Метрономическая терапия - Metronomic therapy

Метрономическая терапия это новый тип химиотерапия в котором противораковые препараты вводятся в более низкой дозе, чем максимально переносимая доза, повторно в течение длительного периода для лечения рака с меньшими побочными эффектами. Показано, что метрономическая терапия влияет на оба микросреда опухоли и опухолевые клетки для достижения терапевтического эффекта.[1] Метрономическая терапия также является рентабельной, поскольку используется более низкая доза по сравнению с традиционной химиотерапией.[2] Использование метрономической терапии было широко исследовано и может быть полезным для выбранной группы пациентов.[3] Тем не менее, необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы обобщить метод.[4]


Сравнение с традиционной химиотерапией

Обычная химиотерапия

При обычной химиотерапии дозу, близкую к максимально переносимой, вводят болюсным способом для достижения цитотоксический воздействие на опухолевые клетки.[5] Однако побочные эффекты часто значительны, поскольку цитотоксические агенты также убивают быстро делящиеся клетки, обычно присутствующие в организме, такие как клетки костного мозга и эпителиальные клетки из желудочно-кишечный тракт.[6] Таким образом, необходим перерыв в лечении для восстановления этих нормальных тканей.

Метрономическая терапия

В метрономной терапии более низкая доза, обычно варьирующаяся от одной десятой до одной трети максимально переносимой дозы, вводится часто, чтобы поддерживать низкую концентрацию лекарств в плазме.[3] Обычно его вводят перорально, что более удобно для пациентов и имеет более низкую стоимость по сравнению с внутривенной формой, используемой в традиционной химиотерапии.[5] В низких концентрациях лекарственные средства в первую очередь действуют на микросреду опухоли, включая опухолевые эндотелиальные клетки и иммунные клетки. При использовании более низкой дозы существует риск серьезных побочных эффектов, таких как: нейтропения, ниже.[3][7]

Сравнение характеристик традиционной и метрономической терапии
Обычная химиотерапияМетрономическая терапия
ДозировкаДоза близка к максимально переносимойНамного ниже максимально переносимой дозы
Интервал дозированияРежеБолее частый
Путь введенияРазличные, например, внутривенный, пероральныйУстный
Механизмы действияЦитотоксичностьРазличные, например, антиангиогенез, иммуномодуляция
Побочные эффектыБолее значительныйМенее серьезный

Механизмы действия

Множественные механизмы действия были изучены как в доклинических, так и в клинических условиях. Вместо того, чтобы напрямую убивать опухолевые клетки, лекарства в метрономной терапии подавляют рост опухоли, главным образом, путем подавления опухоли. ангиогенез и модулирование иммунная реакция против опухолей.[1] Также появляются доказательства того, что метрономная терапия может также воздействовать на опухолевые клетки, вызывая состояние покоя опухоли и старение.[8]

Антиангиогенез

Ангиогенез происходит при раке.

Ангиогенез поддерживает рост опухоли, обеспечивая поступление кислорода и питательных веществ в быстро пролиферирующие опухолевые клетки.[9] Метрономическая терапия может подавлять ангиогенез опухоли с помощью нескольких механизмов. Он избирательно подавляет распространение и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток опухоли, не разрушая эндотелиальные клетки нормальных кровеносных сосудов.[8] Вероятно, это связано с увеличением экспрессии тромбоспондин-1 (TSP-1), который подавляет ангиогенез.[5] Другой целью метрономической терапии является циркулирующий костный мозг. эндотелиальные клетки-предшественники (CEP), которые участвуют в ангиогенезе опухоли. Установлено, что метрономическая терапия снижает уровень ВПС.[1]

Иммуномодуляция

Регуляторные Т-клетки, являющиеся целью метрономной терапии, могут подавлять другие иммунные клетки.

Опухолевые клетки развиваются различные средства чтобы избежать иммунного надзора за хозяином.[9] Количество CD4 + CD25 + FOXP3 + регуляторные Т-клетки (Tregs) увеличиваются в различных типах опухолей, подавляя как специфические, так и врожденные иммунные ответы.[5] Метрономическая терапия может избирательно ингибировать Treg и, следовательно, активировать CD8 +. цитотоксические Т-клетки и CD4 + хелперные Т-клетки отвечает за опухолеспецифический иммунитет, а также естественные клетки-киллеры (NK-клетки) участвуют в врожденный иммунитет.[10][11] Это селективное ингибирование не наблюдается при традиционной химиотерапии, которая снижает количество всех подмножества лимфоцитов. Кроме того, некоторые химиотерапевтические агенты, включая циклофосфамид, метотрексат, винбластин, паклитаксел и этопозид может способствовать созреванию и антигенпредставляющий способность дендритные клетки, что, в свою очередь, способствует опосредованному Т-клетками иммунному ответу против опухолей.[12]

Использование в рамках расследования

Рак у взрослых

Рак молочной железы

в рак молочной железы настройки, несколько препаратов, которые обычно используются в традиционной химиотерапии, такие как метотрексат, циклофосфамид, винорелбин и фторпиримидины были протестированы в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами лечения, включая гормональная терапия, таргетная терапия и вакцина.[13]

Хотя было много случаев, когда метрономическая терапия не создавала синергетического эффекта с другими методами лечения, ряд исследований доказал эффективность метрономической терапии в лечении трудноизлечимого рака груди.[14] Фактически, недавнее исследование, представленное на Американская ассоциация исследований рака (AACR) в 2017 году объявил о влиянии метрономических режимов.[15] Исследование также поощряет дальнейшие исследования по поиску подходящего режима и его оптимальной дозировки.

Рак простаты

Пока рак простаты обычно лечится хирургическим путем, метрономическая терапия может быть полезна при устойчивом к кастрации раке простаты (CRPC), который является стадией рака простаты, которая больше не поддается лечению.[16] Несмотря на то что доцетаксел, препарат, используемый в качестве схемы, был признан эффективным при лечении CRPC в 2004 году,[17] использование доцетаксела вызвало серьезные побочные эффекты, такие как невропатия и усталость.[18] Это нежелательно, особенно если большинство пациентов с раком простаты пожилого возраста. Ответ на новые лекарства, такие как энзалутамид и абиратерон, также переменная.[1] Однако недавние исследования показали, что метрономная химиотерапия с использованием циклофосфамида более эффективна с меньшим количеством побочных эффектов, поскольку в терапии используется меньшее количество схем, которые вызывают серьезные побочные эффекты. Поскольку было доказано, что метрономная химиотерапия является эффективной альтернативой, необходимо изучить исследования, чтобы найти наиболее выгодную комбинацию схем с наименьшим количеством побочных эффектов.[19]

Рак легких

Было обнаружено, что метрономическая терапия эффективна при лечении рак легких а также, особенно при метастатическом немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).[20] Есть множество лекарств, используемых для лечения рака. Винорелбин является одним из препаратов, которые используются для лечения рака. Было показано, что использование винорелбина в качестве схемы возможно для очень пожилых пациентов, которые, как правило, имеют несколько сопутствующие заболевания при котором пациент болеет более чем двумя заболеваниями одновременно и требует приема нескольких лекарств.[20] но эффект метрономической терапии не ограничивается только пожилыми пациентами. Этопозид также может быть эффективным у этих ослабленных пациентов. Хотя метастатический или рецидивирующий рак легкого трудно полностью вылечить с помощью современных медицинских технологий, метрономическая терапия возможна в качестве паллиативной терапии за счет уменьшения опухолевой нагрузки и улучшения качества жизни пациентов. Ожидается, что в будущих исследованиях будут изучены эффекты комбинаций с винорелбином и другими препаратами.[21]

Рак яичников

Метрономическая терапия была исследована для лечения метастатических рак яичников поскольку это менее затратно и улучшает качество жизни пациентов по сравнению с традиционной терапией.[22] Он также может быть полезен пациентам с платина -резистентный рак яичников.[1]

С 2012 по 2016 год шесть пациенток с раком яичников, которые не могли лечиться традиционной терапией, получали метрономное лечение. циклофосфамид.[23] Хотя клинические результаты зависят не только от метрономической терапии, но и от ранее полученного лечения, лечение обеспечило прогрессирование рака яичников, и в одном случае была обнаружена почти полная клиническая ремиссия. Несмотря на обнадеживающие результаты, существует не так много клинических испытаний метрономической терапии рака яичников. Большинство результатов получены из отчетов о клинических случаях и доклинических испытаний. Из-за небольшого количества клинических испытаний и отсутствия информации о применении все еще рискованно и сомнительно заменять традиционную терапию, используемую при лечении рака яичников.[24]

Детский рак

Раковые заболевания у детей были проблемой из-за высокой стоимости лечения. Фактически, показатель излечения в странах с высоким и низким доходом составляет 80% и 10% соответственно.[25][26] Таким образом, снижение затрат на лечение рака у детей является ключом к улучшению качества жизни во всем мире.[2] Метрономическая терапия может быть хорошим способом снизить расходы на лечение рака. Что касается метрономической терапии рака у детей, она оказалась очень эффективной, поскольку у детей более сильный иммунитет и, как правило, меньше сопутствующих заболеваний по сравнению с больными раком пожилого возраста.[27] Несмотря на несколько клинических испытаний, некоторые испытания все же подчеркнули эффективность метрономической терапии, а также ее рентабельность.[28][29]

Ограничения

Использование метрономической терапии по-прежнему имеет ограниченное применение и требует дальнейшей оценки. В настоящее время большинство клинических исследований фаза I и II испытания.[28] Всего около десяти исследований перешли к фазе III.[4]

Неоднородность исследований

Исследования неоднородны с точки зрения выбора пациентов, химиотерапевтических средств, дозировки и интервала дозирования.[3] Соответственно, клинические исходы различны. Во многих обзорах указывается, что необходимо провести дальнейшие исследования для определения наиболее эффективных лекарств, дозировки и интервала дозирования в зависимости от опухоли и характеристик пациента.[3][28][29]

Отсутствие перспективных биомаркеров

Разные биомаркеры для мониторинга реакции пациентов на метрономную терапию были протестированы, но результаты показали, что биомаркеры плохо коррелировали с ответом на лечение.[29] Без надлежащих биомаркеров трудно определить оптимальную метрономную дозу для пациентов.

Биомаркеры крови, связанные с ангиогенезом, такие как VEGF, ТСП-1, циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦИК) и ЦИК, были протестированы. Было отмечено, что в большинстве исследований не было выявлено значительной корреляции между уровнем этих биомаркеров и ответом на лечение с точки зрения клинических исходов, таких как общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания.[30] Вероятно, это связано со сложным взаимодействием факторов ангиогенеза.[30]

Помимо биомаркеров крови, визуализация называлась МРТ с динамическим контрастированием (DCE-MRI) также использовалась. Он оценивает васкулярность опухоли путем измерения кровотока, фракционного внутрисосудистого объема и других связанных параметров. Однако, поскольку он выбирает только одну или две части опухоли для измерения, он может не отражать общую васкулярность и предсказывать ответ.[31]

Биомаркеры, связанные с иммуномодулирующим действием метрономной терапии, также находятся в стадии исследования. Наиболее изучаемым является Tregs. С развитием технологий можно изучать не только количество Treg, но и другие свойства, такие как профиль рецептора и функционирование Treg, что может помочь в поиске более подходящих биомаркеров в будущем.[31]

История

Термин «метрономическая терапия» впервые был использован Дуглас Ханахан в 2000 г.[32] В своем комментарии к двум исследованиям на животных, в которых проверялось влияние метрономного дозирования химиотерапевтических агентов на рост опухоли, он предположил, что метрономическая терапия является потенциально новым методом химиотерапии с клинической ценностью.[32][33][34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Симсек Ц., Есин Э., Ялчин С. (2019-03-20). «Метрономическая химиотерапия: систематический обзор литературы и клинического опыта». Журнал онкологии. 2019: 5483791. Дои:10.1155/2019/5483791. ЧВК  6446118. PMID  31015835.
  2. ^ а б Маграт I, Стелиарова-Фуше Э., Эпельман С., Рибейро Р.С., Хариф М., Ли С.К. и др. (Март 2013 г.). «Детский рак в странах с низким и средним доходом». Ланцет. Онкология. 14 (3): e104-16. Дои:10.1016 / S1470-2045 (13) 70008-1. PMID  23434340.
  3. ^ а б c d е Лиен К., Георгсдоттир С., Сиванатан Л., Чан К., Эмменеггер Ю. (ноябрь 2013 г.). «Низкие дозы метрономной химиотерапии: систематический анализ литературы». Европейский журнал рака. 49 (16): 3387–95. Дои:10.1016 / j.ejca.2013.06.038. PMID  23880474.
  4. ^ а б "Национальная медицинская библиотека США ClinicalTrials.gov".
  5. ^ а б c d Маити Р. (июль 2014 г.). «Метрономическая химиотерапия». Журнал фармакологии и фармакотерапии. 5 (3): 186–92. Дои:10.4103 / 0976-500x.136098. ЧВК  4156829. PMID  25210398.
  6. ^ Пристман Т. (2012). Химиотерапия рака в клинической практике. Springer. ISBN  978-0-85729-727-3. OCLC  802047267.
  7. ^ Montagna E, Cancello G, Dellapasqua S, Munzone E, Colleoni M (сентябрь 2014 г.). «Метрономическая терапия и рак груди: систематический обзор». Отзывы о лечении рака. 40 (8): 942–50. Дои:10.1016 / j.ctrv.2014.06.002. PMID  24998489.
  8. ^ а б Паскье Э, Кавалларис М., Андре Н. (август 2010 г.). «Метрономическая химиотерапия: новое обоснование новых направлений». Обзоры природы. Клиническая онкология. 7 (8): 455–65. Дои:10.1038 / nrclinonc.2010.82. PMID  20531380. S2CID  3349305.
  9. ^ а б Фиор Р. (2019), «Рак - когда клетки нарушают правила и захватывают свою собственную планету», Молекулярная и клеточная биология рака, Учебные материалы по биологии, Springer International Publishing, стр. 1–20, Дои:10.1007/978-3-030-11812-9_1, ISBN  978-3-030-11811-2
  10. ^ Щаровский О.Г., Майнетти Л.Е., Розадос В.Р. (март 2009 г.). «Метрономическая химиотерапия: изменение парадигмы: чем больше, тем лучше». Текущая онкология. 16 (2): 7–15. Дои:10.3747 / co.v16i2.420. ЧВК  2669231. PMID  19370174.
  11. ^ Карева И., Waxman DJ, Лакка Клемент Г. (март 2015). «Метрономная химиотерапия: привлекательная альтернатива терапии с максимально переносимой дозой, которая может активировать противоопухолевый иммунитет и минимизировать терапевтическую резистентность». Письма о раке. 358 (2): 100–106. Дои:10.1016 / j.canlet.2014.12.039. ЧВК  4666022. PMID  25541061.
  12. ^ Хао Ю.Б., Йи С.Ю., Жуань Дж., Чжао Л., Нан К.Дж. (ноябрь 2014 г.). «Новые взгляды на иммунорегуляцию, индуцированную метрономной химиотерапией». Письма о раке. 354 (2): 220–6. Дои:10.1016 / j.canlet.2014.08.028. PMID  25168479.
  13. ^ Фур Ф, Янссен К.А., Магасаник Б. (декабрь 1975 г.). «Регуляция синтеза глутамин синтетазы аденилилированной глутамин синтетазой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 72 (12): 4844–8. Bibcode:1975PNAS ... 72.4844F. Дои:10.1073 / pnas.72.12.4844. ЧВК  388828. PMID  1744.
  14. ^ Banys-Paluchowski M, Schütz F, Ruckhäberle E, Krawczyk N, Fehm T. (май 2016 г.). «Метрономическая химиотерапия при метастатическом раке груди - систематический обзор литературы». Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 76 (5): 525–534. Дои:10.1055 / с-0042-105871. ЧВК  4873299. PMID  27239061.
  15. ^ Ореккьони С., Таларико Г., Лабанка В., Манкузо П., Бертолини Ф. (01.07.2017). «Abstract 2620: Выбор правильного партнера по химиотерапии для ингибиторов контрольных точек: сравнение различных препаратов и дозировок in vivo». Исследования рака. 77 (13 приложение): 2620. Дои:10.1158 / 1538-7445.AM2017-2620. ISSN  0008-5472.
  16. ^ Damber JE, Aus G (май 2008 г.). "Рак простаты". Ланцет. 371 (9625): 1710–21. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 60729-1. PMID  18486743. S2CID  25673260.
  17. ^ Петрилак Д.П., Танген С.М., Хуссейн М.Х., Лара П.Н., Джонс Дж. А., Таплин М.Э., Берч П.А., Берри Д., Мойнпур К., Кохли М., Бенсон М.С., Смолл Е.Дж., Рагхаван Д., Кроуфорд Е.Д. (октябрь 2004 г.). «Доцетаксел и эстрамустин в сравнении с митоксантроном и преднизоном при позднем рефрактерном раке простаты». Медицинский журнал Новой Англии. 351 (15): 1513–20. Дои:10.1056 / NEJMoa041318. PMID  15470214.
  18. ^ Манни Р., Терзаги М., Замбрелли Э. (февраль 2007 г.). «S30.C REM парасомния и эпилепсия». Медицина Сна. 8: S35 – S36. Дои:10.1016 / с 1389-9457 (07) 70135-1. ISSN  1389-9457.
  19. ^ Шелли М., Харрисон С., Коулз Б., Стафферт Дж., Уилт Т.Дж., Мейсон, доктор медицины (май 2007 г.). «Химиотерапия биж гормонорефракции простааткарцином». Huisarts en Wetenschap. 50 (5): 361–362. Дои:10.1007 / bf03085169. ISSN  0018-7070. S2CID  189770369.
  20. ^ а б Вора Н., Реккамп К.Л. (декабрь 2008 г.). «Немелкоклеточный рак легкого у пожилых людей: определение вариантов лечения». Семинары по онкологии. 35 (6): 590–6. Дои:10.1053 / j.seminoncol.2008.08.009. ЧВК  2701401. PMID  19027463.
  21. ^ Ореккьони С., Таларико Г., Лабанка В., Каллери А., Манкузо П., Бертолини Ф. (май 2018 г.). «Эффекты винорелбина, циклофосфамида и 5-FU на циркулирующий и внутриопухолевый ландшафт иммунных клеток улучшают эффективность анти-PD-L1 в доклинических моделях рака груди и лимфомы». Британский журнал рака. 118 (10): 1329–1336. Дои:10.1038 / s41416-018-0076-z. ЧВК  5959935. PMID  29695766.
  22. ^ Перроуд HA, Аласино CM, Рико MJ, Queralt F, Pezzotto SM, Rozados VR, Scharovsky OG (май 2016 г.). «Качество жизни пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших метрономную химиотерапию». Будущая онкология. 12 (10): 1233–42. Дои:10.2217 / fon-2016-0075. ЧВК  4976839. PMID  26948919.
  23. ^ Перруд Х.А., Щаровский О.Г., Розадос В.Р., Аласино С.М. (28.02.2017). «Клинический ответ у пациентов с раком яичников, получавших метрономную химиотерапию». ракмедицина. 11: 723. Дои:10.3332 / ecancer.2017.723. ЧВК  5336390. PMID  28275392.
  24. ^ Samaritani R, Corrado G, Vizza E, Sbiroli C (апрель 2007 г.). Метрономическая химиотерапия «Циклофосфамид» для паллиативного лечения молодой пациентки с запущенным эпителиальным раком яичников ». BMC Рак. 7 (1): 65. Дои:10.1186/1471-2407-7-65. ЧВК  1863429. PMID  17433113.
  25. ^ Стелиарова-Фуше Э., Коломбе М., Рис Л.А., Морено Ф., Доля А., Брей Ф. и др. (Июнь 2017). "Международная заболеваемость детским раком, 2001-10: исследование реестра населения". Ланцет. Онкология. 18 (6): 719–731. Дои:10.1016 / S1470-2045 (17) 30186-9. ЧВК  5461370. PMID  28410997.
  26. ^ Аллемани С., Вейр Г.К., Каррейра Н., Хэрвуд Р., Спика Д., Ван XS и др. (Март 2015 г.). «Глобальный надзор за выживаемостью от рака 1995–2009 гг .: анализ индивидуальных данных о 25 676 887 больных из 279 популяционных регистров в 67 странах (КОНКОРД-2)». Ланцет. 385 (9972): 977–1010. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 62038-9. ЧВК  4588097. PMID  25467588.
  27. ^ Андре Н, Коинте С., Барлогис В., Арно Л., Лакруа Р., Паскье Э. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Поддерживающая химиотерапия у детей с ОЛЛ оказывает метрономоподобный антиэндотелиальный эффект, связанный с тромбоспондином-1». Oncotarget. 6 (26): 23008–14. Дои:10.18632 / oncotarget.3984. ЧВК  4673217. PMID  26284583.
  28. ^ а б c Revon-Rivière G, Banavali S, Heississen L, Gomez Garcia W., Abdolkarimi B, Vaithilingum M, et al. (Июль 2019). «Метрономическая химиотерапия для детей в странах с низким и средним уровнем доходов: обзор современной практики и мнений детских онкологов». Журнал глобальной онкологии. 5 (5): 1–8. Дои:10.1200 / JGO.18.00244. ЧВК  6613668. PMID  31260397.
  29. ^ а б c Лассалетта А., Шайнеманн К., Зелцер С.М., Хукин Дж., Уилсон Б.А., Джабадо Н. и др. (Октябрь 2016 г.). «Еженедельная фаза II Винбластина для детей, не принимающих химиотерапию, с прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности: исследование консорциума по исследованию опухолей головного мозга у детей». Журнал клинической онкологии. 34 (29): 3537–3543. Дои:10.1200 / JCO.2016.68.1585. PMID  27573663.
  30. ^ а б Cramarossa G, Lee EK, Sivanathan L, Georgsdottir S, Lien K, Santos KD и др. (Июль 2014 г.). «Систематический анализ литературы коррелятивных исследований в испытаниях низких доз метрономной химиотерапии». Биомаркеры в медицине. 8 (6): 893–911. Дои:10.2217 / bmm.14.14. PMID  25224945.
  31. ^ а б Раджасекаран Т., Нг QS, Тан Д.С., Лим В.Т., Анг МК, Тох С.К. и др. (Март 2017 г.). «Метрономическая химиотерапия: новый взгляд на ее основы и обоснование». Письма о раке. 388: 328–333. Дои:10.1016 / j.canlet.2016.12.013. PMID  28003122.
  32. ^ а б Ханахан Д., Бергерс Г., Бергсланд Е. (апрель 2000 г.). «Меньше значит больше, регулярно: метрономное дозирование цитотоксических препаратов может воздействовать на ангиогенез опухоли у мышей». Журнал клинических исследований. 105 (8): 1045–7. Дои:10.1172 / jci9872. ЧВК  300842. PMID  10772648.
  33. ^ Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ и др. (Апрель 2000 г.). «Непрерывная терапия низкими дозами винбластина и антитела к рецептору-2 VEGF вызывает устойчивую регрессию опухоли без явной токсичности». Журнал клинических исследований. Американское общество клинических исследований. 105 (8): R15-24. Дои:10.1172 / JCI8829. OCLC  679853775. ЧВК  517491. PMID  10772661.
  34. ^ Браудер Т., Баттерфилд К.Э., Крэлинг Б.М., Ши Б., Маршалл Б., О'Рейли М.С., Фолкман Дж. (Апрель 2000 г.). «Планирование антиангиогенной химиотерапии повышает эффективность против экспериментального лекарственно-устойчивого рака». Исследования рака. 60 (7): 1878–86. PMID  10766175.