Болезнь накопления нейтральных липидов - Neutral lipid storage disease

Болезнь накопления нейтральных липидов
Другие именаСиндром Чанарина-Дорфмана
Мазок с синдромом Чанарина-Дорфмана 2009-11-13.JPG
Наличие липидных вакуолей в гранулоцитах при синдроме Чанарина-Дорфмана (также известном как Аномалия Джорданса )

Болезнь накопления нейтральных липидов (также известен как Синдром Чанарина-Дорфмана) - врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся накоплением триглицеридов в цитоплазме лейкоцитов [1], (Аномалия Иордании) мышца, печень, фибробласты, и другие ткани. Это обычно происходит как один из двух подтипов, кардиомиопатическая болезнь накопления нейтральных липидов (NLSD-M) или ихтиотическая болезнь накопления нейтральных липидов (NLSD-I), которая также известна как синдром Чанарина-Дорфмана), которые в первую очередь характеризуются миопатия и ихтиоз соответственно. Обычно имеющийся ихтиоз представляет собой врожденную ихтиозиформную эритродермию без буллезных булл, которая проявляется в виде белых чешуек.

Он был генетически связан с мутациями в CGI58 ген, (для NLSD-I) или ATGL ген (для NLSD-M.)[1][2][3]

Причина

Болезнь накопления нейтральных липидов вызывается ненормальным и чрезмерным накоплением липидов в определенных тканях тела, включая печень, сердце и мышцы.[4] Обычно эти липиды хранятся в виде липидных капель и обычно используются для метаболизма, передачи клеточных сигналов и транспортировки везикул.[5] Болезнь накопления нейтральных липидов - это заболевание, которое диагностируется при одновременном возникновении миопатии и / или ихтиоза. Миопатия определяется как заболевание мышечной ткани. Ихтиоз - это кожное заболевание, при котором кожа становится очень чешуйчатой, толстой и сухой.

Генетика

Болезнь накопления нейтральных липидов (NLSD) встречается в одном из двух генетических и клинических подтипов. Оба подтипа являются аутосомно-рецессивными расстройствами, что означает, что мутантный аллель должен быть унаследован от обоих родителей, чтобы вызвать заболевание.

Подтип I: Болезнь накопления нейтральных липидов с миопатией (NLSD-M) вызывается мутацией в гене PNPLA2, которая снижает нормальную экспрессию или функцию белка ATGL. PNPLA2 находится на хромосоме 11. [6]. ATGL - это фермент, участвующий в катаболизме триглицеридов (долгосрочное накопление жира) в жирные кислоты (кратковременное накопление жира) в организме. В отсутствие полностью функционального ATGL триглицериды накапливаются в кровотоке и тканях тела. Интересно, что люди с NLSD обычно не страдают ожирением. Было высказано предположение, что ассимиляция, а не разложение триглицеридов является основным фактором накопления жира в жировых клетках. [7]. В отсутствие функционального ATGL триглицериды накапливаются в кровотоке и тканях организма. Интересно, что люди с NLSD обычно не страдают ожирением. Было высказано предположение, что ассимиляция, а не разложение триглицеридов является основным фактором накопления жира в жировых клетках.[8] У пациентов с NLSD-M наблюдается прогрессирующая скелетная миопатия и тяжелая кардиомиопатия примерно в 40% случаев.[9] Патофизиология и механистическая основа миопатии, возникающей из-за дефицита липидов, пока не известны.

Подтип II: Болезнь накопления нейтральных липидов с ихтиозом (NLSD-I) или синдром Чанарина-Дорфмана вызывается мутацией в белке CGI-58. CGI-58 является коактиватором ATGL, и вместе эти белки поддерживают уровень липидов в крови между приемами пищи.[10][11] Нарушение CGI-58 вызывает симптомы ихтиоза, дерматологического состояния, при котором кожа становится очень чешуйчатой, толстой и сухой.

Ихтиоз является наследственным заболеванием, таким как NLSD, и было обнаружено, что в некоторых ситуациях он генетически связан с геном PNPLA2. Следовательно, иногда, когда есть мутация в гене PNPLA2, сцепленный аллель CG-58 также мутирует. Однако этот специфический ген не вызывает ихтиоз сам по себе. Ихтиоз можно диагностировать индивидуально у пациента, и генетическая причина несвязанного итиоза отличается от гена, связанного с PNPLA2. Имейте в виду, что эти расстройства могут возникать и у пациента индивидуально.

Патофизиология

Функциональные изменения, возникающие при этом заболевании, в основном являются метаболическими. Считается, что накопление триглицеридов в организме без эффективного режима катаболизма приводит к возможным симптомам этого заболевания. При переваривании и всасывании жира в тонком кишечнике триглицериды соединяются с витаминами и холестерином, образуя хиломикроны. Хиломикроны перемещаются из кишечника в лимфатическая система до попадания в кровоток. Ферментативный катализ хиломикронов липазами в кровотоке позволяет клеткам поглощать липиды и жирные кислоты. У людей с NLSD их триглицериды не катаболизируются в крови, и клетки со временем накапливают частично обработанные липидные капли, что может привести к дисфункции абсорбирующих тканей. У пораженных людей мышечные клетки, фибробласты, а лейкоциты склонны к чрезмерному накоплению триглицеридов в виде липидных капель. Чрезмерное накопление липидов в тканях, не предназначенных для длительного хранения, может лежать в основе клинических проявлений ослабленных скелетных и сердечных мышц, ожирения печени, панкреатита, гипотиреоза и диабета 2 типа.[нужна цитата ]

Диагностика

Основные физические признаки включают ожирение печени, ослабленное и увеличенное сердце (кардиомиопатия), воспаление поджелудочной железы (панкреатит), снижение активности щитовидной железы (гипотиреоз), диабет 2 типа, аномальные уровни креатинкиназа в крови и усиление слабости проксимальных мышц из-за жирового замещения волокон скелетных мышц. Точный диагноз осложняется частичным совпадением симптомов с другими расстройствами. Одним из первых симптомов, которые проявляются клинически, является слабость периферических конечностей, которая со временем становится все более серьезной.[12] В частности, асимметричная слабость правого плеча является идиосинкразическим признаком NLSD, позволяющим отличить его от миопатий, возникающих в результате альтернативных мышечных нарушений.[13]NLSD часто диагностируется по наличию липидных включений в лейкоцитах (аномалия Джордана),[14] которые можно обнаружить с помощью гистохимический и электронная микроскопия.[15] Изображение B показывает характерное накопление липидов в эритроцитах у пациента с NLSD по сравнению с нормальным человеком (изображение A).

Классически NLSD ассоциируется с миопатией, а в некоторых случаях может быть связан с ихтиозом. Следовательно, с этими симптомами или диагнозом, вероятно, что у пациента может быть и будет диагностирован NLSD.[16]Хотя накопление липидов наиболее заметно в миоциты, гепатоциты, и гранулоциты в других тканях также наблюдались повышенные отложения. С целью диагностики МРТ использовались для выявления больших жировых отложений в мышечной ткани.[17]Люди могут жить с NLSD, но могут возникнуть осложнения из-за воздействия, которое это заболевание оказывает на другие основные части тела, такие как печень, сердце и скелетные мышцы. Принимая во внимание, что миопатия не обязательно проявляется, пока пациенту не исполнится третье десятилетие своей жизни,[18] ребенок, рожденный с ихтиозом, сразу же оценивается на NLSD, при котором он выявляется очень рано. Кроме того, чем раньше можно будет обнаружить NLSD и вылечить симптомы, тем лучше будет качество жизни пациента.[нужна цитата ]

лечение

Хотя в настоящее время не существует лечения для коррекции аномальных метаболических процессов, лежащих в основе этого заболевания, существуют подходы для облегчения симптомов и уменьшения последствий этого заболевания. Поскольку происходит увеличение накопления жира и снижение катаболизма жиров, рекомендуется диета с низким содержанием жиров для замедления прогрессирования заболевания, включая начало диабета 2 типа и гипотиреоз. Кроме того, диеты, содержащие триглицериды, состоящие из короткоцепочечных жирных кислот, более полезны, чем ТГА, содержащие длинноцепочечные жирные кислоты. Кетоновые тела может быстро транспортироваться, катаболизироваться и использоваться многими тканями, включая мозг. Жирные кислоты со средней длиной цепи в рационе человека быстро используются организмом, ограничивая накопление и, следовательно, уменьшая накопление липидных капель. Продукты, содержащие жирные кислоты со средней длиной цепи, включают молочные продукты, жиры и кокосовое масло. Можно также принимать добавки, чтобы увеличить усвоение этих жирных кислот. Триагептаноин, триглицерид, содержащий три жирные кислоты с семью углеродными цепями, также был предложен в качестве возможной пищевой добавки.[19] Лечение ихтиоза ограничено; Увлажняющие средства обычно используются для лечения сухой, шелушащейся и зудящей кожи.

Эпидемиология

Редкость и вероятная недостаточная диагностика болезни накопления нейтральных липидов не позволяет точно эпидемиологически оценить ее частоту среди людей. Было зарегистрировано менее 100 случаев NLSD с момента первого случая у двух женщин с небуллезной ихтиозиформной формой. эритродермия о нем сообщил в 1974 году Морис Дорфман.[20] Многие (но не все) случаи, зарегистрированные с 1974 г., были у лиц ближневосточного происхождения. Возможной причиной повышенной частоты встречаемости может быть более высокая частота кровнородственных браков в этих популяциях, в отличие от повышенной частоты носителей.[21] У мужчин и женщин одинаковая вероятность диагностировать заболевание. Может быть рекомендовано генетическое тестирование в семьях с историей этого заболевания.[нужна цитата ]

История

Липидные включения в лейкоцитах мазков крови впервые были сформулированы Г.Х. Джорданс в 1953 г. Это особенность болезни, но он не обязательно обнаружил первый случай болезни NLSD. Теперь наличие липидных отложений в белых кровяных тельцах человека известно и признано аномалией Джордана из-за медицинский работник, который это обнаружил.[22] О первом случае болезни накопления нейтральных липидов сообщил Морис Дорфман, когда он лечил двух сестер с небуллезной ихтиозиформной эритродермией в 1974 году.[23] Его наблюдения затем подтвердились появлением других случаев. С тех пор было зарегистрировано менее 100 случаев.[24]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Лефевр С., Джобар Ф., Ко Ф. и др. (Ноябрь 2001 г.). «Мутации в CGI-58, гене, кодирующем новый белок подсемейства эстеразы / липазы / тиоэстеразы, при синдроме Чанарина-Дорфмана». Am. J. Hum. Genet. 69 (5): 1002–12. Дои:10.1086/324121. ЧВК  1274347. PMID  11590543.
  2. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (6): 519–523. Дои:10.1016 / j.bbalip.2008.10.012. ISSN  1388-1981. PMID  19061969.
  3. ^ Виль, Ален. «Гарвардский университет», Принципы биохимии."". YouTube.
  4. ^ «Болезнь накопления нейтральных липидов с миопатией - Домашний справочник по генетике - NIH». Национальная медицинская библиотека США, Национальные институты здравоохранения. 3 марта 2020 г.
  5. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791
  6. ^ «Болезнь накопления нейтральных липидов с миопатией». Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям Министерства здравоохранения и социальных служб США. 8 мая 2014 г.
  7. ^ Швайгер, Мартина; Eichmann, Thomas O .; Ташлер, Ульрике; Циммерманн, Роберт; Цехнер, Рудольф; Ласс, Ахим (2014-01-01), МакДугалд, Ормонд А. (ред.), «Глава десятая - Измерение липолиза», Методы в энзимологии, Методы биологии жировой ткани, Часть B, Academic Press, 538: 171–193, Дои:10.1016 / B978-0-12-800280-3.00010-4, ЧВК  4018506, PMID  24529439, получено 2020-05-04
  8. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (6): 519–523. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.10.012. ISSN 1388-1981. PMID  19061969
  9. ^ Миссаглия, Сара; Магги, Лоренцо; Мора, Марина; Гибертини, Сара; Бласевич, Флавия; Агостони, Пьерджузеппе; Моро, Лаура; Кассандрини, Дениз; Санторелли, Филиппо Мария; Геревини, Симонетта; Тавиан, Даниэла (май 2017 г.). «Позднее начало болезни накопления нейтральных липидов из-за новых мутаций PNPLA2, вызывающих полную потерю активности липазы у пациента с миопатией и легким поражением сердца». Нервно-мышечные расстройства. 27 (5): 481–486. Дои:10.1016 / j.nmd.2017.01.011. ISSN  0960-8966. ЧВК  5424884. PMID  28258942.
  10. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (6): 519–523. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.10.012. ISSN 1388-1981. PMID  19061969
  11. ^ Корбелиус, Мелани; Вуич, Неманья; Сачдев, Винай; Обровский, Саша; Райнер, Сильвия; Готшалк, Бенджамин; Graier, Wolfgang F .; Кратки, Дагмар (13 августа 2019 г.). «ATGL / CGI-58-зависимый гидролиз пула хранения липидов в энтероцитах мышей». Отчеты по ячейкам. 28 (7): 1923–1934. E4. Дои:10.1016 / j.celrep.2019.07.030. ISSN  2211-1247. ЧВК  6713565. PMID  31412256.
  12. ^ Zhang W, Wen B, Lu J, Zhao Y, Hong D, Zhao Z, Zhang C, i Luo Y, Qi X, Zhang Y, Song X, Zhao Y, Zhao C, Hu J, Yang H, Wang Z, Yan C, и Yuan Y. Нейтральная болезнь накопления липидов с миопатией в Китае: большое многоцентровое когортное исследование. Orphanet J Rare Dis. Октябрь 2019; 14: 234.
  13. ^ Zhang W, Wen B, Lu J, Zhao Y, Hong D, Zhao Z, Zhang C, i Luo Y, Qi X, Zhang Y, Song X, Zhao Y, Zhao C, Hu J, Yang H, Wang Z, Yan C, и Yuan Y. Нейтральная болезнь накопления липидов с миопатией в Китае: большое многоцентровое когортное исследование. Orphanet J Rare Dis. Октябрь 2019; 14: 234.
  14. ^ Zhang W, Wen B, Lu J, Zhao Y, Hong D, Zhao Z, Zhang C, i Luo Y, Qi X, Zhang Y, Song X, Zhao Y, Zhao C, Hu J, Yang H, Wang Z, Yan C, и Yuan Y. Нейтральная болезнь накопления липидов с миопатией в Китае: большое многоцентровое когортное исследование. Orphanet J Rare Dis. Октябрь 2019; 14: 234.
  15. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791
  16. ^ Васильевский Э.Р., Саммерс М.А., Литтл Д.Г., Шинделер А. Миопатии накопления липидов: Текущие методы лечения и будущие направления. Prog Lipid Res. 2018 Октябрь; 72: 1-17. DOI: 10.1016 / j.plipres.2018.08.001. Epub 2018 9 августа. Обзор. PubMed PMID  30099045.
  17. ^ Zhang W, Wen B, Lu J, Zhao Y, Hong D, Zhao Z, Zhang C, i Luo Y, Qi X, Zhang Y, Song X, Zhao Y, Zhao C, Hu J, Yang H, Wang Z, Yan C, и Yuan Y. Нейтральная болезнь накопления липидов с миопатией в Китае: большое многоцентровое когортное исследование. Orphanet J Rare Dis. Октябрь 2019; 14: 234.
  18. ^ Миссаглия С., Коулман Р.А., Морденте А. и Тавиан Д. Заболевания накопления нейтральных липидов как клеточная модель для изучения функции липидных капель. Ячейки. Фев 2019; 8 (2): 187.
  19. ^ Лафор, Паскаль и Кристин Виани-Сабан. «Нарушения липидного обмена в мышцах: диагностические и терапевтические проблемы». Нервно-мышечные расстройства 20.11 (2010): 693-700
  20. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (6): 519–523. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.10.012. ISSN 1388-1981. PMID  19061969
  21. ^ Миссаглия С., Коулман Р.А., Морденте А. и Тавиан Д. Заболевания накопления нейтральных липидов как клеточная модель для изучения функции липидных капель. Ячейки. Фев 2019; 8 (2): 187
  22. ^ Васильевский Э.Р., Саммерс М.А., Литтл Д.Г., Шинделер А. Миопатии накопления липидов: Текущие методы лечения и будущие направления. Prog Lipid Res. 2018 Октябрь; 72: 1-17. DOI: 10.1016 / j.plipres.2018.08.001. Epub 2018 9 августа. Обзор. PubMed PMID  30099045.
  23. ^ Ямагути, Томохиро; Осуми, Такаши (2009). «Синдром Чанарина-Дорфмана: дефицит CGI-58, липидного липидного коактиватора липазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (6): 519–523. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.10.012. ISSN 1388-1981. PMID  19061969
  24. ^ Винокур и др. «Аномалия Джорданса». Кровь, Американское общество гематологии, 15 февраля 2018 г.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы