Протегрин - Protegrin

Идентификаторы
СимволНет данных
OPM суперсемейство203
Белок OPM1pg1

Протегрины маленькие пептиды содержащий 16-18 аминокислота остатки. Протеегрины были впервые обнаружены у свиней лейкоциты и было обнаружено, что противомикробный деятельность против бактерии, грибы, а некоторые окутаны вирусы.[1] Аминокислотный состав протегринов содержит шесть положительно заряженных аргинин остатки и четыре цистеин остатки.[2] Их вторичная структура классифицируется как богатый цистеином β-лист антимикробные пептиды, AMP, которые отображают ограниченное сходство последовательности с определенными дефенсины и тахиплезины. В растворе пептиды сворачиваются с образованием антипараллельной β-цепи со структурой, стабилизированной двумя цистеиновыми мостиками, образованными между четырьмя остатками цистеина.[3] Недавние исследования показывают, что протегрины могут связываться с липополисахарид, свойство, которое может помочь им проникнуть в мембраны грамотрицательные бактерии и сделать их проницаемыми.[4]

Структура

Существует пять известных протеегринов свиней, от PG-1 до PG-5.[5] Три были идентифицированы биохимически, а остальные были выведены из последовательностей ДНК.[6]

Структуры протегрина

Протегрины синтезируются из четырехраздельных генов в виде предшественников аминокислот от 147 до 149 с кателиноподобным свойством.[5][7] Последовательность протегрина аналогична некоторым продефенсинам и тахиплезинам, пептидам антибиотиков, полученным из подковообразного краба.[1] Протегрин-1, состоящий из 18 аминокислот, шесть из которых являются остатками аргинина, образует два антипараллельных β-листа с β-поворотом. В протеегрине-2 отсутствуют две карбоксиконцевые аминокислоты. Итак, Протегрин-2 короче, чем Протегрин-1, и имеет на один положительный заряд меньше. Протегрин-3 заменяет глицин на аргинин в положении 4, и он также имеет на один положительный заряд меньше. Протегрин-4 заменяет фенилаланин на валин в положении 14, и последовательности β-поворота отличаются. Это различие делает протегрин-4 менее полярным, чем другие, и менее положительно заряженным. Протегрин-5 заменяет пролин на аргинин с одним положительным зарядом меньше.[5]

Механизм действия

Протегрин-1 вызывает разрушение мембраны за счет образования пор / каналов, что приводит к гибели клеток.[8][9] Эта способность зависит от его вторичной структуры.[10] Он образует олигомерную структуру в мембране, которая создает поры. Два способа самоассоциации протегрина-1 в димерный β-лист, антипараллельный β-лист с ассоциацией «очередь за хвостом» или параллельный β-лист с ассоциацией «очередь за поворотом»,[11] были предложены. Активность можно восстановить, стабилизируя структуру пептида двумя дисульфидными связями.[12] Взаимодействие с мембранами зависит от липидного состава мембраны.[13] и катионная природа протегрина-1 адаптируется к амфипатическим характеристикам, которые связаны с мембранным взаимодействием.[9] Введение Protegrin-1 в липидный слой приводит к нарушению порядка упаковки липидов в мембрану.[13]

Антимикробная активность

Протегрины обладают сильным микробицидным действием против грибковые микроорганизмы албиканс,[14] кишечная палочка,[15]Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae,[16] и вирионы вируса иммунодефицита человека in vitro в условиях, имитирующих тоничность внеклеточной среды.[1][5][17] Считается, что механизм этой микробицидной активности включает разрушение мембран, как и у многих других пептидов антибиотиков. [5][18]

Миметики как антибиотики

Протегрин-1 (PG-1) пептидомиметики разработан Polyphor AG и Цюрихский университет основаны на использовании бета шпилька -стабилизирующий шаблон D-Pro-L-Pro, который продвигает бета шпилька петлевая структура обнаружена в PG-I. Полностью синтетические библиотеки циклических пептидов этой пептидомиметической матрицы давали соединения, которые обладали антимикробной активностью, подобной таковой у PG-1, но со сниженной гемолитической активностью по отношению к эритроцитам человека.[19] Итерационные раунды синтеза и оптимизации привели к псевдомонады -конкретный клинический кандидат Мурепавадин успешно завершили клинические испытания фазы II у пациентов больниц с опасными для жизни Псевдомонады легочные инфекции. [20]

Рекомендации

  1. ^ а б c Кокряков В.Н., Харвиг С.С., Панютич Е.А., Шевченко А.А., Алешина Г.М., Шамова О.В., Корнева Х.А., Лерер Р.И. (июль 1993 г.). «Протеегрины: противомикробные пептиды лейкоцитов, сочетающие в себе свойства кортикостатических дефенсинов и тахиплезинов». Письма FEBS. 327 (2): 231–6. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 80175-Т. PMID  8335113.
  2. ^ Джанг Х, Ма Б., Нусинов Р. (апрель 2007 г.). «Конформационное исследование взаимодействия димера протегрина-1 (PG-1) с липидными бислоями и его влияние». BMC Структурная биология. 7: 21. Дои:10.1186/1472-6807-7-21. ЧВК  1858697. PMID  17407565.
  3. ^ Кандасами СК, Ларсон Р.Г. (2007). «Способы связывания протегрина-1, антимикробного пептида с бета-цепью, в липидных бислоях». Молекулярное моделирование. 9 (10): 799–807. Дои:10.1080/08927020701313737.
  4. ^ Ясин Б., Харвиг С.С., Лерер Р.И., Вагар Е.А. (март 1996 г.). «Восприимчивость Chlamydia trachomatis к протегринам и дефензинам». Инфекция и иммунитет. 64 (3): 709–13. Дои:10.1128 / IAI.64.3.709-713.1996. ЧВК  173826. PMID  8641770.
  5. ^ а б c d е Миясаки К.Т., Иофель Р., Лерер Р.И. (август 1997 г.). «Чувствительность пародонтальных патогенов к бактерицидной активности синтетических протегринов, антибиотических пептидов, полученных из лейкоцитов свиней». Журнал стоматологических исследований. 76 (8): 1453–9. Дои:10.1177/00220345970760080701. PMID  9240381.
  6. ^ Чжао К., Ганц Т., Лерер Р.И. (июль 1995 г.). «Строение генов протегрина свиней». Письма FEBS. 368 (2): 197–202. Дои:10.1016 / 0014-5793 (95) 00633-К. PMID  7628604.
  7. ^ Чжао К., Лю Л., Лерер Р.И. (июнь 1994 г.). «Идентификация нового члена семейства протегринов путем клонирования кДНК». Письма FEBS. 346 (2–3): 285–8. Дои:10.1016/0014-5793(94)00493-5. PMID  8013647.
  8. ^ Panchal RG, Smart ML, Bowser DN, Williams DA, Petrou S (июнь 2002 г.). «Порообразующие белки и их применение в биотехнологии». Текущая фармацевтическая биотехнология. 3 (2): 99–115. Дои:10.2174/1389201023378418. PMID  12022262.
  9. ^ а б Соколов Ю., Мирзабеков Т., Мартин Д.В., Лерер Р.И., Каган Б.Л. (август 1999 г.). «Формирование мембранных каналов антимикробными протегринами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1420 (1–2): 23–9. Дои:10.1016 / S0005-2736 (99) 00086-3. PMID  10446287.
  10. ^ Дрин Дж., Темсамани Дж. (Февраль 2002 г.). «Транслокация протегрина I через фосфолипидные мембраны: роль сворачивания пептидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1559 (2): 160–70. Дои:10.1016 / S0005-2736 (01) 00447-3. PMID  11853682.
  11. ^ Фарнер Р.Л., Дикманн Т., Харвиг С.С., Лерер Р.И., Айзенберг Д., Фейгон Дж. (Июль 1996 г.). «Структура раствора протегрина-1, антимикробного пептида широкого спектра действия из лейкоцитов свиньи». Химия и биология. 3 (7): 543–50. Дои:10.1016 / S1074-5521 (96) 90145-3. PMID  8807886.
  12. ^ Лай Дж. Р., Хак Б. Р., Вайсблюм Б., Геллман С.Х. (октябрь 2002 г.). «Дизайн нецистеинсодержащих антимикробных бета-шпилек: исследования взаимосвязи структура-активность с линейными аналогами протегрина-1» (PDF). Биохимия. 41 (42): 12835–42. Дои:10.1021 / bi026127d. PMID  12379126. Архивировано из оригинал (PDF) на 2008-12-05. Получено 2009-04-27.
  13. ^ а б Гидалевиц Д., Ишицука Ю., Муресан А.С., Коновалов О., Варинг А.Дж., Лерер Р.И., Ли К.Ю. (май 2003 г.). «Взаимодействие антимикробного пептида протегрина с биомембранами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (11): 6302–7. Дои:10.1073 / pnas.0934731100. ЧВК  164441. PMID  12738879.
  14. ^ Чо Й, Тернер Дж. С., Дин Н. Н., Лерер Р. И. (июнь 1998 г.). «Активность протегринов против дрожжевой фазы Candida albicans». Инфекция и иммунитет. 66 (6): 2486–93. Дои:10.1128 / IAI.66.6.2486-2493.1998. ЧВК  108228. PMID  9596706.
  15. ^ Лерер Р.И., Бартон А., Дахер К.А., Харвиг СС, Ганц Т., Селстед М.Э. (август 1989 г.). «Взаимодействие дефенсинов человека с Escherichia coli. Механизм бактерицидной активности». Журнал клинических исследований. 84 (2): 553–61. Дои:10.1172 / JCI114198. ЧВК  548915. PMID  2668334.
  16. ^ Ку XD, Харвиг С.С., Орен А.М., Шафер В.М., Лерер Р.И. (апрель 1996 г.). «Чувствительность Neisseria gonorrhoeae к протеегринам». Инфекция и иммунитет. 64 (4): 1240–5. Дои:10.1128 / IAI.64.4.1240-1245.1996. ЧВК  173910. PMID  8606085. Архивировано из оригинал на 2011-07-26. Получено 2009-04-27.
  17. ^ Тамамура Х., Мураками Т., Хориучи С., Сугихара К., Отака А., Такада В., Ибука Т., Ваки М., Ямамото Н., Фудзи Н. (май 1995 г.). «Синтез протеин-родственных пептидов и их антибактериальная активность и активность против вируса иммунодефицита человека». Химико-фармацевтический бюллетень. 43 (5): 853–8. Дои:10.1248 / cpb.43.853. PMID  7553971.
  18. ^ Габай Дж.Э. (апрель 1994 г.). «Вездесущие природные антибиотики». Наука. 264 (5157): 373–4. Дои:10.1126 / science.8153623. PMID  8153623.
  19. ^ Шринивас Н., Джеттер П., Убербахер Б.Дж., Вернебург М., Цербе К., Штайнманн Дж., Ван дер Мейден Б., Бернардини Ф., Ледерер А., Диас Р.Л., Миссон П.Е., Хенце Х., Цумбрунн Дж., Гомберт Ф.О., Обрехт Д., Хунцикер П. Шауэр С., Циглер Ю., Ках А., Эберл Л., Ридель К., ДеМарко С. Дж., Робинсон Дж. А. (февраль 2010 г.). «Пептидомиметические антибиотики нацелены на биогенез внешней мембраны у синегнойной палочки» (PDF). Наука. 327 (5968): 1010–3. Дои:10.1126 / science.1182749. PMID  20167788.
  20. ^ Зербе К., Моэле К., Робинсон Дж. А. (июнь 2017 г.). "Миметики белковых эпитопов: от новых антибиотиков до супрамолекулярных синтетических вакцин". Отчеты о химических исследованиях. 50 (6): 1323–1331. Дои:10.1021 / acs.accounts.7b00129. PMID  28570824.