N-ациламиды - N-Acylamides

N-ациламид 2.tif

N-ациламиды представляют собой общий класс эндогенных соединений жирных кислот, характеризующихся жирной ацильной группой, связанной с метаболитом первичного амина амидной связью. Вообще говоря, N-ациламиды делятся на несколько категорий: конъюгаты аминокислот (например, N-арахидоноил-глицин), конъюгаты нейротрансмиттеров (например, N-арахидоноил-серотонин), конъюгаты этаноламина (например, анандамид ) и конъюгаты таурина (например, N-пальмитоилтаурин). N-ациламиды обладают плейотропными сигнальными функциями в физиологии, включая сердечно-сосудистую функцию, метаболический гомеостаз, память, познание, боль, контроль моторики и другие.[1] Первоначальное внимание было сосредоточено на N-ациламидах, присутствующих в организмах млекопитающих, однако недавно было обнаружено, что липидные сигнальные системы, состоящие из N-ациламидов, присутствуют и у беспозвоночных, таких как Drosophila melanogaster.[2] N-ациламиды играют важную роль во многих биохимических путях, участвующих в различных физиологических и патологических процессах, а также в метаболических ферментах, переносчиках и рецепторах, которые регулируют их передачу сигналов.

Соединения

Учебный классРаспространенное имя
2-ацилглицерины2-олеоил глицерин † #
2-линолеоил глицерин † # *
2-арахидоноил глицерин †
N-ацилаланинN-пальмитоилаланин † #
N-стеароилаланин † #
N-олеоилаланин † #
N-линолеоилаланин #
N-арахидоноилаланин †
N-докозагексаеноилаланин †
N-ацил этаноламинN-лауроилэтаноламин *
N-миристоилэтаноламин *
N-пальмитоил этаноламин † # *
N-стеароил этаноламин † #
N-олеоил этаноламин † #
N-линолеоил этаноламин † #
N-арахидоноил этаноламин †
N-докозагексаеноил этаноламин †
N-ацил дофаминN-пальмитоил дофамин †
N-стеароил дофамин †
N-олеоил дофамин †
N-арахидоноил дофамин †
N-ацил ГАМКN-пальмитоил ГАМК †
N-стеароил ГАМК †
N-олеоил ГАМК † #
N-линолеоил ГАМК #
N-арахидоноил ГАМК †
N-докозагексаеноил ГАМК †
N-ацил глицинN-пальмитоил глицин † #
N-стеароил глицин † #
N-олеоил глицин † #
N-линолеоил глицин † #
N-арахидоноил глицин †
N-докозагексаэноилглицин †
N-ацил лейцинN-пальмитоил лейцин † #
N-стеароил лейцин #
N-олеоил лейцин † #
N-линолеоил лейцин #
N-докозагексаэноил лейцин †
N-ацилметионинN-пальмитоилметионин † #
N-стеароилметионин †
N-олеоилметионин † #
N-линолеоилметионин #
N-арахидоноилметионин †
N-докозагексаэноилметионин †
N-ацил фенилаланинN-пальмитоил фенилаланин † #
N-стеароил фенилаланин † #
N-олеоил фенилаланин † #
N-линолеоил фенилаланин #
N-арахидоноил фенилаланин †
N-докозагексаеноил фенилаланин †
N-ацил пролинN-пальмитоил пролин † #
N-стеароил пролин † #
N-олеоил пролин † #
N-линолеоил пролин #
N-арахидоноил пролин †
N-докозагексаеноил пролин †
N-ацил серотонинN-пальмитоил серотонин †
N-стеароил серотонин †
N-олеоил серотонин †
N-эйкозапентаеноил серотонин †
N-арахидоноил серотонин †
N-докозагексаеноил серотонин †
N-ацил серинN-пальмитоил серин † #
N-стеароил серин † #
N-олеоил серин † #
N-линолеоил серин #
N-арахидоноил серин †
N-докозагексаеноил серин †
N-ацилтауринN-пальмитоил таурин †
N-стеароил таурин †
N-арахидоноил таурин †
N-ацил триптофанN-пальмитоил триптофан † #
N-стеароил триптофан † #
N-олеоил триптофан † #
N-линолеоил триптофан #
N-арахидоноил триптофан †
N-докозагексаеноил триптофан †
N-ацилтирозинN-пальмитоил тирозин † #
N-стеароил тирозин † #
N-олеоил тирозин † #
N-линолеоил тирозин #
N-арахидоноил тирозин †
N-докозагексаеноилтирозин †
N-ацил валинN-пальмитоил валин † #
N-стеароил валин † #
N-олеоил валин † #
N-нервоноил валин †
N-линолеоил валин #
N-докозагексаэноил валин †

† -Соединение, обнаруженное у млекопитающих[2][3][4][5][6][7][8][9][10][11]

# -Соединение, обнаруженное у беспозвоночных (Drosophila melanogaster) разновидность[2][12][13][14]

* -Соединение найдено в растениях[15][16][17][18]

Ферментативный биосинтез и деградация

Ферментативный биосинтез метаболитов класса N-ациламидов является предметом активных исследований, при этом открываются различные пути для конкретных N-ациламидов. Например, предложенный путь биосинтеза N-ацилэтаноламинов (NAE) заключается в гидролизе необычного предшественника фосфолипидов, N-ацилфосфатидилэтаноламина (NAPE), с помощью активности фосфолипазы D для высвобождения NAE и, как побочный продукт, фосфатидного кислота. У мышей, дефицитных по ферменту NAPE-PLD, наблюдается снижение в подмножестве NAE мозга, что дает генетическое свидетельство в пользу этого предположения, по крайней мере, для подмножества NAE. Существуют и другие пути биосинтеза, которые в настоящее время выясняются. Два возможных альтернативных пути - через лизоNAPE или фосфат-NAE.

Разложение NAE in vivo в значительной степени опосредуется ферментом, называемым амидгидролазой жирных кислот (FAAH), который катализирует гидролиз NAE до жирных кислот и этаноламина. Мыши с дефицитом FAAH демонстрируют полную потерю активности деградации NAE в тканях и резкое повышение уровней NAE в тканях.

FAAH также опосредует разложение отдельного класса N-ациламидов, N-ацилтауринов (NAT). У мышей с нокаутом FAAH также наблюдается резкое увеличение NAT в тканях и крови. Ферментативный биосинтез NAT остается неизвестным.

Отдельный циркулирующий фермент, домен пептидазы M20, содержащий 1 (PM20D1 ), могут катализировать двунаправленную конденсацию и гидролиз различных N-ациламинокислот in vitro. In vivo избыточная экспрессия PM20D1 увеличивает уровни различных N-ациламинокислот в крови, демонстрируя, что этот фермент может вносить вклад в биосинтез N-ациламинокислот.[19] У мышей с нокаутом PM20D1 наблюдается полная потеря активности гидролиза N-ациламинокислоты в крови и тканях с сопутствующим двунаправленным нарушением регуляции эндогенных N-ациламинокислот.[20]

Биологическая активность

Было показано, что N-ациламиды играют важную роль во множестве физиологических функций в качестве сигнальной молекулы липидов. Помимо вышеупомянутой роли в сердечно-сосудистой функции, памяти, познании, боли и моторном контроле, также было показано, что соединения играют роль в миграции клеток, воспалении и некоторых патологических состояниях, таких как диабет, рак, нейродегенеративные заболевания и ожирение.[11]

В более общем смысле одной из ключевых характеристик N-ациламидной группы соединений является их повсеместная природа. Исследования показали наличие этих соединений у мышей, Drosophila melanogaster, Arabidopsis, C. elegans, Cerevisiae (дрожжи), Pseudomonas Syringae, оливковое масло и средства PYD[21]. Такое разнообразное присутствие N-ациламидов свидетельствует об их важности во многих биологических системах, а также показывает, что обнаруженное присутствие специфических N-ациламидов у ряда видов, включая человека, может быть эндогенным или экзогенным.

N-ациламиды в первую очередь участвуют в межклеточной коммуникации в биологических системах. Примером этого является липидная сигнальная система, включающая временные потенциальные каналы рецептора (TRP), которые взаимодействуют с N-ациламидами, такими как N-арахидоноилэтаноламид (анандамид), N-арахидоноилдофамин и другими условно-патогенными способами.[22] Было показано, что эта сигнальная система играет роль в физиологических процессах, связанных с воспалением.[23] Другие N-ациламиды, включая N-олеоил-глутамин, также были охарактеризованы как антагонисты TRP-каналов.[20]

Применение N-ациламидов, которое в настоящее время находится на переднем крае соответствующих исследований, - это корреляция между олеоилсерином и ремоделированием кости. Недавние исследования показали, что олеоилсерин, N-ациламид, содержащийся в оливковом масле среди других источников, играет роль в пролиферации активности остеобластов и подавлении активности остеокластов.[24] Планируется проведение дальнейших исследований в отношении этого применения олеоилсерина для изучения возможной корреляции между потреблением этого соединения людьми, подверженными риску остеопороза.

Некоторые N-ациламинокислоты могут действовать как химические разобщители и напрямую стимулировать митохондриальный дыхание. Эти N-ациламинокислоты характеризуются средней длиной цепи, ненасыщенными жирными ацильными цепями и головными группами нейтральных аминокислот.[25] Введение этих N-ацильных аминокислот мышам увеличивает расход энергии, приводя к значительной потере веса тела и улучшению гомеостаза глюкозы.[26]

В целом, N-ациламиды широко используются в биологических условиях. Как уже упоминалось, их важность в передаче сигналов в клетках в различных системах приводит к различным физиологическим ролям и, в свою очередь, терапевтическим возможностям, что дает еще больше причин для продолжения обширных исследований, проводимых в отношении соединений сегодня.

Было продемонстрировано, что несколько N-ациламидов физиологически активируют рецепторы, связанные с G-белком. Анандамид активирует каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2. Мыши с нокаутом FAAH демонстрируют повышенные уровни анандамида in vivo и поведение, зависимое от каннабиноидных рецепторов, включая антиноцицепцию и анксиолиз. Было высказано предположение, что GPR18, GPR55, GPR92 активируются различными N-ациламидами, хотя физиологическая значимость этих назначений остается неизвестной.

Рекомендации

  1. ^ Брэдшоу Х. Б., Уокер Дж. М. (февраль 2005 г.). «Расширяющееся поле каннабимиметиков и родственных липидных медиаторов». Британский журнал фармакологии. 144 (4): 459–65. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706093. ЧВК  1576036. PMID  15655504.
  2. ^ а б c Торториелло Г., Родс Б.П., Такач С.М., Стюарт Дж.М., Баснет А., Рабун С., Видлански Т.С., Доэрти П., Харкани Т., Брэдшоу HB (2013). «Целенаправленная липидомика у Drosophila melanogaster позволяет идентифицировать новые 2-моноацилглицерины и N-ациламиды». PLOS ONE. 8 (7): e67865. Bibcode:2013PLoSO ... 867865T. Дои:10.1371 / journal.pone.0067865. ЧВК  3708943. PMID  23874457.
  3. ^ Бен-Шабат С., Фрид Э., Шескин Т., Тамири Т., Ри М. Х., Фогель З., Бизоньо Т., Де Петрочеллис Л., Ди Марцо В., Мешулам Р. (июль 1998 г.). «Эффект антуража: неактивные эфиры глицерина эндогенных жирных кислот усиливают каннабиноидную активность 2-арахидоноил-глицерина». Европейский журнал фармакологии. 353 (1): 23–31. Дои:10.1016 / s0014-2999 (98) 00392-6. PMID  9721036.
  4. ^ Бисогно Т., Катаяма К., Мелк Д., Уэда Н., Де Петрочеллис Л., Ямамото С., Ди Марцо В. (июнь 1998 г.). «Биосинтез и деградация биоактивных амидов жирных кислот в клетках рака груди человека и феохромоцитомы крысы - последствия для пролиферации и дифференцировки клеток». Европейский журнал биохимии. 254 (3): 634–42. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1998.2540634.x. PMID  9688276.
  5. ^ Брэдшоу HB, Риммерман Н., Ху СС, Бурштейн С., Уокер Дж. М. (2009). Идентификация и характеристика новых эндогенных N-ацилглицинов. Витамины и гормоны. 81. С. 191–205. Дои:10.1016 / S0083-6729 (09) 81008-X. ISBN  9780123747822. PMID  19647113.
  6. ^ Чу С.Дж., Хуанг С.М., Де Петрочеллис Л., Бизоньо Т., Юинг С.А., Миллер Д.Д., Зипкин Р.Э., Даддарио Н., Аппендино G, Ди Марцо В., Уокер Дж. М. (апрель 2003 г.). «N-олеилдопамин, новый эндогенный капсаицин-подобный липид, вызывающий гипералгезию». Журнал биологической химии. 278 (16): 13633–9. Дои:10.1074 / jbc.M211231200. PMID  12569099.
  7. ^ Salzet M, Breton C, Bisogno T, Di Marzo V (август 2000 г.). «Сравнительная биология возможной роли эндоканнабиноидной системы в иммунном ответе». Европейский журнал биохимии. 267 (16): 4917–27. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2000.01550.x. PMID  10931174.
  8. ^ Тан Б., О'Делл Д.К., Ю. Ю. В., Монн М. Ф., Хьюз Х. В., Бурштейн С., Уокер Дж. М. (январь 2010 г.). «Идентификация эндогенных ациламинокислот на основе целевого липидомического подхода». Журнал липидных исследований. 51 (1): 112–9. Дои:10.1194 / мл. M900198-JLR200. ЧВК  2789771. PMID  19584404.
  9. ^ Тан Б., Ю. Ю., Монн М. Ф., Хьюз Х. В., О'Делл Д. К., Уокер Дж. М. (сентябрь 2009 г.). «Целенаправленный липидомический подход к эндогенным N-ациловым аминокислотам в ткани мозга крыс». Журнал хроматографии B. 877 (26): 2890–4. Дои:10.1016 / j.jchromb.2009.01.002. PMID  19168403.
  10. ^ Verhoeckx KC, Voortman T, Balvers MG, Hendriks HF, M Wortelboer H, Witkamp RF (октябрь 2011 г.). «Присутствие, образование и предполагаемая биологическая активность N-ацилсеротонинов, нового класса медиаторов, производных жирных кислот, в кишечном тракте». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1811 (10): 578–86. Дои:10.1016 / j.bbalip.2011.07.008. PMID  21798367.
  11. ^ а б Валук Д.П. (2012). Биосинтез и физиологические функции N-ациламинокислот (PDF) (Кандидатская диссертация). Стокгольмский университет.
  12. ^ Элфик М.Р., Сато Й., Сато Н. (январь 2003 г.). «Беспозвоночные предки передачи сигналов эндоканнабиноидов: ортолог каннабиноидных рецепторов позвоночных в хордовой хордовой Ciona Кишечник». Ген. 302 (1–2): 95–101. Дои:10.1016 / s0378-1119 (02) 01094-6. PMID  12527200.
  13. ^ Фезза Ф., Диллвит Дж. В., Бизоньо Т., Такер Дж. С., Ди Марцо В., Зауэр Дж. Р. (июль 2003 г.). «Эндоканнабиноиды и родственные амиды жирных кислот и их регуляция в слюнных железах одинокого звездного клеща». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1633 (1): 61–7. Дои:10.1016 / с 1388-1981 (03) 00087-8. PMID  12842196.
  14. ^ Salzet M, Стефано GB (2002). «Эндоканнабиноидная система у беспозвоночных». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 66 (2–3): 353–61. Дои:10.1054 / plef.2001.0347. PMID  12052049.
  15. ^ Чепмен К.Д. (ноябрь 2000 г.). «Новые физиологические роли метаболизма N-ацилфосфатидилэтаноламина в растениях: трансдукция сигнала и защита мембраны». Химия и физика липидов. 108 (1–2): 221–9. Дои:10.1016 / с0009-3084 (00) 00198-5. PMID  11106793.
  16. ^ Чепмен К.Д. (июль 2004 г.). «Возникновение, метаболизм и предполагаемые функции N-ацилэтаноламинов в растениях». Прогресс в исследованиях липидов. 43 (4): 302–27. Дои:10.1016 / j.plipres.2004.03.002. PMID  15234550.
  17. ^ Чапман К.Д., Трипати С., Венейблс Б., Десуза А.Д. (март 1998 г.). «N-Ацилетаноламины: образование и молекулярный состав нового класса растительных липидов». Физиология растений. 116 (3): 1163–8. Дои:10.1104 / pp.116.3.1163. ЧВК  35086. PMID  9501149.
  18. ^ Ли С.М., Радхакришнан Р., Кан С.М., Ким Дж.Х., Ли И.Й., Мун Б.К., Юн Б.В., Ли АйДжей (декабрь 2015 г.). «Фитотоксические механизмы экстрактов семян огурца на листьях салата с особым упором на анализ белков хлоропластов, фитогормонов и элементов питания». Экотоксикология и экологическая безопасность. 122: 230–7. Дои:10.1016 / j.ecoenv.2015.07.015. PMID  26277540.
  19. ^ Long JZ, Svensson KJ, Bateman LA, Lin H, Kamenecka T., Lokurkar IA, Lou J, Rao RR, Chang MR, Jedrychowski MP, Paulo JA, Gygi SP, Griffin PR, Nomura DK, Spiegelman BM (июль 2016 г.). «Секретированный фермент PM20D1 регулирует липидированные аминокислотные разобщители митохондрий». Клетка. 166 (2): 424–435. Дои:10.1016 / j.cell.2016.05.071. ЧВК  4947008. PMID  27374330.
  20. ^ а б Long JZ, Roche AM, Berdan CA, Louie SM, Roberts AJ, Svensson KJ, Dou FY, Bateman LA, Mina AI, Deng Z, Jedrychowski MP, Lin H, Kamenecka TM, Asara JM, Griffin PR, Banks AS, Nomura DK , Шпигельман Б.М. (июль 2018 г.). «Контроль метаболизма и ноцицепции N-ациламинокислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 115 (29): E6937 – E6945. Дои:10.1073 / pnas.1803389115. ЧВК  6055169. PMID  29967167.
  21. ^ Брэдшоу, Хизер Б., Лейшман, Эмма. «Расширение диапазона потенциальных« эндогенных каннабиноидов »для включения липидов бактерий, дрожжей, червей и мух: каннабимиметические липиды больше не происходят только из арахидоновой кислоты». Постерная презентация IRCS. 2013.
  22. ^ Брэдшоу HB, Raboune S, Hollis JL (март 2013 г.). «Оппортунистическая активация рецепторов TRP эндогенными липидами: использование липидомики для понимания клеточной коммуникации рецепторов TRP». Науки о жизни. 92 (8–9): 404–9. Дои:10.1016 / j.lfs.2012.11.008. ЧВК  3587287. PMID  23178153.
  23. ^ Raboune S, Стюарт JM, Leishman E, Takacs SM, Rhodes B, Basnet A, Jameyfield E, McHugh D, Widlanski T, Bradshaw HB (2014). «Новые эндогенные N-ациламиды активируют рецепторы TRPV1-4, микроглию BV-2 и регулируются в головном мозге в острой модели воспаления». Границы клеточной неврологии. 8: 195. Дои:10.3389 / fncel.2014.00195. ЧВК  4118021. PMID  25136293.
  24. ^ Smoum R, Bar A, Tan B, Milman G, Attar-Namdar M, Ofek O, Stuart JM, Bajayo A, Tam J, Kram V, O'Dell D, Walker MJ, Bradshaw HB, Bab I, Mechoulam R (октябрь 2010). «Олеоилсерин, эндогенный N-ациламид, модулирует ремоделирование и массу кости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (41): 17710–5. Bibcode:2010PNAS..10717710S. Дои:10.1073 / pnas.0912479107. ЧВК  2955099. PMID  20876113.
  25. ^ Lin H, Long JZ, Roche AM, Svensson KJ, Dou FY, Chang MR, Strutzenberg T., Ruiz C, Cameron MD, Novick SJ, Berdan CA, Louie SM, Nomura DK, Spiegelman BM, Griffin PR, Kamenecka TM (апрель 2018 г. ). «Открытие устойчивых к гидролизу аналогов изоиндолина N-ациламинокислоты, которые стимулируют митохондриальное дыхание». Журнал медицинской химии. 61 (7): 3224–3230. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.8b00029. ЧВК  6335027. PMID  29533650.
  26. ^ Лонг Дж. З., Свенссон К. Дж., Бейтман Л. А., Лин Х., Каменецка Т., Локуркар И. А. и др. (Июль 2016 г.). «Секретированный фермент PM20D1 регулирует липидированные аминокислотные разобщители митохондрий». Клетка. 166 (2): 424–435. Дои:10.1016 / j.cell.2016.05.071. ЧВК  4947008. PMID  27374330.