PR-104 - PR-104

PR-104
PR-104 structure.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС20BrN4О12пS
Молярная масса579.27 г · моль−1
3D модель (JSmol )

PR-104 это препарат из класса активированные гипоксией пролекарства (HAPs),[1] который исследуется как потенциальный противораковый терапевтическое средство. Это «пре-пролекарство» сложного эфира фосфорной кислоты, которое быстро превращается в HAP PR-104A в организме. PR-104A, в свою очередь, метаболизируется до реактивного азотный иприт Сшивающие агенты ДНК в гипоксический ткани, такие как солидные опухоли.[2][3][4] После первоначальных клинических исследований[5][6] было обнаружено, что PR-104A также активируется ферментом AKR1C3, независимо от гипоксии.[7] Гипоксия в костном мозге больных лейкемией,[8][9] и высокая активность AKR1C3 при некоторых подтипах лейкемии [10][11] вызвало интерес к клиническим испытаниям PR-104 при рецидивирующей резистентной острой лейкемии.[12][13]

Рекомендации

  1. ^ Уилсон WR, член парламента Хэя (июнь 2011 г.). «Ориентация на гипоксию в терапии рака». Обзоры природы. Рак. 11 (6): 393–410. Дои:10.1038 / nrc3064. PMID  21606941. S2CID  36040922.
  2. ^ Паттерсон А.В., Ферри Д.М., Эдмундс С.Дж., Гу Й., Синглтон Р.С., Пател К. и др. (Июль 2007 г.). «Механизм действия и доклиническая противоопухолевая активность нового сшивающего агента PR-104, активируемого гипоксией ДНК». Клинические исследования рака. 13 (13): 3922–32. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0478. PMID  17606726.
  3. ^ Синглтон Р.С., Гиз С.П., Ферри Д.М., Пуллен С.М., Дори М.Дж., Браун Дж. М. и др. (Май 2009 г.). «Поперечные связи ДНК в опухолевых клетках человека, подвергнутых действию пролекарства PR-104A: связь с гипоксией, биоредуктивным метаболизмом и цитотоксичностью». Исследования рака. 69 (9): 3884–91. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4023. PMID  19366798.
  4. ^ Ференбахер А., Секомб Т.В., Уилсон В.Р., Хикс КО. Разработка оптимизированных пролекарств, активируемых гипоксией, с использованием фармакокинетического / фармакодинамического моделирования. Фронт Онкол. 2013 27 декабря; 3: 314. Дои:10.3389 / fonc.2013.00314 PMID  24409417
  5. ^ Джеймсон МБ, Ришин Д., Пеграм М., Гутейл Дж., Паттерсон А.В., Денни В.А., Уилсон В.Р. (март 2010 г.). «Фаза I испытания PR-104, азотистого пролекарства иприта, активируемого как гипоксией, так и альдокеторедуктазой 1C3, у пациентов с солидными опухолями». Химиотерапия и фармакология рака. 65 (4): 791–801. Дои:10.1007 / s00280-009-1188-1. PMID  20012293. S2CID  35209191.
  6. ^ McKeage MJ, Gu Y, Wilson WR, Hill A, Amies K, Melink TJ, Jameson MB (октябрь 2011 г.). «Испытание фазы I PR-104, пре-пролекарства биоредуктивного пролекарства PR-104A, которое еженедельно вводится пациентам с солидной опухолью». BMC Рак. 11 (1): 432. Дои:10.1186/1471-2407-11-432. ЧВК  3205073. PMID  21982454.
  7. ^ Guise CP, Abbattista MR, Singleton RS, Holford SD, Connolly J, Dachs GU и др. (Февраль 2010 г.). «Биоредуктивное пролекарство PR-104A активируется в аэробных условиях альдокеторедуктазой 1C3 человека». Исследования рака. 70 (4): 1573–84. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3237. PMID  20145130.
  8. ^ Benito J, Shi Y, Szymanska B, Carol H, Boehm I., Lu H, et al. (11 августа 2011 г.). «Выраженная гипоксия на моделях лейкемии мышей и человека: высокая эффективность гипоксически-активированного пролекарства PR-104». PLOS ONE. 6 (8): e23108. Bibcode:2011PLoSO ... 623108B. Дои:10.1371 / journal.pone.0023108. ЧВК  3154919. PMID  21853076.
  9. ^ Бенито Дж., Зенг З., Коноплева М., Уилсон В. Р. (август 2013 г.). «Нацеленность на гипоксию в микросреде лейкемии». Международный журнал гематологической онкологии. 2 (4): 279–288. Дои:10.2217 / ijh.13.32. ЧВК  3905090. PMID  24490034.
  10. ^ Джеймисон С.М., Гу Й., Манеш Д.М., Эль-Хосс Дж., Джинг Д., Маккензи К.Л. и др. (Март 2014 г.). «Новый флуорометрический анализ альдокеторедуктазы 1C3 предсказывает метаболическую активацию азотистого пролекарства иприта PR-104A в клетках лейкемии человека». Биохимическая фармакология. 88 (1): 36–45. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.12.019. PMID  24434189.
  11. ^ Моради Манеш Д., Эль-Хосс Дж., Эванс К., Ричмонд Дж., Тоскан С.Э., Бракен Л.С. и др. (Сентябрь 2015 г.). «AKR1C3 - биомаркер чувствительности к PR-104 в доклинических моделях Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза». Кровь. 126 (10): 1193–202. Дои:10.1182 / кровь-2014-12-618900. ЧВК  4559932. PMID  26116659.
  12. ^ Коноплева М., Талл П.Ф., Йи К.А., Бортакур Г., Ковелер А., Буэсо-Рамос С. и др. (Июль 2015 г.). «Фаза I / II исследования гипоксически-активированного пролекарства PR104 при резистентном / рецидивирующем остром миелоидном лейкозе и остром лимфобластном лейкозе». Haematologica. 100 (7): 927–34. Дои:10.3324 / haematol.2014.118455. ЧВК  4486227. PMID  25682597.
  13. ^ Филлипс РМ. Ориентация на гипоксическую фракцию опухолей с использованием пролекарств, активируемых гипоксией. Рак Chemother Pharmacol. 2016 Март; 77 (3): 441-57. Дои:10.1007 / s00280-015-2920-7 PMID  26811177