Митофагия - Mitophagy

Митофагия селективная деградация митохондрии к аутофагия. Это часто происходит с дефектными митохондриями в результате повреждения или стресса. Процесс митофагии был впервые описан более ста лет назад Маргарет Рид Льюис и Уорреном Хармоном Льюисом.[1] Эшфорд и Портер использовали электронную микроскопию для наблюдения за фрагментами митохондрий в печени. лизосомы к 1962 г.,[2] и в отчете 1977 г. было высказано предположение, что «митохондрии развивают функциональные изменения, которые активируют аутофагию».[3] Термин «митофагия» использовался к 1998 году.[4]

Митофагия - ключ к поддержанию здоровья клетки. Он способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Это опосредовано Atg32 (в дрожжах) и NIX и его регулятор BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется РОЗОВЫЙ1 и Паркин белки. В дополнение к избирательному удалению поврежденных митохондрий, митофагия также необходима для корректировки количества митохондрий в соответствии с изменяющимися потребностями клеточного метаболизма, для стабильного митохондриального обмена и на определенных стадиях клеточного развития, например, во время клеточная дифференциация красных кровяных телец.[5]

Роль

Органеллы и кусочки цитоплазмы изолируются и подвергаются разрушению лизосомами для гидролитического переваривания с помощью процесса, известного как аутофагия. Метаболизм митохондрий приводит к образованию побочных продуктов, которые приводят к повреждению ДНК и мутациям. Следовательно, здоровая популяция митохондрий имеет решающее значение для благополучия клеток. Ранее считалось, что целенаправленная деградация митохондрий является случайным событием, но накопленные данные свидетельствуют о том, что митофагия - это избирательный процесс.[6]

Генерация АТФ путем окислительного фосфорилирования приводит к образованию различных активные формы кислорода (АФК) в митохондриях и субмитохондриальных частицах. Образование ROS в виде митохондриальных отходов в конечном итоге приведет к цитотоксичности и гибели клеток. Из-за своей роли в метаболизме митохондрии очень восприимчивы к повреждению АФК. Поврежденные митохондрии вызывают истощение АТФ и выброс цитохрома. c, что приводит к активации каспаз и началу апоптоза. Повреждение митохондрий вызывается не только окислительным стрессом или болезненными процессами; нормальные митохондрии со временем накапливают признаки окислительного повреждения, которые могут быть вредными как для митохондрий, так и для клетки. Эти дефектные митохондрии могут еще больше истощать клетку АТФ, увеличивать производство АФК и высвобождать проапоптопные белки, такие как каспазы.

Из-за опасности повреждения митохондрий в клетке своевременное удаление поврежденных и старых митохондрий имеет важное значение для поддержания целостности клетки. Этот процесс обновления состоит из секвестрации и гидролитической деградации лизосомой, процесса, также известного как митофагия.

Истощение митохондрий снижает спектр старение эффекторы и фенотипы при сохранении продукции АТФ за счет усиленного гликолиз.[7]

Пути

У млекопитающих

Существует несколько путей индукции митофагии в клетках млекопитающих. В РОЗОВЫЙ1 и Паркин pathway на данный момент охарактеризован лучше всего. Этот путь начинается с расшифровки разницы между здоровыми митохондриями и поврежденными митохондриями. Белок массой 64 кДа, PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1), участвует в определении качества митохондрий. PINK1 содержит митохондриальную нацеленную последовательность (MTS) и рекрутируется в митохондрии. В здоровых митохондриях PINK1 импортируется через внешнюю мембрану через ТОМ комплекс и частично через внутреннюю митохондриальную мембрану через комплекс TIM, поэтому он затем охватывает внутреннюю митохондриальную мембрану. Процесс импорта во внутреннюю мембрану связан с расщеплением PINK1 от 64 кДа до формы 60 кДа. PINK1 затем расщепляется PARL в форму 52 кДа. Эта новая форма PINK1 расщепляется протеазами в митохондриях. Это контролирует концентрацию PINK1 в здоровых митохондриях.[8]

В нездоровых митохондриях внутренняя митохондриальная мембрана становится деполяризованной. Этот мембранный потенциал необходим для импорта белка, опосредованного TIM. В деполяризованных митохондриях PINK1 больше не импортируется во внутреннюю мембрану, не расщепляется PARL, и концентрация PINK1 увеличивается во внешней митохондриальной мембране. PINK1 может затем задействовать паркин, цитозольный Убиквитинлигаза E3.[9]. Считается, что PINK1 фосфорилирует паркин-убиквитинлигазу по S65, которая инициирует рекрутирование паркина в митохондриях.[10][11] Сайт фосфорилирования паркина на S65 гомологичен сайту, где фосфорилируется убиквитин. Это фосфорилирование активирует паркин, вызывая димеризацию, активное состояние. Это делает возможным убиквитинирование, опосредованное паркином, на других белках.[10]

Из-за своего PINK1-опосредованного рекрутирования на поверхность митохондрий, Паркин может убиквитилировать белки во внешней митохондриальной мембране.[12] Некоторые из этих белков включают Mfn1 /Mfn2 и mitoNEET.[11] Убиквитилирование поверхностных белков митохондрий приводит к возникновению факторов, инициирующих митофагию. Паркин способствует связыванию цепей убиквитина как на K63, так и на K48. Убиквитинирование K48 инициирует деградацию белков и может способствовать пассивной деградации митохондрий. Считается, что убиквитинирование K63 задействует адаптеры аутофагии LC3 / GABARAP, которые затем приводят к митофагии. До сих пор неясно, какие белки необходимы и достаточны для митофагии, и как эти белки, будучи убиквитилированными, инициируют митофагию.

Другие пути, которые могут индуцировать митофагию, включают рецепторы митофагии на внешней поверхности митохондриальной мембраны. Эти рецепторы включают NIX1, BNIP3 и FUNDC1. Все эти рецепторы содержат консенсусные последовательности LIR, которые связывают LC3 / GABARAP, что может привести к деградации митохондрий. В условиях гипоксии BNIP3 активируется HIF1α. Затем BNIP3 фосфорилируется по своим сериновым остаткам рядом с последовательностью LIR, что способствует связыванию LC3. FUNDCI также чувствителен к гипоксии, хотя в нормальных условиях он постоянно присутствует на внешней мембране митохондрий. [10]

В нейроны митохондрии неравномерно распределены по клетке в областях, где потребность в энергии высока, например, в синапсы и Узлы Ранвье. Это распределение поддерживается в значительной степени за счет опосредованного моторными белками митохондриального транспорта вдоль аксон.[13] Хотя считается, что митофагия нейронов происходит в основном в Тело клетки, это также происходит локально в аксоне на участках, удаленных от тела клетки; И в теле клетки, и в аксоне митофагия нейронов происходит через путь PINK1-Parkin.[14] Митофагия в нервной системе также может происходить трансцеллюлярно, когда митохондрии повреждены. ганглиозная клетка сетчатки аксоны могут передаваться соседним астроциты на деградацию.[15] Этот процесс известен как трансмиттофагия.

В дрожжах

Митофагия в дрожжах была впервые предположена после открытия генов выхода из митохондрий дрожжей (yme), в частности yme1. Yme1, как и другие гены в этом семействе, показал усиление ускользания мтДНК, но был единственным геном, который показал усиление деградации митохондрий. Работая над этим геном, который обеспечивает выход мтДНК, исследователи обнаружили, что митохондриальный цикл запускается белками.[16]

Больше информации о генетическом контроле митофагии было обнаружено после исследований белка UTH1. После проведения скрининга генов, регулирующих продолжительность жизни, у штаммов ΔUTH1 было обнаружено ингибирование митофагии, которое происходило без влияния на механизмы аутофагии. Это исследование также показало, что белок Uth1p необходим для перемещения митохондрий в вакуоль. Это говорит о том, что существует специализированная система митофагии. В других исследованиях изучалась AUP1, митохондриальная фосфатаза, и было обнаружено, что Aup1 отмечает митохондрии для удаления.[16]

Другой дрожжевой белок, связанный с митофагией, - это белок внутренней мембраны митохондрий, Mdm38p / Mkh1p. Этот белок является частью комплекса, который обменивает ионы K + / H + через внутреннюю мембрану. Делеции этого белка вызывают набухание, потерю мембранного потенциала и фрагментацию митохондрий.[16]

Недавно было показано, что ATG32 (ген 32, связанный с аутофагией) играет решающую роль в митофагии дрожжей. Он локализован в митохондриях. Как только митофагия инициируется, Atg32 связывается с Atg11, и митохондрии, ассоциированные с Atg32, транспортируются в вакуоль. Молчание Atg32 останавливает рекрутирование механизмов аутофагии и митохондриальную деградацию. Atg32 не нужен для других форм аутофагии.[17][18]

Все эти белки, вероятно, играют роль в поддержании здоровья митохондрий, но мутации показали, что нарушение регуляции может приводить к избирательной деградации митохондрий. Работают ли эти белки согласованно, являются ли они основными участниками митофагии или являются членами более крупной сети, контролирующей аутофагию, еще предстоит выяснить.

Отношение к болезни

Рак

По состоянию на 2020 год роль митофагии в развитии рака не полностью изучена. Некоторые модели митофагии, такие как PINK1 или BNIP3 -опосредованная митофагия, были связаны с подавлением опухоли у людей и мышей. Митофагия, связанная с NIX, напротив, связано с продвижением опухоли.[19] В 1920 г. Отто Варбург наблюдали, что некоторые раковые опухоли демонстрируют метаболический сдвиг в сторону гликолиз. Это называется "Эффект варбурга ", в котором раковые клетки вырабатывают энергию за счет преобразования глюкозы в лактат даже в присутствии кислорода (аэробный гликолиз). Несмотря на то, что прошло почти столетие с момента его первого описания, многие вопросы, касающиеся эффекта Варбурга, остались без ответа. Первоначально Варбург объяснил этот метаболический сдвиг митохондриальной дисфункцией в раковых клетках. Дальнейшие исследования биологии опухолей показали, что повышенная скорость роста раковых клеток происходит из-за перегрузки гликолиза (гликолитического сдвига), что приводит к снижению окислительного фосфорилирования и плотности митохондрий. . Вследствие эффекта Варбурга раковые клетки будут производить большое количество лактата. Избыток лактата затем высвобождается во внеклеточную среду, что приводит к снижению внеклеточного pH. Это закисление микросреды может привести к клеточному стрессу, что приведет к приводят к аутофагии. Аутофагия активируется в ответ на ряд стимулов, включая истощение питательных веществ, гипоксию и действие ivated онкогены. Однако похоже, что аутофагия может помочь в выживании раковых клеток в условиях метаболического стресса и может придать устойчивость к противораковым методам лечения, таким как лучевая и химиотерапия. Кроме того, в микроокружении раковых клеток наблюдается увеличение индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1-альфа (HIF1A ), что способствует выражению BNIP3, важный фактор митофагии.[20]

болезнь Паркинсона

болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, патологически характеризующееся гибелью нейронов, продуцирующих дофамин, в черная субстанция. Есть несколько генетических мутаций, связанных с болезнью Паркинсона, включая потерю функции PINK1. [21] и Паркин.[9] Потеря функции любого из этих генов приводит к накоплению поврежденных митохондрий и агрегация белков или же органы включения - в конечном итоге приводит к гибели нейронов.

Считается, что дисфункция митохондрий участвует в патогенезе болезни Паркинсона. При спонтанной, обычно связанной со старением болезни Паркинсона (не связанной генетически) заболевание обычно вызывается дисфункциональными митохондриями, клеточным оксидативным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий. Важно поддерживать регуляцию дисфункциональных митохондрий, потому что все эти признаки могут быть вызваны дисфункцией митохондрий и могут вызвать гибель клеток.[22] Нарушения выработки энергии митохондриями могут вызывать клеточную дегенерацию, подобную той, что наблюдается в черной субстанции.[23]

Рекомендации

  1. ^ Льюис, Маргарет; Льюис, Уоррен (1915). «Митохондрии (и другие цитопламические структуры) в тканевых культурах» (PDF). Американский журнал анатомии. 17 (3): 339–401. Дои:10.1002 / aja.1000170304.
  2. ^ Ashford, TP; Портер, KR (1962). «Цитоплазматические компоненты лизосом клеток печени». Журнал клеточной биологии. 12: 198–202. Дои:10.1083 / jcb.12.1.198. ЧВК  2106008. PMID  13862833.
  3. ^ Бьюлатон, Дж; Локшин, КР (1977). «Ультраструктурное исследование нормальной дегенерации межсегментарных мышц Anthereae polyphemus и Manduca sexta (Insecta, Lepidoptera) с особым упором на клеточную аутофагию». Журнал морфологии. 154: 39–57. Дои:10.1002 / jmor.1051540104. PMID  915948.
  4. ^ Скотт, SV; Клионский, DJ (1988). «Доставка белков и органелл в вакуоль из цитоплазмы». Текущее мнение в области клеточной биологии. 10 (4): 523–529. Дои:10.1016 / S0955-0674 (98) 80068-9. PMID  9719874.
  5. ^ Youle, R; Нарендра, Д. (2011). «Механизмы митофагии». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 12 (1): 9–14. Дои:10.1038 / nrm3028. ЧВК  4780047. PMID  21179058.
  6. ^ Ким, я; и другие. (2007). «Избирательная деградация митохондрий митофагией». Архивы биохимии и биофизики. 462 (2): 245–256. Дои:10.1016 / j.abb.2007.03.034. ЧВК  2756107. PMID  17475204.
  7. ^ Коррейя-Мело С., Маркес Ф. Д., Андерсон Р., Хьюитт Дж., Хьюитт Р., Коул Дж., Кэрролл Б. М., Мива С., Берч Дж., Мерц А., Раштон, доктор медицины, Чарльз М., Юрк Д., Тейт С. В., Чапевски Р., Гривз Л., Нельсон Дж., Бохлули-Й М, Родригес-Куэнка С., Видаль-Пуч А., Манн Д., Сарецки Дж., Кварато Дж., Грин Д. Р., Адамс П. Д., фон Зглиницки Т., Корольчук В. И., Пассос Дж. Ф. (2016). «Митохондрии необходимы для замедляющих старение признаков стареющего фенотипа». Журнал EMBO. 35 (7): 724–42. Дои:10.15252 / embj.201592862. ЧВК  4818766. PMID  26848154. Во многих моделях старения отсутствие митохондрий снижало спектр эффекторов и фенотипов старения, сохраняя при этом продукцию АТФ за счет усиленного гликолиза.
  8. ^ Джин, С.М.; Юл, Р.Дж. (2012). "PINK1- и паркин-опосредованная митофагия с первого взгляда". J Cell Sci. 125 (4): 795–9. Дои:10.1242 / jcs.093849. ЧВК  3656616. PMID  22448035.
  9. ^ а б Китада, Т; Асакава, S; Hattori, N; и другие. (1998). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа. 392 (6676): 605–8. Дои:10.1038/33416. PMID  9560156.
  10. ^ а б c Лазару М. «Контроль иммунной системы: роль митофагии. Immunol Cell Biol. 2014;
  11. ^ а б Кейн, Луизиана; Лазару, М; Фогель, AI; и другие. (2014). «PINK1 фосфорилирует убиквитин, чтобы активировать активность убиквитинлигазы паркина E3». J Cell Biol. 205 (2): 143–53. Дои:10.1083 / jcb.201402104. ЧВК  4003245. PMID  24751536.
  12. ^ Нарендра, Д; Танака, А; Suen, DF; Юл, Р.Дж. (2009). «Паркин-индуцированная митофагия в патогенезе болезни Паркинсона». Аутофагия. 5 (5): 706–8. Дои:10.4161 / авто.5.5.8505. PMID  19377297.
  13. ^ Сакстон, Уильям М .; Холленбек, Питер Дж. (2012). «Аксональный транспорт митохондрий». Журнал клеточной науки. 125 (9): 2095–2104. Дои:10.1242 / jcs.053850. ЧВК  1533994. PMID  16306220.
  14. ^ Ашрафи Г., Шлехе Дж.С., Лавуа М.Дж., Шварц Т.Л. (2014). «Митофагия поврежденных митохондрий происходит локально в дистальных нейрональных аксонах и требует PINK1 и Parkin». J Cell Biol. 206 (5): 655–70. Дои:10.1083 / jcb.201401070. ЧВК  4151150. PMID  25154397.
  15. ^ Дэвис Ч., Ким К. Ю., Бушонг Э. А., Миллс Э. А., Боасса Д., Ши Т., Кинебучи М., Фан С., Чжоу И., Бильмейер Н. А., Нгуен Дж. В., Джин И., Эллисман М. Х., Марш-Армстронг Н. (2014). «Трансцеллюлярная деградация митохондрий аксонов». Proc Natl Acad Sci U S A. 111 (26): 9633–8. Дои:10.1073 / pnas.1404651111. ЧВК  4084443. PMID  24979790.
  16. ^ а б c Толковский А.М. (2009). «Митофагия». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1793 (9): 1508–15. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2009.03.002. PMID  19289147.
  17. ^ Канки, Т; и другие. (2009). «Atg32 - это митохондриальный белок, который придает селективность во время митофагии». Dev Cell. 17 (1): 98–109. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.06.014. ЧВК  2746076. PMID  19619495.
  18. ^ Вивес-Бауза, C; Прзедборски, S (2011). «Митофагия: последняя проблема болезни Паркинсона». Тенденции Мол Мед. 17 (3): 158–65. Дои:10.1016 / j.molmed.2010.11.002. PMID  21146459.
  19. ^ МакЛауд, Кей Ф. (2020). «Митофагия и дисфункция митохондрий при раке». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 41–60. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033405.
  20. ^ Павлидес, S; и другие. (2012). «Варбург встречает аутофагию: связанные с раком фибробласты ускоряют рост опухоли и метастазирование за счет окислительного стресса, митофагии и аэробного гликолиза». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 16 (11): 1264–1284. Дои:10.1089 / ars.2011.4243. ЧВК  3324816. PMID  21883043.
  21. ^ Валенте, EM; Абу-Слейман, PM; Капуто, V; и другие. (2004). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука. 304 (5674): 1158–60. Дои:10.1126 / science.1096284. PMID  15087508.
  22. ^ Эстевес, АР; Ардуино, DM; Silva, DF; Oliveira, CR; Кардосо, С.М. (2011). "Митохондриальная дисфункция: путь к олигомеризации альфа-синуклеина при БП". Болезнь Паркинсона. 2011: 693761. Дои:10.4061/2011/693761. ЧВК  3026982. PMID  21318163.
  23. ^ Ардуино, DM; Эстевес, АР; Кардосо, С.М. (2011). «Слияние / деление митохондрий, транспорт и аутофагия при болезни Паркинсона: когда митохондрии становятся неприятными». Болезнь Паркинсона. 2011: 767230. Дои:10.4061/2011/767230. ЧВК  3043324. PMID  21403911.