, Jemma C .; другие (2012). «Гомоцистеин и ишемическая болезнь сердца: метаанализ исследований случай-контроль MTHFR, избегая предвзятости публикации». PLoS Med. 9 (2).
  8. ^ Ван Мерс, Джойс Би Джей; Паре, Гийом; Шварц, Стивен М .; Хазра, Адити; Танака, Тошико; Vermeulen, Sita H .; Котларчук, Иоана; Юань, Синь; Мларстиг, Андерс; Бандинелли, Стефания; другие (2013). «Общие генетические локусы, влияющие на концентрацию гомоцистеина в плазме и их влияние на риск ишемической болезни сердца». Американский журнал клинического питания. 98 (3): 668–676. Дои:10.3945 / ajcn.112.044545. ЧВК  4321227. PMID  23824729.
  9. ^ а б c d е Леклерк, Даниэль; Сибани, Сахар; Розен, Рима (2013). «Молекулярная биология метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и обзор мутаций / полиморфизмов». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  10. ^ а б Вайсберг, Илан; Тран, Памела; Кристенсен, Бенедикт; Сибани, Сахар; Розен, Рима (1998). «Второй генетический полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), связанный со снижением активности фермента». Молекулярная генетика и метаболизм. 64 (3): 169–72. Дои:10.1006 / мг.1998.2714. PMID  9719624.
  11. ^ Гуттормсен, Энн Берит; Уеланд, Пер Магне; Нестус, Ингерид; Нигярд, Оттар; Schneede, Jarn; Фоллсет, Штайн Эмиль; Рефсум, Хельга (1996). «Детерминанты и чувствительность к витаминам промежуточной гипергомоцистеинемии (> или = 40 микромоль / литр). Исследование гомоцистеина Hordaland». Журнал клинических исследований. 98 (9): 2174–2183. Дои:10.1172 / JCI119024. ЧВК  507663. PMID  8903338.
  12. ^ Кларк, Роберт; Холзи, Джим; Левингтон, Сара; Лонн, Ева; Армитаж, Джейн; Мэнсон, Джоан Э .; Banaa, Kaare H .; Спенс, Дж. Дэвид; Нигярд, Оттар; Джеймисон, Рекс; другие (2010). «Влияние снижения уровня гомоцистеина с помощью витаминов B на сердечно-сосудистые заболевания, рак и смертность от конкретных причин: метаанализ 8 рандомизированных испытаний с участием 37 485 человек». Архивы внутренней медицины. 170 (18): 1622–1631. Дои:10.1001 / archinternmed.2010.348. PMID  20937919.
  13. ^ Кларк, Роберт; Беннетт, Деррик; Приход, Сара; Левингтон, Сара; Скефф, Мюррей; Eussen, Simone JPM; Леверин, Катарина; Стотт, Дэвид Дж .; Армитаж, Джейн; Хэнки, Грэм Дж .; другие (2014). «Влияние снижения уровня гомоцистеина с помощью витаминов B на когнитивное старение: метаанализ 11 исследований с когнитивными данными на 22 000 человек». Американский журнал клинического питания. 100 (2). Дои:10.3945 / ajcn.113.076349.
  14. ^ Хики, Скотт Э .; Карри, Синтия Дж .; Ториелло, Хельга В. (2013). «Практическое руководство ACMG: отсутствие доказательств тестирования полиморфизма MTHFR». Генетика в медицине. 15 (2): 153–156. Дои:10.1038 / gim.2012.165. PMID  23288205.
  15. ^ Трэйси Пантусо, Н. Д. «Клинические аспекты MTHFR: обзор». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  16. ^ а б c Серви, Эдуард Дж .; Жакессон-Фурнолс, Летиция; Коэн, Марк; Менезо, Ив Дж. Р. (август 2018 г.). «Носители изоформы MTHFR. 5-MTHF (5-метилтетрагидрофолат) против фолиевой кислоты: ключ к исходу беременности: серия случаев». Журнал вспомогательной репродукции и генетики. 35 (8): 1431–1435. Дои:10.1007 / s10815-018-1225-2. ISSN  1058-0468. ЧВК  6086798. PMID  29882091.
  17. ^ Heijmans, Bastiaan T .; Гуссеклоо, Якобейн; Клуфт, Корнелис; Друк, Симона; Лагай, А. Марго; Knook, Dick L .; Westendorp, Rudi GJ; Slagboom, Элин П. (1999). «Риск смертности у мужчин связан с распространенной мутацией в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)». Европейский журнал генетики человека. 7 (2): 197–204. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200283. PMID  10196703.
  18. ^ Зачо, Джепп; Язданьяр, Шива; Bojesen, Stig E .; Тыбья эрг-Хансен, Энн; Нордестгаард, Баржа Г. (2011). «Гипергомоцистеинемия, метилентетрагидрофолатредуктаза c. 677C> T полиморфизм и риск рака: перекрестные и проспективные исследования и метаанализы 75 000 случаев и 93 000 контрольных». Международный журнал рака. 128 (3): 644–652. Дои:10.1002 / ijc.25375. PMID  20473868.

внешняя ссылка

Классификация